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SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgramos solucion para inhalacion, 1 inhalador + 1 cartucho

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Spiriva Respimat 2,5 microgramos, solución para inhalación


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

La dosis liberada es de 2,5 microgramos de tiotropio por pulsación (una dosis son 2 pulsaciones) yes equivalente a 3,124 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato.La dosis liberada es la dosis disponible para el paciente después de pasar por la boquilla.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para inhalaciónSolución para inhalación transparente, incolora


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar lossíntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

4.2 Posología y forma de administración

Este medicamento es únicamente para uso por vía inhalatoria.El cartucho sólo puede introducirse y utilizarse con el inhalador Respimat (ver 4.2).Una dosis son dos pulsaciones del inhalador Respimat.La dosis recomendada para adultos es de 5 microgramos de tiotropio administrados en dospulsaciones del inhalador Respimat una vez al día y a la misma hora.

No debe superarse la dosis recomendada.

Poblaciones especiales:Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosisrecomendada. En pacientes con insuficiencia de moderada a grave (aclaramiento de creatinina50 ml/min) ver 4.4 y 5.2.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosisrecomendada (ver 5.2).

Pacientes pediátricos:Spiriva Respimat no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 añosdebido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver 5.1 y 5.2).

Para asegurar la correcta administración del medicamento, el paciente debe ser instruido por unmédico u otros profesionales sanitarios en cómo usar el inhalador.

Instrucciones de uso y manipulación para el paciente

Tapa (A)

Boquilla (B)

Válvula de aire (C)Botón de liberaciónde dosis (D)

Cierre deseguridad (E)

Base transparente(G)

Elementoperforador (I)

Inhalador Spiriva Respimat y cartucho Spiriva Respimat

Introducción del cartucho y preparación para su utilización

Antes de la primera utilización son necesarios los pasos del 1 al 6:

Cierre deseguridad

y retirar la base transparente (G).

2b

MINISTERIODE SANIDADY CONSUMOAgencia Española deMedicamentos yProductos Sanitarios

No volver a retirar la base transparente.

3

Preparación del inhalador Spiriva Respimat para la primera utilización

4 Sujetar el inhalador Spiriva Respimat en posición vertical, con

4

5

Repetir los pasos 4, 5 y 6 hasta observar una nube.

Después, repetir los pasos 4, 5 y 6 tres veces más para6 asegurar que el inhalador está listo para ser utilizado.

Ahora su inhalador Spiriva Respimat está listo para ser

MINISTERIOEstos pasos no afectan al número de dosis disponibles. Despuésde la preparación, su inhalador Spiriva Respimat podrá liberar60 pulsaciones (30 dosis).

Utilización del inhalador Spiriva Respimat

Necesitará usar este inhalador SÓLO UNA VEZ AL DÍA.Cada vez que lo use, realice DOS PULSACIONES.

I Sujetar el inhalador Spiriva Respimat en posición vertical, con la

Presionar el botón de liberación de dosis (D) mientras inspira lenta y

III Repetir los pasos I y II para completar la dosis.

Necesitará usar este inhalador sólo UNA VEZ AL DÍA.

Cierre la tapa verde hasta que vuelva a utilizar su inhalador

Si no ha utilizado el inhalador Spiriva Respimat durante más de 7

Cuándo cambiar el inhalador Spiriva Respimat

Una vez el indicador de dosis ha alcanzado el final de la zona roja

Como máximo, dos meses después de haber sido utilizado, el

Cómo mantener el inhalador

Limpiar la boquilla incluyendo la parte metálica que se encuentra dentro de la misma, sólo con untrapo húmedo o un pañuelo, al menos una vez a la semana.Cualquier pequeña decoloración de la boquilla no afecta el funcionamiento del inhalador SpirivaRespimat.

Si es necesario, limpiar con un trapo húmedo la parte exterior del inhalador Spiriva Respimat.

4.3 Contraindicaciones

Spiriva Respimat está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromuro de tiotropio, ala atropina o a sus derivados, p.ej. ipratropio u oxitropio, o a cualquiera de los excipientes (ver6.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez aldía, no debe ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, esdecir, como tratamiento de rescate.

Después de la administración de bromuro de tiotropio, solución para inhalación, pueden aparecerreacciones de hipersensibilidad inmediata.De acuerdo con su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse conprecaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción delcuello de la vejiga.

Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 50ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgopotencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida.No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave (ver 5.2).

Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción de la pulsación en los ojos. Se les debeindicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o molestiaocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con enrojecimientoocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si se desarrolla alguna combinaciónde estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de tiotropio yconsultar inmediatamente a un especialista.

La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarsecon caries dental.

El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día (ver 4.9).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, el bromurode tiotropio ha sido utilizado conjuntamente con otros medicamentos habitualmente utilizados enel tratamiento de la EPOC, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas ycorticoides orales e inhalados sin evidencia clínica de interacciones.

La administración simultánea de bromuro de tiotropio con otros medicamentos conteniendoanticolinérgicos no se ha estudiado y por lo tanto, no se recomienda.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al bromuro de tiotropio durante el embarazo.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva asociada a toxicidad materna (ver5.3).Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Spiriva Respimat debería utilizarse durante elembarazo sólo cuando esté claramente indicado.

Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. A pesar de que losestudios en roedores muestran que el bromuro de tiotropio se excreta sólo en pequeñas cantidadesen la leche materna, el uso de Spiriva Respimat no se recomienda durante la lactancia.El bromuro de tiotropio es un compuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto acontinuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con Spiriva Respimat debetomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento conSpiriva Respimat para la mujer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.La aparición de mareo o visión borrosa puede influir la capacidad para conducir y utilizarmaquinaria.

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

Muchas de las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicasdel bromuro de tiotropio.En estudios combinados de un año y tres meses de duración con 849 pacientes que recibieronbromuro de tiotropio, la reacción adversa observada con mayor frecuencia fue la sequedad deboca, que ocurrió en aproximadamente el 6% de los pacientes.

b) Tabla de reacciones adversas según la terminología MedDRA

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas listadas a continuación se basan enporcentajes de incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco (es decir, acontecimientosatribuidos a tiotropio por los investigadores del estudio) observadas en el grupo de tiotropio (849pacientes) recopiladas de dos ensayos clínicos de tres meses de duración y dos de un año deduración de fase III, controlados con placebo. Mientras algunas de las reacciones adversasdescritas pueden en realidad tener lugar con una frecuencia inferior a la indicada, el tamaño de labase de datos no permitió asignar una frecuencia inferior a la categoría de "poco frecuentes" (>1/1.000, < 1/100).

Frecuencia1Clasificación por órganos y sistemas/Términopreferente MedDRA

Trastornos del sistema nerviosoMareos Poco frecuenteCefalea Poco frecuente

Trastornos ocularesVisión borrosa Poco frecuenteAumento de la presión intraocular Desconocida*Glaucoma Desconocida*

Trastornos cardiacosPalpitaciones Poco frecuenteTaquicardia supraventricular Poco frecuenteFibrilación auricular Poco frecuenteTaquicardia Desconocida*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosTos Poco frecuenteFaringitis y otras irritaciones en el lugar de aplicación Poco frecuenteDisfonía Poco frecuenteBroncoespasmo Desconocida*Epistaxis Desconocida*Sinusitis Desconocida*

Trastornos gastrointestinalesSequedad de boca2 FrecuenteCandidiasis oral Poco frecuenteReflujo gastroesofágico Poco frecuenteDisfagia Poco frecuenteCaries dental Desconocida*Estreñimiento2 Desconocida*Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico2 Desconocida*Náuseas Desconocida*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo,trastornos del sistema inmunológicoPrurito Poco frecuenteEdema angioneurótico Desconocida*Erupción Desconocida*Urticaria Desconocida*Otras hipersensibilidades (incluyendo reacciones Desconocida*inmediatas)

Clasificación por órganos y sistemas/Términopreferente MedDRA

Trastornos renales y urinariosDisuria Poco frecuenteRetención urinaria2 Poco frecuenteInfección del tracto urinario Desconocida*1frecuentes > 1/100, < 1/10; poco frecuentes > 1/1.000, < 1/100 de acuerdo con la convención sobre frecuencias2ver sección c)*frecuencia desconocida, no se observó reacción adversa al fármaco en 849 pacientes

c) Información relativa a las reacciones adversas individuales graves y/o que ocurren confrecuencia

La reacción adversa de tipo anticolinérgico descrita con mayor frecuencia por los pacientes conEPOC fue la sequedad de boca. Ésta fue leve en la mayoría de los casos. En general, se inicióentre la tercera y la quinta semana. Normalmente, la sequedad de boca desapareció mientras lospacientes seguían en tratamiento con bromuro de tiotropio pero provocó el abandono de losestudios combinados de un año y tres meses de duración en 2 de los 849 pacientes (0,2%) delgrupo de tratamiento activo.

Reacciones adversas graves relacionadas con efectos anticolinérgicos incluyen estreñimiento,obstrucción intestinal incluyendo íleo paralítico y retención urinaria, aunque ninguna de estasreacciones fue notificada en el programa de desarrollo de tiotropio Respimat.

d) Reacciones adversas de clase farmacológica

Varios sistemas orgánicos y funciones están bajo el control del sistema nervioso parasimpático ypueden, por tanto, verse afectados por los agentes anticolinérgicos. Las posibles reaccionesadversas atribuibles a los efectos anticolinérgicos sistémicos incluyen sequedad de boca, sequedadde garganta, taquicardia, visión borrosa, aumento de la presión intraocular, glaucoma, dificultaden la micción, retención urinaria y estreñimiento. La retención urinaria, notificada en la base dedatos global de tiotropio, normalmente se observó en varones ancianos con factorespredisponentes (p. ej. hiperplasia de próstata). Con la edad puede aumentar la incidencia desequedad de boca y estreñimiento. Como todos los tratamientos inhalados, el bromuro de tiotropiopuede causar broncoespasmo inducido por inhalación. Además, en los pacientes que recibíanbromuro de tiotropio se observaron fenómenos irritativos locales de las vías aéreas superiores.

4.9 Sobredosis

Dosis elevadas de bromuro de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomasanticolinérgicos.

No obstante, después de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramosde bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos anticolinérgicossistémicos. Adicionalmente, no se han observado reacciones adversas relevantes, a parte desequedad de boca/garganta y sequedad de la mucosa nasal, en voluntarios sanos que recibieronhasta 40 microgramos de solución de tiotropio para inhalación durante 14 días, con la excepciónde una reducción pronunciada del flujo salivar a partir del séptimo día. No se observaronreacciones adversas significativas en 4 estudios a largo plazo llevados a cabo en pacientes conEPOC con una dosis diaria de 10 microgramos de solución de tiotropio para inhalación durante 4-48 semanas.

La intoxicación aguda por ingestión oral accidental de solución para inhalación de tiotropio delcartucho es poco probable, debido a su baja biodisponibilidad oral.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: AnticolinérgicosCódigo ATC: R03B B04

El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acciónprolongada. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos M1 a M5. En las vías aéreas, elbromuro de tiotropio se une, de forma competitiva y reversible a los receptores M3 de lamusculatura lisa bronquial, antagonizando el efecto colinérgico (broncodilatador) de laacetilcolina, provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue dependiente dela dosis y duró más de 24 horas. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio estópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rangoterapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos.La disociación del tiotropio especialmente de los receptores M3 es muy lenta, mostrando unasemivida de disociación significativamente mayor que el ipratropio. La disociación de losreceptores M2 es más rápida que la de los M3, hecho que en los estudios funcionales in vitro fueconsiderado como una selectividad (controlado cinéticamente) del subtipo de receptor, M3 sobreM2. La potencia elevada, la disociación muy lenta del receptor y la selectividad tópica porinhalación mostraron su correlación clínica en forma de una broncodilatación significativa y delarga duración en los pacientes con EPOC.

El programa de desarrollo clínico en fase III incluyó dos estudios de 1 año, dos estudios de 12semanas y dos estudios de 4 semanas, aleatorizados, doble ciego en 2901 pacientes con EPOC(1038 pacientes recibieron una dosis de 5 µg de tiotropio). El programa de 1 año consistió en dosensayos controlados con placebo. Los dos ensayos de 12 semanas fueron ambos controlados conplacebo y activo (ipratoprio). En los seis estudios se incluyeron determinaciones de la funciónpulmonar. Además, los estudios de 1 año incluyeron mediciones de los resultados de salud por loque respecta a la disnea, calidad de vida relacionada con la salud y efecto sobre lasexacerbaciones.

En los estudios anteriormente mencionados, la solución para inhalación de tiotropio, administradauna vez al día, produjo una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorioforzado en un segundo y capacidad vital forzada) en los 30 minutos posteriores a laadministración de la primera dosis comparado con placebo (mejoría media del FEV1 a los 30minutos: 0,113 litros; Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,102 a 0,125 litros, p<0,0001). Lamejoría de la función pulmonar se mantuvo durante un periodo de 24 horas en estado estacionariocomparado con placebo (mejoría media del FEV1 : 0,122 litros; IC 95%: 0,106 a 0,138 litros,p<0,0001).El estado de equilibrio farmacodinámico se alcanzó en una semana.

Spiriva Respimat mejoró de forma significativa el PEFR (tasa de flujo espiratorio máximo)matinal y nocturno medido en los registros diarios de los pacientes comparado con placebo(mejoría media del PEFR: mejoría media por la mañana 22 l/min; IC 95%: 18 a 55 l/min,p<0,0001; noche 26 l/min; IC 95%: 23 a 30 l/min, p<0,0001). El uso de Spiriva Respimat produjouna reducción del uso de broncodilatadores de rescate comparado con placebo (reducción mediaen la utilización en rescate 0,66 veces al día, IC 95%: 0,51 a 0,81 veces por día, p<0,0001).

Los efectos broncodilatadores de Spiriva Respimat se mantuvieron durante todo el periodo deadministración de 1 año sin que se observaran signos de tolerancia.

En los estudios a largo plazo de 1 año se demostraron los siguientes efectos sobre los resultadosde salud:

(a) Spiriva Respimat mejoró de forma significativa la disnea (tal como se evaluó utilizando elÍndice de Transición de Disnea de Mahler) comparado con placebo (mejoría media 1,05 unidades;IC 95%: 0,73 a 1,38 unidades, p<0,0001). La mejoría se mantuvo durante todo el periodo detratamiento.

(b) La mejoría media total de la evaluación de la Calidad de Vida de los pacientes (utilizando parasu evaluación el Cuestionario Respiratorio de St. George) entre Spiriva Respimat frente a placeboal final de los dos estudios de 1 año de duración fue de 3,5 unidades (IC 95%: 2,1 a 4,9,p<0,0001). Una reducción de 4 unidades se considera clínicamente relevante.

(c) Spiriva Respimat redujo significativamente el número de exacerbaciones de la EPOC (estudioA: reducción media del 21% por año; IC 95%: 1% al 37% de reducción por año, p = 0,04; estudioB: reducción media del 23% por año; IC 95%: 4% al 38% de reducción por año, p = 0,02;estudios A y B conjuntos: reducción media 22% por año; IC 95%: 8 % al 33% de reducción poraño, p=0,002) y retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC (estudio A: uno decuatro pacientes con placebo tuvo una exacerbación el día 112, mientras que uno de cuatropacientes con Spiriva Respimat tuvo una exacerbación el día 173, p=0,09; estudio B: uno decuatro pacientes con placebo tuvo una exacerbación el día 74, mientras que uno de cuatropacientes con Spiriva Respimat tuvo una exacerbación el día 149 (p<0,0001); estudios A y Bconjuntos: uno de cuatro pacientes con placebo tuvo una exacerbación el día 86, mientras que unode cuatro pacientes con Spiriva Respimat tuvo una exacerbación el día 160 (p<0,0001)).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

a) Introducción general

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente solubleen agua. El bromuro de tiotropio está disponible como solución para inhalación administradamediante el inhalador Respimat. Aproximadamente el 40% de la dosis inhalada se deposita en lospulmones, órgano diana, el resto de la dosis se deposita en el tracto gastrointestinal. Algunos delos datos farmacocinéticos que se describen a continuación se obtuvieron con dosis superiores alas recomendadas para el tratamiento.

b) Características generales del principio activo después de la administración del medicamento

Absorción: Después de la inhalación de la solución en voluntarios jóvenes sanos, los datos deexcreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada alcanza lacirculación sistémica. De la estructura química del compuesto (amonio cuaternario) y de losensayos in vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tractogastrointestinal (10-15%). Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen unabiodisponibilidad absoluta del 2-3%. En el estado de equilibrio estacionario, los nivelesplasmáticos máximos de bromuro de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 10,5-11,7 pg/mlcuando se midieron 10 minutos después de la administración de una dosis de 5 microgramosliberados por el inhalador Respimat y disminuyeron rápidamente según un modelomulticompartimental. Las concentraciones plasmáticas valle en el estado de equilibrioestacionario fueron de 1,49-1,68 pg/ml. No es de esperar una influencia del alimento sobre laabsorción de este compuesto de amonio cuaternario.

Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y muestra un volumen dedistribución de 32 l/kg. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón pero la forma deadministración sugiere concentraciones sustancialmente superiores en este órgano. Los estudiosen ratas han mostrado que el bromuro de tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en ungrado significativo.

Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Ello se hace evidente por unaexcreción urinaria del 74% de la sustancia inalterada, después de una dosis intravenosa envoluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera noenzimática al alcohol (N-metilescopina) y al ácido (ácido ditienilglicólico), que son inactivossobre los receptores muscarínicos. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos humanos yhepatocitos humanos sugieren que alguna proporción adicional del fármaco (< 20% de la dosisdespués de la administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente delcitocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutatión, a varios metabolitos de Fase II.Los estudios in vitro en microsomas hepáticos revelan que la vía enzimática puede ser inhibidapor los inhibidores del CYP 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodeno. Así pues, el CYP2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica responsable de la eliminación de una fraccióninferior de la dosis.Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el CYP 1A1, 1A2,2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 díasdespués de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml/min después de la administración deuna dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%.El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente se excreta inalterado principalmente en laorina (74%). Después de la inhalación de la solución, la excreción urinaria es del 20,1-29,4% dela dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por lasheces. El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina,indicando la existencia de una secreción a la orina.

Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en elintervalo terapéutico después de la administración intravenosa, la inhalación del polvo seco y lainhalación de la solución.

c) Características en pacientes

Pacientes geriátricos: Tal como era de esperar para todos los fármacos excretadospredominantemente por vía renal, la edad avanzada se asoció a una reducción del aclaramientorenal de bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en pacientes con EPOC < 58 años hasta 163 ml/minen pacientes con EPOC > 70 años), que se puede explicar por una función renal disminuida. Laexcreción de bromuro de tiotropio en la orina tras la inhalación disminuyó de un 14% (voluntariosjóvenes sanos) hasta aproximadamente un 7% (pacientes con EPOC); sin embargo, lasconcentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significativa con el aumento de la edad enpacientes con EPOC, si se compara con la variabilidad inter e intraindividual (43% de incrementoen la AUC0-4h después de la inhalación del polvo seco).

MINISTERIOPacientes con insuficiencia renal: De forma parecida a otros fármacos que sufren una excreciónpredominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a concentraciones plasmáticas delfármaco aumentadas y aclaramiento renal del fármaco reducido, tanto después de la infusiónintravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente lasconcentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en la AUC0-4h despuésde la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal de moderadaa grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo unasconcentraciones plasmáticas dobles (incremento del 82% en la AUC0-4h), lo que fue confirmadopor las concentraciones plasmáticas después de la inhalación de polvo seco y también por lainhalación de la solución con el inhalador Respimat.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ningunainfluencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropiose aclara predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) ypor una fragmentación simple no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.

Pacientes pediátricos: ver 4.2.

d) Relación (es) farmacocinética/farmacodinamia

No existe relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinamia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Muchos de los efectos observados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad,toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción podrían explicarse por las propiedadesanticolinérgicas del bromuro de tiotropio. En animales normalmente se observó reducción delconsumo de alimentos, inhibición del aumento de peso corporal, sequedad de boca y nariz,reducción del lagrimeo y la salivación, midriasis y aumento de la frecuencia cardíaca. Otrosefectos relevantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron: irritaciónleve del tracto respiratorio en ratas y ratones, puesta de manifiesto por aparición de rinitis ycambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos deproteínas y litiasis de la vejiga en ratas.

Los efectos nocivos sobre la gravidez, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatalúnicamente se pudieron demostrar a niveles de dosis tóxicas para las madres. El bromuro detiotropio no fue teratogénico en ratas ni conejos. Los cambios respiratorios (irritación) yurogenitales (prostatitis) y la toxicidad sobre la reproducción, fueron observados con laexposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica. Los estudiossobre genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron un peligro especial para el serhumano.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de benzalconioEdetato disódicoAgua purificadaÁcido clorhídrico 3,6 % (para ajuste de pH)

MINISTERIO6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 añosPeriodo de validez en uso: 2 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tipo de envase y material en contacto con el medicamento:Solución contenida en un cartucho de polietileno/polipropileno con un tapón de polipropileno conun anillo de sellado de silicona integrado. El cartucho está incluido en un cilindro de aluminio.

Tamaño de envases y dispositivos disponibles:· Envase individual: 1 inhalador Respimat y 1 cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30dosis).· Envase doble: 2 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartuchoque proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).· Envase triple: 3 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartuchoque proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).· Envase de ocho: 8 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizarán de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Febrero 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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