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SPRYCEL 20MG 56 COMPRIMIDOS CON PELICULA

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SPRYCEL 20 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20 mg de dasatinib (como monohidrato).

Excipientes: cada comprimido contiene 27 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido redondo, de color blanco a blanquecino, biconvexo, con "BMS" grabado en una cara y527 en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

SPRYCEL está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fasecrónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido el mesilatode imatinib.

SPRYCEL está además indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda(LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y crisis blástica linfoide procedente de LMC conresistencia o intolerancia al tratamiento previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientescon leucemia.

La dosis de inicio recomendada de SPRYCEL para LMC en fase crónica es de 100 mg una vez al día,administrada por vía oral por la mañana o por la noche (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).La dosis de inicio recomendada de SPRYCEL para LCM en fase acelerada, mieloide o en fase blásticalinfoide (avanzada) o en LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) es 70 mg administrados porvía oral, dos veces al día, un comprimido por la mañana y otro por la noche (ver secciones 4.8 y 5.1).Los comprimidos no deben aplastarse ni fraccionarse, deben tragarse enteros. SPRYCEL puedetomarse con o sin alimentos.Para cumplimentar la dosis recomendada, SPRYCEL está disponible en comprimidos recubiertos conpelícula de 20 mg, 50 mg y 70 mg. Se recomienda el incremento o reducción de la dosis en base a larespuesta del paciente y la tolerabilidad.

Duración del tratamiento: en ensayos clínicos, el tratamiento con SPRYCEL se continuó hasta laprogresión de la enfermedad o hasta que ya no se tolerara por el paciente. No se ha investigado el efectode la interrupción del tratamiento después de conseguirse una respuesta citogenética completa (RCyC).

Escalado de dosisEn ensayos clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió un aumento gradual de ladosis a 140 mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 100 mg dos veces al día (LMC en fase

2avanzada o LLA Ph+) en pacientes que no alcanzaron una respuesta hematológica y/o citogenética alas dosis recomendadas de inicio.

Ajustes de la dosis por reacciones adversas

MielosupresiónEn los ensayos clínicos, la mielosupresión requirió una reducción de la dosis o la interrupcióntemporal o permanente del tratamiento en estudio. Se realizaron transfusiones de plaquetas y glóbulosrojos en los pacientes en que lo requirieron. Se administraron factores de crecimiento hematopoyéticoen los pacientes con mielosupresión resistente. Las directrices para los ajustes de la dosis se resumenen la Tabla 1.

Tabla 1: Ajustes de la dosis por neutropenia y trombocitopenia

1 Suspender el tratamiento hasta recuperación

2 Reanudar el tratamiento a la dosis inicialLMC en fase crónica(dosis inicial de 100 mg, unavez al día) y/o

1 Descartar que la citopenia esté relacionada

2 Si la citopenia no está relacionada con laLMC en fase acelerada yblástica y LLA Ph+(dosis inicial de 70 mg, dosveces al día) paso 1 y reanudar el tratamiento a una dosis

4 Si la citopenia está relacionada con la

*recuento absoluto de neutrófilos

Reacciones adversas no hematológicasSi se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con SPRYCEL, el tratamiento debeinterrumpirse hasta que se haya resuelto. Posteriormente, si es conveniente, el tratamiento puedereanudarse, a una dosis reducida, dependiendo de la gravedad inicial del acontecimiento.

3Uso pediátrico: no está recomendado el uso de SPRYCEL en niños y adolescentes menores de 18 años deedad, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

Pacientes ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantesrelacionadas con la edad en estos pacientes. No es necesaria ninguna recomendación de dosisespecífica en los ancianos.

Insuficiencia hepática: no se han realizado ensayos clínicos con SPRYCEL en pacientes con funciónhepática reducida (en los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con ALT y/o AST > 2,5 veces ellímite superior del rango de normalidad y/o bilirrubina total > 2 veces el límite superior del rango denormalidad). Como dasatinib se metaboliza mayoritariamente por vía hepática, se espera que laconcentración plasmática de dasatinib aumente si la función hepática está deteriorada. SPRYCEL debeusarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.4y 4.8).

Insuficiencia renal: no se han realizado ensayos clínicos con SPRYCEL en pacientes con función renalreducida (en los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con una concentración de creatinina sérica> 1,5 veces el límite superior del rango de normalidad). Como el aclaramiento renal de dasatinib y susmetabolitos representa < 4%, en pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución delaclaramiento corporal total.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacciones clínicamente relevantes:Dasatinib es un sustrato y un inhibidor de CYP3A4. Por tanto, existe la posibilidad de interacción conotros medicamentos administrados simultáneamente, que se metabolizan fundamentalmente porCYP3A4 o modulen su actividad (ver sección 4.5).

El uso concomitante de dasatinib y medicamentos que inhiban de forma potente el CYP3A4 (p. ej.,ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) pueden aumentar laexposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la coadministración de inhibidores potentes deCYP3A4 en pacientes que reciben SPRYCEL (ver sección 4.5).

El uso concomitante de dasatinib con medicamentos inductores de CYP3A4 (p. ej., dexametasona,fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido comohipérico o hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a dasatinib,incrementando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, en pacientes que recibenSPRYCEL, deberá optarse por la coadministración con fármacos alternativos con menor capacidad deinducción de CYP3A4 (ver sección 4.5).

El uso simultáneo de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmáticadel sustrato de CYP3A4. Por tanto, es obligado prestar especial atención a la coadministración deSPRYCEL con sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho como astemizol, terfenadina,cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina,dihidroergotamina) (ver sección 4.5).

El uso concomitante de dasatinib y antagonistas-H2 (p. ej., famotidina) o los inhibidores de la bombade protones (p. ej.,omeprazol) o el uso simultáneo de dasatinib e hidróxido de aluminio/hidróxido demagnesio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la utilización de losantagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, pueden administrarse productoscon hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta 2 horas antes o 2 horas después de laadministración de dasatinib (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales:Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos con SPRYCEL en pacientes coninsuficiencia hepática moderada a grave. Se recomienda precaución al administrar SPRYCEL apacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (ver sección 4.2).

Reacciones adversas importantes:Mielosupresión: el tratamiento con SPRYCEL se asocia a anemia, neutropenia y trombocitopenia. Seproduce con más frecuencia en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en pacientes conLMC en fase crónica. Deberán realizarse hemogramas completos cada semana durante los 2 primerosmeses, y posteriormente cada mes o con la frecuencia que le sea indicada clínicamente. En general, lamielosupresión fue reversible y normalmente se controló interrumpiendo temporalmente laadministración de SPRYCEL o reduciendo la dosis (ver secciones 4.2 y 4.8 Anomalías en pruebas delaboratorio, Hematología).En un ensayo en Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica, se detectómielosupresión grado 3 ó 4 con más frecuencia en los pacientes tratados con 70 mg dos veces al díaque en los pacientes tratados con 100 mg una vez al día; también se notificó retención de líquidos quefue más frecuente en los pacientes tratados con dos dosis diarias en comparación con aquellos tratadoscon una única dosis al día (ver sección 4.8).En consecuencia, la dosis de inicio de 100 mg una vez al día es la dosis inicial recomendada para lospacientes con LMC en fase crónica.

Acontecimientos hemorrágicos: en todos los ensayos clínicos, se produjeron hemorragias en el sistemanervioso central (SNC) en < 1% de los pacientes. Ocho casos fueron mortales y 5 de ellos se asociarona una trombocitopenia grado 4 CTC. Se produjo hemorragia digestiva grave en el 4% de los pacientesque generalmente requirieron interrupción de la administración del fármaco y transfusiones. Seprodujeron otras hemorragias graves en el 2% de los pacientes. La mayoría de los acontecimientoshemorrágicos se asociaron generalmente a trombocitopenia grave (ver sección 4.8).

En los ensayos clínicos de SPRYCEL se excluyó a aquellos pacientes que tomaban medicamentosantiagregantes o anticoagulantes. En algunos ensayos, se permitió el uso de anticoagulantes, ácidoacetilsalicílico y medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) junto con SPRYCEL si elrecuento de plaquetas era > 50.000/mm3.Hay que tener precaución si los pacientes utilizanantiagregantes o anticoagulantes.

Retención de líquidos: SPRYCEL se asocia con retención de líquidos. En todos los ensayos clínicos,esta retención fue intensa en el 9% de los pacientes, e incluyó derrames pleural y pericárdico graves enel 6% y el 1% de los pacientes respectivamente. En < 1% de los pacientes se notificó ascitis intensa yedema generalizado. En 1% de los pacientes se presentó edema pulmonar no cardiogénico grave. Lospacientes que desarrollen síntomas tales como disnea o tos seca que sugieran derrame pleural, deberánser evaluados por radiografía de toráx. Los derrames pleurales pueden requerir toracocentesis yoxigenoterapia. La retención de fluidos se trató normalmente con medidas de apoyo que incluyeron laadministración de diuréticos y tratamientos cortos con esteroides. A pesar de que el perfil de seguridadde SPRYCEL en la población de edad avanzada fue similar al de la población joven, los pacientes con65 años o más tienen mayor probabilidad de experimentar episodios de retención de líquidos y debenser monitorizados cuidadosamente (ver sección 4.8).

Prolongación de QT: los datos in vitro sugieren que dasatinib tiene capacidad de prolongar larepolarización cardíaca ventricular (intervalo QT) (ver sección 5.3). En ensayos clínicos de fase II en865 pacientes con leucemia, tratados con SPRYCEL, el cambio medio del intervalo QTc respecto a losvalores basales, aplicando el método de Fridericia (QTcF) fue de 4-6 msec, con un límite superior enel intervalo de confianza del 95% < 7 msec (ver sección 4.8). De los 2.182 pacientes que recibieronSPRYCEL en los ensayos clínicos de fase II/III, 18 pacientes presentaron prolongación QTc como unareacción adversa. Diecisiete pacientes (< 1%) tuvieron un QTcF > 500 msec. SPRYCEL debeadministrarse con precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del QTc. Estoincluye pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome congénito de QTprolongado, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcanprolongación de QT y pacientes en tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinas.

5La hipopotasemia y hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de SPRYCEL.

En los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con enfermedades cardiovasculares importantes ono controladas.

Lactosa:Este medicamento contiene 135 mg de lactosa monohidrato en la dosis diaria de 100 mg y 189 mg delactosa monohidrato en una dosis diaria de 140 mg. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa nodeben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib:Los estudios in vitro indican que dasatinib es un sustrato de CYP3A4. El uso simultáneo de dasatinibcon medicamentos que pueden inhibir la CYP3A4 (p.ej.: ketoconazol, itraconazol, eritromicina,claritromicina, ritonavir, telitromicina) puede aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, enpacientes que reciban SPRYCEL, no se recomienda la administración sistémica de inhibidorespotentes de CYP3A4.

En base a los estudios in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, la unión de dasatinib a lasproteínas plasmáticas es del 96% aproximadamente. No se han realizado estudios para evaluar lainteracción de dasatinib con otros medicamentos que se unan a proteínas. Se desconoce el potencial dedesplazamiento y su importancia clínica.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib:Cuando se administró dasatinib tras 8 días de tratamiento continuo con administración nocturna de600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de dasatinib disminuyó en un 82%.Además, otros medicamentos que inducen la actividad de CYP3A4 (p.ej.: dexametazona, fenitoína,carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocida como Hierba de San Juan)pueden aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib.Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 con SPRYCEL.En pacientes en los que estén indicados la rifampicina u otros inductores de CYP3A4, deben usarsefármacos alternativos con menor potencial de inducción enzimática.

Antagonistas de receptores histamina-2 e inhibidores de la bomba de protones:Es probable que la supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas-H2 oinhibidores de la bomba de protones (p. ej., famotidina y omeprazol) reduzca la exposición a dasatinib.En un ensayo de dosis única en sujetos sanos, la administración de famotidina 10 horas antes de unadosis única de SPRYCEL redujo la exposición a dasatinib en un 61%. Debe valorarse el uso deantiácidos en lugar de los antagonistas-H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes quereciban tratamiento con SPRYCEL (ver sección 4.4).

Antiácidos:Los datos preclínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib es dependiente del pH. En sujetossanos, el uso simultáneo de antiácidos con hidróxido de aluminio/magnesio y SPRYCEL redujo elAUC de una dosis única de SPRYCEL un 55% y la Cmáx un 58%. Sin embargo, cuando los antiácidosse administraron 2 horas antes de una dosis única de SPRYCEL, no se observaron cambios relevantesen la concentración o la exposición a dasatinib. Así pues, los antiácidos deben administrarse hasta 2horas antes o 2 horas después de SPRYCEL (ver sección 4.4).

Principios activos cuya concentración plasmática puede verse alterada por SPRYCEL:El uso simultáneo de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la exposición al sustrato deCYP3A4. En un ensayo en sujetos sanos, una dosis única de 100 mg de SPRYCEL aumentó el AUC yla Cmáx un 20% y 37% respectivamente, la exposición a simvastatina, un sustrato conocido deCYP3A4. No puede excluirse que el efecto sea superior después de dosis múltiples de dasatinib. Portanto, los sustratos de CYP3A4 con margen terapéutico estrecho (p. ej., astemizol, terfenadina,

6cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil o alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina,dihidroergotamina)) deben administrarse con precaución en pacientes que están recibiendo SPRYCEL(ver sección 4.4).La información in vitro indica un riesgo potencial de interacción con sustratos CYP2C8, tales comoglitazonas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:No existen datos suficientes sobre la utilización de dasatinib en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en sereshumanos.SPRYCEL no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si se utilizadurante el embarazo, la paciente debe ser informada del posible riesgo para el feto. Se desconoce elefecto de dasatinib sobre los espermatozoides, por lo que tanto, los hombres como las mujeressexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia:La información sobre la excreción de dasatinib en leche humana o animal es insuficiente/limitada. Losdatos fisicoquímicos y los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles sobre dasatinib apuntana su secreción en la leche materna y no puede descartarse el riesgo para el niño lactante. La lactanciadebe interrumpirse durante el tratamiento con SPRYCEL.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Lospacientes deben ser informados de que pueden sufrir alguna reacción adversa como mareos o visiónborrosa durante el tratamiento con dasatinib. Por lo tanto, se les debe recomendar que cuandoconduzcan un coche o manejen máquinas lo hagan con precaución.

4.8 Reacciones adversas

La información detallada más abajo corresponde a la exposición a SPRYCEL de 2.182 pacientestratados en ensayos clínicos (con una dosis inicial de 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día,50 mg dos veces al día o 70 mg dos veces al día). De los 2.182 pacientes tratados, un 25% de lospacientes tenían 65 años o más, mientras que el 5% de los pacientes tenían 75 años o más. La medianade la duración del tratamiento fue de 11 meses (rango de 0,03-31 meses).

La mayoría de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron alguna reacción adversa en algúnmomento. La mayoría de las reacciones fueron de grado leve a moderado. El tratamiento seinterrumpió por reacciones adversas en el 11% de los pacientes con LMC en fase crónica, en el 12%con LMC en fase acelerada, en el 15% con LMC en fase blástica mieloide y en el 8% con LMC enfase blástica linfoide o en LLA Ph+. En los ensayos de Fase III de optimización de la dosis enpacientes con LMC en fase crónica, la tasa de interrupción del tratamiento debido a las reaccionesadversas fue menor en los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que en aquellos tratados con70 mg dos veces al día (3% y 11%, respectivamente).

La mayoría de los pacientes intolerantes a imatinib con LMC en fase crónica toleraron el tratamiento condasatinib. En el ensayo en fase II de brazo único en LMC fase crónica, 3 de los 99 pacientes conintolerancia a imatinib presentaron la misma toxicidad no hematológica grado3-4 con SPRYCEL quetuvieron con imatinib. Los 3 pacientes continuaron el tratamiento con SPRYCEL después de lareducción de dosis

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentes fueron retención de líquidos (incluyendoderrame pleural), diarrea, cefalea, nauseas, erupción cutánea, disnea, hemorragias, fatiga, , dolormusculoesquelético, infección, vómitos, tos, dolor abdominal y fiebre (Tabla 3). En el 5% de lospacientes se detectó neutropenia febril relacionada con el tratamiento.

7Reacciones adversas variadas como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y derrame pericárdicocon o sin edema superficial pueden describirse colectivamente como "retención de líquidos". El uso dedasatinib se asocia con casos de retención de líquidos graves en el 9% de los pacientes. Se notificaroncasos de derrame pleural y pericárdico graves en el 6% y 1% de los pacientes, respectivamente. Laascitis severa y el edema generalizado fueron notificados, en cada caso, en < 1%. En el 1% de lospacientes se notificó un edema pulmonar no cardiogénico grave. Los casos de retención de líquidosfueron tratados con medidas adecuadas de soporte que incluyeron la administración de diuréticos otratamientos cortos con esteroides. A pesar de que el perfil de seguridad de SPRYCEL en la poblaciónde edad avanzada fue similar al de la población joven, los pacientes con 65 años o más tienen mayorprobabilidad de experimentar episodios de retención de líquidos y deben ser monitorizadoscuidadosamente (ver sección 4.4).

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos relacionados con el tratamiento en pacientes quetomaban SPRYCEL, desde petequias y epistaxis a hemorragia digestiva y del SNC graves (versección 4.4). Se produjeron hemorragias graves del SNC en < 1% de los pacientes; 8 casos fueronmortales y 5 de ellos se asociaron con trombocitopenia grado 4 según los CTC. Se notificaron casos dehemorragia digestiva grave en el 4% de los pacientes que generalmente requirieron interrupción deltratamiento y transfusiones. Se produjeron otras hemorragias graves en el 2% de los pacientes. Lamayoría de los acontecimientos hemorrágicos estuvieron típicamente asociados con trombocitopeniagrave. El tratamiento con SPRYCEL está asociado con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Laaparición de estas alteraciones es más frecuente en pacientes con LMC en fase avanzada o con LLAmás Ph+ que en los pacientes con LMC en fase crónica (ver sección 4.4).

En el ensayo de Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica (mediana dela duración del tratamiento, aproximadamente 8 meses), la incidencia de derrame pleural e insuficienciacardíaca congestiva/disfunción cardíaca, fue menor en pacientes tratados con 100 mg de SPRYCEL unavez al día que en aquellos tratados con 70 mg de SPRYCEL dos veces al día (Tabla 2a). También senotificó mielosupresión con menor frecuencia en los que recibieron dosis diarias de 100 mg (verAnormalidades en Pruebas de Laboratorio).

Tabla 2a: Reacciones Adversas comunicadas en el ensayo Fase III de optimización de dosis: LMCFase Crónica

Reacción adversa Porcentaje (%) de PacientesDiarreaRetención delíquidosEdema superficial 14 0 12 1 13 0 14 0Derrame pleural 7 1 15 3 11 2 16 1Edema 2 0 2 0 1 0 1 0generalizadoInsuficiencia 0 0 1 1 1 1 3 2cardíacacongestiva/disfuncióncardíacaDerrame 1 0 3 1 1 1 1 1pericárdicoEdema pulmonar 0 0 1 0 1 0 1 1Hipertensión 0 0 0 0 0 0 1 1pulmonarHemorragiaHemorragia 1 1 1 0 4 2 4 2gastrointestinal

En el ensayo Fase III de optimización de dosis en pacientes con LMC en fase avanzada y LLA conPh+, la retención de líquidos (derrame pleural y derrame pericárdico) se notificó menosfrecuentemente en pacientes tratados con 140 mg de SPRYCEL una vez al día que en aquellos tratadoscon 70 mg dos veces al día (Tabla 2b).

Tabla 2b: Reacciones Adversas comunicadas en el ensayo Fase III de optimización de dosis: LMC enFase Avanzada y LLA con Ph+

Evento Porcentaje (%) de PacientesDiarreaRetención de líquidosEdema superficial 12 <1 16 1Derrame pleural 16 4 23 6Edema generalizado 1 0 2 1Insuficiencia cardíaca 1 0 2 1congestiva/disfuncióncardíacaDerrame pericárdico 1 0 4 1Edema pulmonar 1 1 3 1Ascitis 0 0 1 0Hipertensión pulmonar 0 0 1 <1HemorragiaHemorragia gastrointestinal 7 6 12 6

En ensayos clínicos, se recomendaba que el tratamiento con imatinib se suspendiera al menos 7 díasantes de comenzar el tratamiento con SPRYCEL.

Reacciones adversas:Se enumeran a continuación las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con SPRYCELdurante los ensayos clínicos. Estas reacciones se presentan clasificadas por órganos y frecuencias. Sedefinen las frecuencias como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes( 1/1.000, < 1/100) y raras ( 1/10.000, 1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas que fueron notificadas en 5% de los pacientestratados con SPRYCEL en los ensayos clínicos, excluyendo anormalidades en pruebas de laboratorio.

Tabla 3: Reacciones adversas (RAMs) notificadas en 5% de los pacientes en losensayos clínicosTrastornos de la sangre y el sistemalinfáticoFrecuentes:neutropenia febril 5 5Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: cefalea 25 1Frecuentes: neuropatía (incluyendoneuropatía periférica) 6 <1Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicosMuy frecuentes: derrame pleural, 25 6disnea, 21 4tos 10 <1

10Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: diarrea, 32 4náuseas, 22 1vómitos, 13 1dolor abdominal 10 1Frecuentes: hemorragia gastrointestinal, 8 4inflamación de las mucosas (incluyendomucositis/estomatitis), 7 <1dispepsia, 5 0distensión abdominal 5 0Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneoMuy frecuentes: erupción cutáneaa 22 1Frecuentes: prurito 7 <1Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivoMuy frecuentes: dolor musculoesquelético 14 1Frecuentes: artralgia, 8 1mialgia 8 <1Trastornos del metabolismo y de lanutriciónFrecuentes: anorexia 9 <1Infecciones e infestacionesMuy frecuentes: infección (incluyendobacteriana, vírica, fúngica, no específica) 10 3Trastornos vascularesMuy frecuentes: hemorragiab 15 2Trastornos generales y alteraciones en ellugar de la administraciónMuy frecuentes: edema superficialc, 21 <1fatiga, 21 2fiebre 13 1Frecuentes: dolor, 7 <1astenia, 9 1dolor torácico 5 1aIncluye erupción medicamentosa, eritema, eritema multiforme, eritrosis, erupción cutánea exfoliativa, erupciónmicótica, eritema generalizado, erupción genital, exantema maculoso, milio, erupción, erupción eritematosa,erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, rupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupciónpruriginosa, erupción pustular, erupción vesicular, exfoliación cutánea, irritación de la piel y urticaria vesicular.bExcluye sangrado gastrointestinal, y sangrado del sistema nervioso central (SNC) estas reacciones adversas se haninformado según la clasificación por órganos y sistemas dentro de trastornos gastrointestinales y dentro detrastornos del sistema nervioso respectivamente.cIncluye tumefacción auricular, edema conjuntival, edema ocular, tumefacción ocular, edema palpebral, edemafacial, edema gestacional, edema labial, edema localizado, edema macular, edema genital, edema bucal, edemaperiférico, edema orbitario, edema peneano, edema periorbitario, edema con fóvea, edema escrotal, tumefacciónfacial y edema lingual.

Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas en pacientes tratados con SPRYCEL enensayos clínicos con una frecuencia < 5%:

Exploraciones complementariasFrecuentes: pérdida de peso, aumento de pesoPoco frecuentes: incremento de la creatin-fosfoquinasa en sangre

Trastornos cardíacosFrecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca, derrame pericárdico, arritmias(incluyendo taquicardia), palpitacionesPoco frecuentes: infarto de miocardio, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardiaventricular), angina pectoris y cardiomegaliaRaras: cardiopatia pulmonar, miocarditis, síndrome coronario agudo

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: pancitopeniaRaras: aplasia de los glóbulos rojos

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareos, disgeusia, somnolenciaPoco frecuentes: hemorragia SNC, síncope, temblores, amnesiaRaras: accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, convulsiones

Trastornos ocularesFrecuentes: alteraciones visuales (incluyendo vision distorsionada, visión borrosa, y agudeza visualreducida), sequedad del ojoPoco frecuentes: conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: tinnitusPoco frecuentes: vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: edema pulmonar, infiltración pulmonar, neumonitisPoco frecuentes: brocoespasmo, hipertensión pulmonar, asmaRaras: síndrome de distrés respiratorio agudo

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: colitis (incluyendo colitis neutropénica), gastritis, estreñimiento, alteraciones de lasmucosas oralesPoco frecuentes: pancreatitis, úlceras en el tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis, fisuraanal, disfagia

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: insuficiencia renal, frecuencia urinaria, proteinuria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: alopecia, dermatitis (incluyendo eczema), acné, sequedad de piel, urticaria, hiperhidrosisPoco frecuentes: dematosis neutrofílica febril aguda, reacción de fotosensibilidad, trastorno de lapigmentación, paniculitis, úlceras en la piel; ampollas en la piel, alteraciones en las uñas, síndrome dedisestesia eritematosa palmo-plantar

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: inflamación muscular, debilidad muscularPoco frecuentes: rabdomiólisis, rigidez musculoesqueléticaRaras: tendonitis

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: alteraciones del apetitoPoco frecuentes: hiperuricemia

Infecciones e infestacionesFrecuentes: sepsis (resultando mortal en algunos casos), neumonía (incluyendo bacteriana, vírica yfúngica), infecciones/inflamación del tracto respiratorio superior, infección viral herpética,enterocolitis

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosFrecuentes: contusión.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidos quistes y pólipos)Poco Frecuentes: síndrome de lisis tumoral

Trastornos vascularesFrecuentes: hipertensión, ruborPoco frecuentes: hipotensión, tromboflebitisRaras: livedo reticularis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administraciónFrecuentes: edema generalizado, escalofríosPoco frecuentes: malestarRaras: fiebre

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes: hipersensibilidad (incluyendo eritema nudoso)

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: hepatitis, colestasisRaras: colecistitis

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: ginecomastia, menstruación irregular.

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: depresión, insomnioPoco frecuentes: ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectuosa, disminución de la líbido

Anormalidades en pruebas de laboratorio:Hematología:En la LMC, las citopenias (trombocitopenia, neutropenia y anemia) fueron un hallazgo consistente.Sin embargo, su aparición fue claramente dependiente del estadio de la enfermedad. La frecuencia deanormalidades hematológicas grados 3 y 4 se presentan en la tabal 4.

Table 4: Alteraciones hematológicas de laboratorio grados 3 y 4 enParámetros HematológicosNeutropenia 46 68 80 78Trombocitopenia 41 71 81 78Anemia 19 55 75 45alos datos de la fase crónica incluyen pacientes tratados con cualquier dosis de SPRYCELCTC grados: neutropenia (grado 3 0,5-1,0 x 10 9 /l), grado 4 < 0,5 x 10 9 /l) trombocitopenia (grado 3 10-50 x10 9 /l, grado 4 < 10 x 10 9 /l) anemia (hemoglobina grado 3 65-80 g/l, grado 4 < 65 g/l).

13En el ensayo Fase III de optimización de la dosis, en los pacientes con LMC en fase crónica lafrecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia fue más baja con las dosis de 100 mg deSPRYCEL una vez al día que en el grupo tratado con la dosis de 70 mg de SPRYCEL dos veces al día.

En los pacientes que desarrollaron una mielosupresión grave, la recuperación se lograba habitualmentedespués de interrupciones del tratamiento breves y/o reducciones en la dosis. El tratamiento seinterrumpió de forma permanente en el 1% de los pacientes. La mayoría de los pacientes continuó conel tratamiento sin nuevas evidencias de mielosupresión.

Bioquímica:Se comunicaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 ó 4 en < 5% de los pacientes conLMC en fase crónica o acelerada, pero se notificaron elevaciones con frecuencias más elevadas del 4al 7% en los pacientes con LMC blástica mieloide o linfoide y LLA Ph+. Habitualmente secontrolaron mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. En el ensayo Fase III deoptimización de la dosis, las elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 ó 4 fueron notificadasen 1% de los pacientes con LMC en fase crónica, con incidencia similar en los cuatro grupostratados; en los pacientes con LMC en fase avanzada y LLA Ph+ las elevaciones se comunicaron en1% y 4%.

Aproximadamente un 5% de los pacientes tratados con dasatinib, que tenían niveles basales normalesde calcio, experimentaron hipocalcemia transitoria grado 3 ó 4 en algún momento del ensayo. Engeneral, no se asoció la disminución de calcio con síntomas clínicos. Los pacientes que desarrollaronhipocalcemia grado 3 ó 4 con frecuencia se recuperaban con la administración de suplementos orales.En pacientes con todas las fases de LMC se comunicaron casos de hipofosfatemia y hipocalcemiagrado 3 ó 4 pero se detectó un incremento de la frecuencia en los pacientes con LMC en fase blásticamieloide o fase blástica linfoide y LLA Ph+.

Electrocardiograma:En 5 ensayos clínicos Fase II en pacientes con leucemia, se obtuvieron, repetidamente ECGs encondiciones basales y a tiempos pre-especificados durante el tratamiento de 865 pacientes tratados con70 mg de SPRYCEL 2 veces al día. Estos ECGs fueron valorados de forma centralizada. El intervaloQT fue corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia. Para todos los valorespost-administración recogidos durante el día 8, el cambio medio respecto a los valores basales delintervalo QTcF estuvo entre 4 y 6 mseg con un límite superior en el intervalo de confianza del 95%< 7 mseg. De los 2.182 pacientes que recibieron, SPRYCEL en los ensayos clinicos, en 18 pacientesse notificó como reacción adversa la prolongación QTc informado como una reacción adversa.Diecisiete pacientes (< 1%) presentaron un QTcF > 500 mseg (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia referente a la sobredosis de SPRYCEL en los ensayos clínicos está limitada a casosaislados. Los informes muestran que la mayor dosis administrada fue de 280 mg por día durante unasemana y que no se asoció a síntomas clínicos. Considerando que SPRYCEL se asocia conmielosupresión grave (ver sección 4.4), los pacientes que hayan tomado una dosis mayor de larecomendada deben ser monitorizados cuidadosamente para la aparición de mielosupresión y tratadoscon la terapia de soporte adecuadas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina-kinasa, código ATC: L01XE06

Dasatinib inhibe la actividad de la kinasa BCR-ABL y de las kinasas de la familia SRC junto con otraskinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT, las kinasas del receptor ephrin (EPH) y el receptordel PDGF-. Dasatinib es un inhibidor potente, a concentraciones subnanomolares (0,6-0,8 nM), de la

14kinasa BCR-ABL. Se une no sólo a la conformación inactiva de la enzima BCR-ABL, sino también ala activa.

In vitro, dasatinib es activo en líneas celulares representativas de variantes de leucemia sensibles yresistentes a imatinib. Los estudios preclínicos demuestran que dasatinib puede superar la resistencia aimatinib resultante de la sobreexpresión de BCR-ABL, mutaciones del dominio de BCR-ABL kinasa,activación de las vías de señalización alternativas que afectan a las kinasas de la familia de SRC(LYN, HCK) y la sobreexpresión del gen (mdr)de resistencia múltiple. Además, dasatinib inhibe laskinasas de la familia SRC a concentraciones subnanomolares.

In vivo, en experimentos independientes usando modelos murinos de LMC, dasatinib previno laprogresión de la LMC crónica a fase blástica y prolongó la supervivencia de los ratones implantadoscon líneas celulares de LMC obtenidas de pacientes, en diversas localizaciones, incluido el sistemanervioso central.

Ensayos clínicosEn el ensayo clínico fase I, se observaron respuestas hematológicas y citogenéticas en todas las fasesde LMC y en LLA Ph+ en los primeros 84 pacientes tratados y seguidos hasta 27 meses. Lasrespuestas fueron duraderas en todas las fases de la LMC y en la LLA Ph+.

Un total de 2.182 pacientes fueron evaluados en ensayos clínicos, de los cuales el 25% eran 65 añosy el 5% eran 75 años. No se han estudiado todavía la seguridad y la eficacia de SPRYCEL enpacientes pediátricos.

Ensayos clínicos Fase II en la LMC:Se han realizado cuatro ensayos clínicos de fase II con un único brazo de estudio, no controlados yabiertos para determinar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL en pacientes con LMC en fasecrónica, acelerada o blástica mieloide, que eran resistentes o intolerantes a imatinib. Un ensayoaleatorizado no comparativo se realizó con pacientes que se encontraban en la fase crónica y habíanfracasado a un tratamiento inicial con 400 ó 600 mg de imatinib. La dosis inicial de SPRYCEL fue de70 mg dos veces al día. Se permitieron las modificaciones de la dosis para mejorar la actividad o parael manejo de la toxicidad (ver sección 4.2).La eficacia de SPRYCEL se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética.La duración de la respuesta y las tasas estimadas de supervivencia aportan una evidencia adicional delbeneficio clínico de SPRYCEL

LMC en fase crónica:Se han realizado dos ensayos clínicos en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib; la variableprimaria de eficacia en estos ensayos fue la respuesta citogenética mayor (RCyM):

1- Se realizó un ensayo multicéntrico abierto, aleatorizado, en pacientes que habían fallado a untratamiento inicial con 400 ó 600 mg de imatinib. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibirtratamiento con dasatinib (70 mg dos veces al día) o imatinib (400 mg dos veces al día). Sepermitieron cambios al grupo de tratamiento alternativo si los pacientes mostraban pruebas deprogresión de la enfermedad o intolerancia que no pudiese controlarse mediante modificación de ladosis. La variable primaria fue RCyM a 12 semanas. Se dispone de resultados provisionales de 150pacientes: 101 asignados aleatoriamente a tratamiento con SPRYCEL y 49 a imatinib (todosresistentes a imatinib).La mediana de tiempo desde el diagnóstico a la randomización fue de 64 meses en el grupo dedasatinib y 52 meses en el grupo de imatinib. Todos los pacientes habían sido pretratados con diversaslíneas terapéuticas. En el 93% de la población global de pacientes había alcanzado una respuestahematológica completa (RHC) previa con imatinib. En el 28% y el 29% de los pacientes aleatorizadosa dasatinib e imatinib, respectivamente, se había alcanzado una RCyM previa con imatinib.La mediana de la duración del tratamiento fue de 23 meses para dasatinib (con un 44% de lospacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha) y 3 meses para imatinib (con 10% de pacientestratados durante > 24 meses hasta la fecha). El 93% de los pacientes del grupo de dasatinib y 82% delos pacientes del grupo de imatinib, alcanzaron una RHC antes de cambiar de grupo de tratamiento.

15A los 3 meses, se obtuvo una RCyM con mayor frecuencia en el grupo tratado con dasatinib (36%)que en el grupo tratado con imatinib (29%). Es destacable que en 22% de los pacientes se comunicórespuesta citogenética completa (RCyC) en el grupo tratado con dasatinib, mientras que sólo sealcanzó RCyC en el 8% del grupo tratado con imatinib.Con un tratamiento más largo y seguimiento(mediana de 24 meses) RCyM se alcanzó en un 53% de los pacientes tratados con SPRYCEL (RCyCen un 44%) y en un 33% de pacientes tratados con imatinib (RCyC en un 18%) antes de cambiar degrupo de tratamiento. Entre los pacientes que habían recibido 400 mg antes de entrar en el ensayo,RCyM se alcanzó en un 61% de pacientes en el grupo de SPRYCEL y un 50% en el grupo deimatinib.Basado en los estimados de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que mantuvieron RCyM durante1 año fue del 92% (IC del 95%:[85&-100%] para SPRYCEL (RCyC 97%, IC del 95%: [92%-100%] yun 74% (IC del 95%: [49%-100%] para imatinib (RCyC100%). La proporción de pacientes quemantuvieron RCyM durante 18 meses fue del 90%(IC del 95%: [82%-98%] para SPRYCEL RCyC del94%, IC del 95%: [87%-100%] y 74% (IC del 95%: [49%-100%] para imatinib (RCyC100%)

Basado en los estimados de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que tuvieron supervivencia librede enfermedad (SLP) durante 1 año fue del 91% (IC del 95%: [85%-97%] para SPRYCEL y un 73%(IC del 95%: [54%-91%] para imatinib. La proporción de pacientes que tuvieron SLP a los 2 años fuedel 86% (ICdel 95%: [78%-93%] para SPRYCEL y 65% (IC del 95%: [43%-87%] para imatinib.

Un total de un 43% l 15% de los pacientes tratados con dasatinib y un 82% de los tratados conimatinib presentaron fracaso del tratamiento, definido como progresión de la enfermedad o cambio alotro tratamiento (falta de respuesta, intolerancia al medicamento en estudio, etc.).

La tasa de respuesta molecular mayor (definida como BCR- ABL/ control transcrito 0,1% por RQ-PCR en muestras de sangre periférica) antes del cambio fue del 29% para SPRYCEL y un 12% paraimatinib.

2- Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes intolerantes o resistentes aimatinib (p.ej. pacientes que experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento conimatinib que impedía la continuación del mismo).Un total de 387 pacientes recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (288 resistentes y 99intolerantes). La mediana del tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 61meses. La mayoría de los pacientes (53%) habían recibido tratamiento previo con imatinib durantemás de 3 años. La mayoría de los pacientes resistentes (72%) habían recibido > 600 mg de imatinib.Además del imatinib, el 35% de los pacientes habían recibido previamente quimioterapia citostática,65% habían recibido tratamiento con interferón y 10% un transplante de células madre. Un 38% de lospacientes tenían mutaciones basales conocidas relacionadas con la resistencia a imatinib. La medianade duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 24 meses con un 51% de los pacientes tratados > 24meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados de eficacia. RCyM se alcanzó en un 55%de los pacientes resistentes a imatinib y en un 82% de los pacientes intolerantes a imatinib. Con unmínimo de 24 meses de seguimiento, solamente 21 de 240 pacientes que alcanzaron una RCyMtuvieron progresión y la mediana de duración de la RCyM no fue alcanzada.

Basado en los estimados de Kaplan-Meier, un 95% (IC del 95%: [ 92%-98%] de los pacientesmantuvieron RCyM durante 1 año y el 88% (IC del 95%: [ 83%-93%] mantuvieron RCyM durante 2años. La proporción de pacientes que mantuvieron RCyC durante 1 año fue del 97% (IC del 95%: [94%-99%] y durante 2 años fue del 90% (IC del 95%: [86%-95%]. El 55% de los pacientes resistentesa imatinib con RCyM anterior a imatinib (n= 288) alcanzó una RCyM con dasatinib.

Hubo 45 mutaciones BCR-ABL diferentes en un 38% de los pacientes incluidos en este ensayo. Larespuesta hematológica completa o RCyM se alcanzó en pacientes que esconden una gran variedad demutaciones BCR-ABL asociadas con la resistencia a imatinib excepto T315I. Las tasas de RECyM alos dos años fueron similares a aquellos pacientes que tenían un mutación basal BCR-ABL, mutaciónP-loop, o que no tenían mutación (63%, 61% y 62% respectivamente).

Entre los pacientes resistentes a imatinib, la tasa estimada de SLP fue del 88% (IC del 95%: [84%-92%] a 1 año y un 75% (IC del 95%: [69%-81%] a los 2 años. Entre los pacientes intolerantes aimatinib, la tasa estimada de SLP fue del 98% (IC del 95%:[95%-100%] a 1 año y del 94% (IC del95%: [ 88%-99%] a los 2 años.

La tasa de respuesta molecular mayor a 24 meses fue del 45% (35% para pacientes resistentes aimatinib y un 74% para pacientes intolerantes a imatinib)

LMC en fase acelerada:Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes intolerantes o resistentes aimatinib. Un total de 174 pacientes recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (161 resistentes y 13intolerantes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fuede 82 meses. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 14 meses con un 31% delos pacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados deeficacia.

LMC en fase blástica mieloide:Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes intolerantes o resistentes aimatinib. Un total de 109 pacientes recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (99 resistentes y 10intolerantes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fuede 48 meses. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 3,5 meses con un 12% delos pacientes tratados > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados de eficacia.

Ensayos clínicos en LMC en fase blástica linfoide y LLA Ph+:Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes con LMC en fase blásticalinfoide o LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo con imatinib. Un total de 48pacientes con LMC blástica linfoide recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (42 resistentes y 6intolerantes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fuede 28 meses. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 3 meses con un 2% depacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha. Además, 46 pacientes con LLA Ph+ recibierondasatinib 70 mg dos veces al día (44 resistentes y 2 intolerantes a imatinib). El tiempo medio desde eldiagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 18 meses. La duración media del tratamiento conSPRYCEL fue de 3 meses con un 7% de los pacientes tratados > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5se presentan los resultados de eficacia. Además se puede destacar que las respuestas hematológicasmayores (RHm) fueron alcanzadas rápidamente (la mayoría dentro de los 35 días desde la primeraadministración de dasatinib en los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y dentro de los55 días en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo(Ph+).

Tabla 5:Tasa de respuesta hematológica b (%)RHMa(95% CI) n/a 64% (57­72) 33% (24­43) 35% (22­51)RHC(95% CI) 50% (42­58) 26% (18­35) 29% (17­44) 35% (21­50)NEL (95% CI) n/a 14% (10­21) 7% (3­14) 6% (1­17) 7% (1­18)Duración de MaHR (%; estimados Kaplan-Meier)1 año n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)2 años n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)Respuesta citogenética c (%)RCyM(IC 95%) 40% (33­48) 34% (25­44) 52% (37­67) 57%(41­71)RCyC (IC 95% 54% (48­59) 33% (26­41) 27% (19­36) 46% (31­61) 54% (39­69)Supervivencia (%; estimados Kaplan-Meier)Libre de Progression1 año 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)2 años 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)Total1 año 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)2 años 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)aNúmeros en negrita son los resultados de las variables primarias.bcriterios de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas después de 4 semanas): respuesta hematológicamayor:(RHMa)= respuesta hematológica completa (RHC) + no evidencia de leucemia (NEL).RHC (LCM crónica: glóbulos blancos institucional LSN, plaquetas < 450,000/mm3, no hay blastos nipromielocitos en sangre periférica, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basofilos en sangreperiférica < 20%, y no implicación extramedularmente.RHC(CML/Ph+ ALL avanzada): glóbulos blancos institucional LSN, ANC 1.000/mm3, plaquetas100,000/mm3, ni blastos ni promielocitos en sangre periférica, blastos en médula ósea 5%, < 5% mielocitosmás metamielocitos en sangre periférica, basofilos en sangre periférica < 20%, y no implicaciónextramedularmente.NEL: mismo criterio que para RHC pero ANC 500/mm3 and < 1.000/mm3, o plaquetas 20,000/mm3 y100,000/mm3.cCriterios de respuesta citogenética completa (0% Ph+ metafases) o parcial (> 0%­35%). MCyR (0%­35%) combinanambas respuesta completa y parcial.n/a = no aplicable IC = intervalo de confianza LSN = límite superior del rango normal..

El pronóstico de los pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea, después del tratamiento conSPRYCEL no ha sido establecido.

Ensayos clínicos Fase IIIDos ensayos abiertos, aleatorizados, se han llevado a cabo para evaluar la eficacia de SPRYCEL al seradministrado una vez al día (qd) frente a dos veces al día (bid):

1.- En el ensayo de LMC en fase crónica la variable principal de eficacia fue la RCyM de los pacientesresistentes a imatinib. La variable de eficacia secundaria fue la tasa de RCyM alcanzada según la dosisdiaria total en los pacientes resistentes a imatinib. Otras variables secundarias de eficacia incluyeron laduración de la RCyM, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Un total de670 pacientes, de los que 498 eran resistentes a imatinib, fueron aleatorizados a SPRYCEL 100 mg qd,140 mg qd, 50 mg bid y 70 mg bid. La mediana de duración del tratamiento fue aproximadamente de8 meses (rango < 1 a 15 meses).

Las tasas de respuesta se presentan en la tabla 6. La eficacia fue patente en todos las ramas deltratamiento con SPRYCEL siendo la eficacia comparable (no-inferior) con la toma una vez al día

18frente a la toma dos veces al día en términos de la variable principal de eficacia (diferencia en tasa deRCyM de 2,8%; IC 95% [-6%-11,6%]. En cuanto a la variable secundaria de eficacia de este ensayo sedemostró una eficacia comparable (no-inferioridad) entre la dosis de 100 mg/día y la de 140 mg/día(diferencia en RCyM -0,8%; IC del 95% [-9.6%-8%].La duración de la RCyM, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueronsimilares en los cuatro grupos de tratamiento. La mediana de la supervivencia global no se haalcanzado para ninguno de los cuatro grupos.

Tabla 6: Eficacia de SPRYCEL en el ensayo de optimización de dosis Fase III en LMC en fasecrónica

Porcentaje (%) de PacientesTasas de respuesta hematológicaa (%)RHC 90 92 86 87Respuesta Citogenéticab (%)RCyMTodos lospacientes (IC 59 (51-66) 54 (46-61) 56 (48-63) 55 (48-63)95%)Pacientesresistentes aimatinib (n/N)RCyCTodos lospacientesPacientesresistentes aimatinib (n/N)aCriterios de Respuesta Hematológica (respuestas confirmadas tras cuatro semanas):RHC (LMC crónica): Leucocitos LIN (límite inferior del rango normal) institucional, plaquetas < 450,000/mm3, no blastoso promielocitos en sangre periférica, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basófilos en sangre periférica< 20%, y no infiltración extramedular.bCriterios de Respuesta Citogenética: completa (0% metafases Ph+) o parcial (> 0%­35%). RCyM (0%­35%) quecombina tanto completa como parcial.

2.- En un ensayo en fases avanzadas de la LMC y LAL Ph+, la variable principal fue RHM. Un totalde 611 se aleatorizaron a SPRYCEL 140 mg/día o 70 mg dos veces al día. La mediana de duración deltratamiento fue aproximadamente de 6 meses (rango < 1-16 meses).

El esquema "una vez al día" (qd) demostró una eficacia comparable (no-inferioridad) a la obtenida con"dos veces al día" (bid) respecto a la variable principal (diferencia en RHM 0,2%; IC 95% [-7,8% -8,1%]. Sin embargo, con una mediana de la duración del seguimiento de 6 meses, la duración de larespuesta parece favorecer al esquema "dos veces al día" en todas las fases de la enfermedadavanzada, especialmente en la forma de crisis linfoblástica. Por tanto, 70 mg/bid continúa siendo ladosis recomendada en los pacientes resistentes o intolerantes a imatinib con formas avanzadas deLMC y en la LAL Ph+.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha evaluado la farmacocinética de dasatinib en 229 sujetos sanos adultos y en 84 pacientes.

Absorción:Dasatinib se absorbe rápidamente en pacientes después de la administración oral, alcanzándose conconcentraciones máximas entre 0,5-3 horas. Después de la administración oral, el aumento de laexposición plasmática media (área bajo la curva, AUC) es aproximadamente proporcional al

19incremento de la dosis en el rango de dosis de 25 mg a 120 mg dos veces al día. La media global de lasemivida de eliminación terminal de dasatinib es, aproximadamente, de 5-6 horas en los pacientes.

Los datos de sujetos sanos que recibieron una dosis única, de 100 mg de dasatinib 30 minutos despuésde una comida rica en grasas indicaron un aumento del 14% en el AUC medio de dasatinib. Una dietapobre en grasas 30 minutos antes de la administración de dasatinib produjo un aumento del 21% en lamedia de AUC para dasatinib. Los efectos debidos a los alimentos no representan cambiosclínicamente relevantes en la exposición al fármaco.

Distribución:En pacientes, dasatinib tiene un volumen de distribución aparente muy grande (2.505 l), lo que sugiereque el fármaco se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. Basándose en los resultados deensayos in vitro la unión a proteínas plasmáticas de dasatinib a las concentraciones clínicas relevanteses del 96%.

Metabolismo:Dasatinib se metaboliza ampliamente en los seres humanos por múltiples enzimas implicadas en latransformación de los metabolitos. En sujetos sanos que recibieron 100 mg de dasatinib marcado con[14C], la fracción de dasatinib inalterada representó el 29% de la radiactividad circulante en el plasma.La concentración plasmática y la actividad medida in vitro indican que es poco probable que losmetabolitos del dasatinib desempeñen un papel importante en la farmacología observada del producto.El CYP3A4 es una enzima importante responsable del metabolismo de dasatinib.

Eliminación:La eliminación se produce predominantemente por las heces, principalmente como metabolitos.Después de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14C], aproximadamente el 89% de la dosis seeliminó en 10 días recuperándose un 4% y 85% de la radioactividad en orina y heces, respectivamente. Lafracción inalterada de dasatinib representó el 0,1% y el 19% de la dosis en orina y heces, respectivamente,mientras que el resto de la dosis se eliminó como metabolitos.

Insuficiencia orgánica:Dasatinib y sus metabolitos se excretan mínimamente por vía renal. Es esperable que la concentraciónplasmática de dasatinib aumente en casos de insuficiencia hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad preclínico de dasatinib fue valorado en una batería de estudios in vitro e in vivoen ratones, ratas, monos y conejos.

Las principales formas de toxicidad se presentaron en los sistemas gastrointestinal, hematopoyético ylinfoide.La toxicidad digestiva fue limitante de la dosis en ratas y monos, siendo el intestino el órgano diana deforma consistente. En las ratas, descensos mínimos o leves en los parámetros eritrocitarios, seacompañaron de cambios en la médula ósea, en los monos se detectaron cambios similares pero conuna incidencia menor. La toxicidad linfoide observada en ratas y consistió en depleción linfoide de losganglios linfáticos, el bazo y el timo y disminución del peso de los órganos linfoides. Los cambios enlos sistemas gastrointestinal, hematopoyético y linfoide fueron reversibles después de la interrupcióndel tratamiento.

Se observaron cambios renales en monos tratados hasta 9 meses y se limitaron a un aumento de lamineralización renal de fondo. Se observó hemorragia cutánea en un estudio de toxicidad aguda, dedosis única oral en monos, pero no se observó en estudios de dosis repetidas en monos o ratas. Enratas, dasatinib inhibió la agregación plaquetaria in vitro y prolongó el tiempo de sangrado de lacutícula in vivo, pero no provocó hemorragias espontáneas.

La actividad in vitro de dasatinib en los ensayos hERG y fibras de Purkinje sugería un potencial deprolongación de la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). Sin embargo, en un estudio in

20vivo de dosis únicas en monos conscientes monitorizados a distancia, no hubo cambios en el intervaloQT ni en la forma de la onda del ECG.

Dasatinib no fue mutagénico en ensayos de células bacterianas in vitro (test de Ames) y no fuegenotóxico en un estudio de micronúcleos de la rata in vivo. Fue clastogénico in vitro en la división delas células de ovario de hámster chino.

En estudios de desarrollo embriofetal, dasatinib provocó letalidad fetal asociada con disminución en eltamaño de las ratas recién nacidas y alteraciones esqueléticas en el feto tanto en las ratas como en lasconejas gestantes. Estos efectos se produjeron tanto en ratas como en conejas a dosis que no producíantoxicidad maternal. No se conocen los efectos de dasatinib sobre la fertilidad de machos y hembras..

En ratones, la inmunodepresión inducida por dasatinib se relacionó con la dosis y se controlóeficazmente mediante reducción de la dosis y/o cambios en la pauta posológica. Dasatinib tuvopotencial fototóxico en un estudio de fototoxocidad de captación de rojo neutro in vitro en fibroblastosde ratón.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con dasatinib.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa sódicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesio

Cubierta pelicular:HipromelosaDióxido de titanioMacrogol 400

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters Alu/Alu (blíster con calendario y blíster monodosis perforado) y frasco de polietileno de altadensidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños.

Envases conteniendo 56 comprimidos recubiertos con película; en 4 blísters de 14 comprimidosrecubiertos con película cada uno.

21Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película, cada uno en blísters monodosisperforados.

Envases conteniendo un frasco con 60 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los comprimidos constan de un núcleo del comprimido, rodeado de una cubierta pelicular paraSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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