PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

STALEVO 100MG/25MG/200MG 250 COMPRIMIDOS

ORION CORPORATION

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de levodopa, 12,5 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona.

Excipiente: sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos biconvexos redondeados de color rojo parduzco o grisáceo con "LCE 50" grabado enuna de las caras del comprimido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Stalevo está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuacionesmotoras de final de dosis no estabilizados con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la dopadescarboxilasa (DDC).

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, con o sin alimentos (ver sección 5.2). Un comprimidocontiene una dosis terapéutica; el comprimido siempre se tomará entero.

La dosis diaria óptima debe determinarse mediante ajuste cuidadoso de la levodopa en cada paciente.Es aconsejable optimizar la dosis diaria usando una de las tres combinaciones de dosis disponibles encomprimidos (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg delevodopa/carbidopa/entacapona).

Se indicará a los pacientes que sólo deben tomar un comprimido de Stalevo por administración. Lospacientes que reciban menos de 70-100 mg de carbidopa al día tienen más probabilidades deexperimentar náuseas y vómitos. Aunque la experiencia con dosis diarias totales de carbidopasuperiores a 200 mg es limitada, la dosis máxima recomendada de entacapona es de 2.000 mg al día,por lo que la dosis máxima de Stalevo es de 10 comprimidos al día.

En general, Stalevo tiene que utilizarse en pacientes que ya reciban tratamiento con dosiscorrespondientes de levodopa/inhibidor de la DDC de liberación normal y entacapona.

Procedimiento para cambiar a Stalevo a los pacientes que toman preparados de levodopa/inhibidorde la DDC (carbidopa o benserazida) y comprimidos de entacapona

a. Los pacientes tratados actualmente con entacapona y levodopa/carbidopa de liberación normal endosis iguales a las de alguno de los comprimidos de Stalevo pueden pasarse directamente a tomar elcomprimido de Stalevo correspondiente. Por ejemplo, un paciente que toma un comprimido de50/12,5 mg de levodopa/carbidopa con un comprimido de 200 mg de entacapona cuatro veces al día

puede tomar un comprimido de 50/12,5/200 mg de Stalevo cuatro veces al día en lugar de las dosishabituales de levodopa/carbidopa y entacapona.

b. Cuando se inicie el tratamiento con Stalevo en pacientes tratados actualmente con entacapona ylevodopa/carbidopa en dosis distintas de las de los comprimidos de Stalevo de 50/12,5/200 mg, (o100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg), se ajustará cuidadosamente la dosis de Stalevo hasta lograr larespuesta clínica óptima. Al principio, la dosis de Stalevo deberá ser lo más parecida posible a la dosisdiaria total de levodopa utilizada actualmente.

c. Cuando se inicie el tratamiento con Stalevo en pacientes tratados actualmente con entacapona ylevodopa/benserazida en una formulación de liberación normal, se suspenderá la administración delevodopa/benserazida en la noche anterior y se empezará a administrar Stalevo a la mañana siguiente.Empiece con una dosis de Stalevo que contenga la misma cantidad de levodopa o un poco más(5-10 %).

Procedimiento para cambiar a Stalevo a los pacientes no tratados actualmente con entacapona

En algunos pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras del final de dosis noestabilizados con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la DDC de liberación normal que reciben,puede considerar la instauración de Stalevo en dosis correspondientes a las del tratamiento actual. Sinembargo, no se recomienda pasar directamente de la combinación levodopa/inhibidor de la DDC aStalevo en pacientes con discinesias o cuya dosis diaria de levodopa sea superior a 800 mg. En talespacientes se aconseja introducir el tratamiento con entacapona por separado (comprimidos deentacapona) y ajustar la dosis de levodopa, si es necesario, antes de cambiar a Stalevo.

La entacapona potencia los efectos de la levodopa. Por ello, puede ser necesario, sobre todo enpacientes con discinesia, reducir la dosis de levodopa en un 10-30 % en los primeros días - semanastras el inicio del tratamiento con Stalevo. Puede reducirse la dosis diaria de levodopa ampliando losintervalos posológicos, reduciendo la cantidad de levodopa por dosis o de ambas formas, en funcióndel estado clínico del paciente.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

Si se necesita más levodopa, debe considerarse la posibilidad de aumentar la frecuencia de la dosis y/outilizar otra concentración de Stalevo, siempre dentro de las recomendaciones posológicas.

Si se necesita menos levodopa, debe reducirse la dosis diaria total de Stalevo disminuyendo lafrecuencia de administración mediante la ampliación del intervalo entre las dosis o la reducción de laconcentración de Stalevo en una administración.

Si se emplean otros productos con levodopa a la vez que el comprimido de Stalevo, se tendrán encuenta las recomendaciones sobre la posología máxima.

Suspensión del tratamiento con Stalevo: Si se suspende el tratamiento con Stalevo(levodopa/carbidopa/entacapona) y el paciente pasa a recibir levodopa/inhibidor de la DDC sinentacapona, es necesario ajustar la dosis de los otros tratamientos contra el Parkinson, especialmente lalevodopa, para lograr un nivel suficiente de control de los síntomas parkinsonianos.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Stalevo en pacientes menoresde 18 años de edad. Por lo tanto, no puede recomendarse su empleo en pacientes menores de 18 añosde edad.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis de Stalevo en pacientes de edadavanzada.

Deterioro hepático: Se aconseja administrar Stalevo con precaución a los pacientes con deteriorohepático leve o moderado. Puede ser necesario reducir la dosis (ver sección 5.2.).

3Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética de entacapona. No existenestudios concretos sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficienciarenal, por lo que el tratamiento con Stalevo debe administrarse con precaución a pacientes condeterioro renal grave, incluidos los sometidos a diálisis (ver sección 5.2.).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.- Deterioro hepático grave.- Glaucoma de ángulo estrecho.- Feocromocitoma.- Uso concomitante de Stalevo e inhibidores de la monoamino oxidasa no selectivos (MAO-A yMAO-B) (p.ej., fenelzina, tranilcipromina).- Uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A más un inhibidor selectivo de laMAO-B (ver sección 4.5).- Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno (SNM) y/o rabdomiólisis no traumática.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

- No se recomienda Stalevo para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas porfármacos.- El tratamiento con Stalevo debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedadescardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, enfermedades renales, hepáticas oendocrinas o antecedentes de úlcera péptica o de convulsiones.- En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que presenten arritmias nodalesauriculares o ventriculares residuales se vigilará la función cardiaca, con especial atencióndurante el período de ajuste inicial de la dosis.- En todos los pacientes tratados con Stalevo se vigilará atentamente la aparición de alteracionesmentales, depresión con tendencias suicidas y otras conductas antisociales graves. Los pacientescon psicosis pasada o presente deben ser tratados con precaución.- La administración concomitante de antipsicóticos con propiedades de bloqueo del receptor dedopamina, sobre todo los antagonistas del receptor D2, debe hacerse con precaución, observandoatentamente al paciente en busca de pérdida del efecto antiparkinsoniano o empeoramiento delos síntomas parkinsonianos.- Los pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden recibir tratamiento con Stalevocon precaución, siempre que la presión intraocular esté bien controlada y se vigilen atentamentelos cambios de ésta.- Stalevo puede inducir hipotensión ortostática. Por lo tanto, debe administrarse con precaución apacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan causar hipotensión ortostática.- La entacapona en asociación con levodopa se ha asociado a somnolencia y a episodios de iniciobrusco del sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo que deberá tenerse cuidadoal conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.7).- En los estudios clínicos, las reacciones adversas dopaminérgicas, como la discinesia, fueron másfrecuentes en pacientes tratados con entacapona y agonistas de la dopamina (comobromocriptina), selegilina o amantadina que en los que recibían placebo con esta combinación.Puede ser necesario ajustar las dosis de otros antiparkinsonianos cuando se instaure tratamientocon Stalevo en un paciente no tratado con entacapona.- En casos excepcionales se ha observado rabdomiólisis secundaria a discinesias graves o alsíndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes con enfermedad de Parkinson. Porconsiguiente, hay que vigilar atentamente cualquier reducción brusca de la dosis o retirada delevodopa, sobre todo en pacientes que también reciban neurolépticos. El SNM, incluida larabdomiólisis y la hipertermia, se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonía,temblor), alteraciones del estado mental (p.ej. agitación, confusión, coma), hipertermia,disfunción autonómica (taquicardia, presión arterial lábil) y elevación de la creatina fosfocinasasérica. En casos individuales, puede que sólo se observen algunos de estos síntomas y/o signos.El diagnóstico precoz es importante para el tratamiento adecuado del SNM. En caso de retirada

4brusca de los fármacos antiparkinsonianos se ha observado un síndrome parecido al SNMconsistente en rigidez muscular, elevación de la temperatura corporal, alteraciones del estadomental y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. No se han notificado casos de SNM ni derabdomiólisis en asociación con el tratamiento con entacapona en ensayos controlados en losque se suspendió bruscamente su administración. Desde la introducción de la entacapona en elmercado se han notificado casos aislados de SNM, especialmente tras la reducción brusca o lasuspensión de la entacapona y de otras medicaciones dopaminérgicas concomitantes. Si seconsidera necesaria, la sustitución de Stalevo por levodopa/inhibidor de la DDC sin entacaponau otro tratamiento dopaminérgico debe hacerse despacio, y puede ser necesario aumentar ladosis de levodopa.- Si se necesita anestesia general, puede continuarse el tratamiento con Stalevo siempre que elpaciente pueda ingerir líquidos y medicación por vía oral. Si es necesario interrumpirtemporalmente el tratamiento, podrá reanudarse Stalevo en la misma dosis que antes tan prontocomo pueda tomarse medicación por vía oral.- Durante el tratamiento prolongado con Stalevo se recomienda realizar evaluaciones periódicasde las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal.- Si el paciente sufre diarrea, se recomienda hacer un seguimiento del peso para evitar quedisminuya excesivamente.- Stalevo contiene sacarosa y, por tanto, los pacientes que sufran alguna alteración hereditariainfrecuente que provoque intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa oinsuficiencia de sucrasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.- Se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad en pacientes conenfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y con otros fármacosdopaminérgicos, como Stalevo.- En aquellos pacientes que experimenten anorexia progresiva, astenia y pérdida de peso en unperíodo de tiempo relativamente corto, se debe considerar una evaluación médica generalincluyendo la función hepática.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros medicamentos antiparkinsonianos: No se han observado hasta la fecha interacciones queimpidan el uso simultáneo de los medicamentos antiparkinsonianos habituales con Stalevo. Laentacapona en dosis elevadas puede afectar a la absorción de carbidopa. No obstante, no se haobservado interacción con carbidopa en el régimen terapéutico recomendado (200 mg de entacaponahasta 10 veces al día). Se han investigado las interacciones entre entacapona y selegilina en estudioscon dosis reiteradas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa/inhibidor de laDDC y no se han observado interacciones. Si se emplea con Stalevo, la dosis diaria de selegilina nodebe superar los 10 mg.

Hay que tener precaución cuando se administren a la vez que levodopa los siguientes principiosactivos.

Antihipertensivos: Puede producirse hipotensión postural sintomática cuando se añade levodopa altratamiento de pacientes que ya reciben antihipertensivos. Puede ser necesario ajustar la dosis delantihipertensivo.

Antidepresivos: Se han notificado esporádicamente reacciones de hipertensión y discinesia con el usosimultáneo de antidepresivos tricíclicos y levodopa/carbidopa. Se han investigado las interaccionesentre entacapona e imipramina y entre entacapona y moclobemida en estudios con dosis únicasrealizados en voluntarios sanos. No se observaron interacciones farmacodinámicas. Un númeroconsiderable de pacientes con enfermedad de Parkinson han recibido tratamiento con la combinaciónde levodopa, carbidopa y entacapona con varios principios activos como inhibidores de la MAO-A,antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina como desipramina,maprotilina y venlafaxina y medicamentos metabolizados por la COMT (p.ej., compuestos conestructura catecol, paroxetina). No se han observado interacciones farmacodinámicas. Sin embargo,hay que tener precaución al utilizar estos medicamentos de modo concomitante con Stalevo ( versecciones 4.3 y 4.4).

5Otros principios activos: Los antagonistas del receptor de dopamina (p.ej., algunos antipsicóticos yantieméticos), la fenitoína y la papaverina pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Lospacientes tratados con estos medicamentos y Stalevo deben ser vigilados atentamente por si se pierdela respuesta terapéutica.

Debido a la afinidad de la entacapona por la enzima 2C9 del citocromo P450 in vitro (ver sección 5.2),Stalevo puede interferir en los principios activos cuyo metabolismo depende de esta isoenzima, comola S-warfarina. No obstante, en un estudio sobre interacciones en voluntarios sanos, la entacapona nomodificó la concentración plasmática de S-warfarina, mientras que el AUC de S-warfarina aumentó un18 % por término medio [IC90 11-26 %]. Los valores del CIN aumentaron un 13 % por término medio[IC90 6-19 %]. Por consiguiente se recomienda controlar el CIN cuando se inicie tratamiento conStalevo en pacientes que estén recibiendo warfarina.

Otras formas de interacción: Dado que la levodopa compite con determinados aminoácidos, laabsorción de Stalevo puede verse alterada en pacientes que reciben dietas ricas en proteínas.

La levodopa y la entacapona pueden formar quelatos con el hierro en el aparato digestivo. Por lo tanto,Stalevo y los preparados de hierro deben tomarse con 2-3 horas de diferencia como mínimo (versección 4.8).

Stalevo puede administrarse a pacientes con enfermedad de Parkinson que tomen preparadosvitamínicos que contengan clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).

Datos in vitro: La entacapona se une al punto de unión II de la albúmina humana, al que también seunen otros medicamentos como diazepam e ibuprofeno. Según los estudios in vitro, no se espera undesplazamiento significativo a las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos. Enconsecuencia, no existen por el momento indicios de tales interacciones.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos adecuados sobre el uso de la combinación de levodopa/carbidopa/entacapona enmujeres embarazadas. En estudios realizados con animales se ha demostrado la toxicidad para lareproducción de cada uno de los compuestos (véase la sección 5.3). Se desconoce el posible riesgopara los seres humanos. Stalevo no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficiospara la madre superen a los posibles riesgos para el feto.

Levodopa se excreta en la leche materna. Hay pruebas de que la lactancia se suprime durante eltratamiento con levodopa. La carbidopa y la entacapona se excretaban en la leche materna enanimales, pero se desconoce si esto ocurre en seres humanos. Se desconoce la seguridad de levodopa,carbidopa o entacapona en lactantes. Las mujeres no deben alimentar al pecho a sus hijos durante eltratamiento con Stalevo.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Stalevo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Laadministración conjunta de levodopa, carbidopa y entacapona puede causar mareos y ortostatismosintomático. Por consiguiente, hay que tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Hay que indicar a los pacientes en tratamiento con Stalevo que informen de somnolencia y/o episodiosde inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades en las que lareducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para losdemás (p.ej., manejo de máquinas) hasta que tales episodios recurrentes hayan desaparecido (versección 4.4).

4.8 Reacciones adversas

En la sección siguiente se describen las reacciones adversas notificadas con levodopa/carbidopa y conentacapona utilizada en combinación con levodopa/inhibidor de la DDC.

Levodopa/carbidopa

Las reacciones adversas frecuentes con levodopa/carbidopa se deben a la actividadneurofarmacológica central de la dopamina. Suele ser posible reducir estas reacciones disminuyendo ladosis de levodopa. Las reacciones adversas más frecuentes son las discinesias, en forma demovimientos coreiformes, distónicos e involuntarios de otro tipo. Los espasmos musculares y elblefarospasmo pueden considerarse signos precoces que aconsejan reducir la dosis de levodopa. Lasnáuseas, también relacionadas con el aumento de la actividad dopaminérgica central, son una reacciónadversa frecuente de levodopa/carbidopa.

Otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con levodopa/carbidopa son las alteraciones delestado mental, como ideas paranoides y episodios psicóticos; depresión, con o sin aparición detendencias suicidas; y disfunción cognitiva. La adición de la entacapona al tratamiento conlevodopa/inhibidor de la DDC (carbidopa o benserazida), es decir, el inicio del tratamiento conStalevo en un paciente no tratado previamente con entacapona, puede agravar algunas de estasalteraciones del estado mental.

Son reacciones adversas menos frecuentes del tratamiento con levodopa/carbidopa las alteraciones delritmo cardiaco y/o palpitaciones, episodios de hipotensión ortostática, episodios de bradicinesia (elfenómeno "on-off"), anorexia, vómitos, mareos y somnolencia.

En casos esporádicos, el tratamiento con levodopa/carbidopa se ha asociado a hemorragia digestiva,aparición de úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica,trombocitopenia, agranulocitosis, dolor torácico, disnea y parestesias.

En raras ocasiones se han producido convulsiones con levodopa/carbidopa, pero no se ha establecidouna relación causal con dicho tratamiento.

Se han notificado casos de pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de ladopamina o con otros fármacos dopaminérgicos, como Stalevo, en especial a dosis elevadas, que hanpresentado signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, por lo general reversiblescuando se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento.

Se han notificado otras reacciones adversas con levodopa que, por lo tanto, pueden aparecer conStalevo, entre ellas:

Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos,espasmos musculares, calambres musculares, trismo, activación del síndrome de Horner latente.También las caídas y las anomalías de la marcha son posibles reacciones adversas.Trastornos oculares: Diplopía, visión borrosa, dilatación pupilar, crisis oculógiras.

Trastornos del aparato digestivo: Sequedad de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo,hipo, dolor y malestar abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación quemante en la lengua.Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria, incontinencia urinaria, coloración oscura de laorina, priapismo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Sofocos, aumento de la sudoración, coloración oscuradel sudor, exantema/rash, alopecia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Aumento o pérdida de peso, edema.

Trastornos psiquiátricos: Confusión, insomnio, pesadillas, alucinaciones, ideas delirantes, agitación,ansiedad, euforia.

Varios: Debilidad, desmayos, cansancio, cefalea, ronquera, malestar, sofocos, sensación deestimulación, patrones respiratorios extraños, síndrome neuroléptico maligno, melanoma maligno.

Entacapona

Las reacciones adversas más frecuentes causadas por la entacapona están relacionadas con el aumentode la actividad dopaminérgica, y aparecen casi siempre al principio del tratamiento. La reducción de ladosis de levodopa reduce la intensidad y la frecuencia de las reacciones. El otro grupo importante dereacciones adversas es el de los síntomas digestivos, entre los que figuran náuseas, vómitos, dolorabdominal, estreñimiento y diarrea. La entacapona puede hacer que la orina adquiera un color pardorojizo, pero se trata de un fenómeno inofensivo.Las siguientes reacciones adversas, que se enumeran en la tabla 1, proceden de los estudios clínicosrealizados con entacapona y del seguimiento de entacapona en la combinación con levodopa/inhibidorde la DDC desde su introducción en el mercado.

Tabla 1. Reacciones adversas

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: DiscinesiaFrecuentes: Empeoramiento del parkinsonismo, mareo, distonía, hipercinesia

Trastornos digestivosMuy frecuentes: NáuseasFrecuentes: Diarrea, dolor abdominal, sequedad de boca, estreñimiento, vómitosMuy raros: AnorexiaFrecuencia no conocida: Colitis

Trastornos renales y urinariosMuy frecuentes: Cambio de color de la orina

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoRaros: Exantema eritematoso o maculopapularMuy raros: UrticariaFrecuencia no conocida: Decoloraciones de la piel, pelo, barba y uñas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Cansancio, aumento de la sudoración, caídasMuy raros: Pérdida de peso

Trastornos hepatobiliaresRaros: Anomalías de las pruebas de función hepáticaFrecuencia no conocida: Hepatitis con signos de colestasis (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: Insomnio, alucinaciones, confusión, paroniriaMuy raros: Agitación

*Las reacciones adversas se relacionan por grupos de frecuencia en orden descendente con arreglo ala siguiente convención: Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida(no puede estimarse a partir de los datos disponibles de los ensayos clínicos o estudiosepidemiológicos).

La entacapona en asociación con la levodopa se ha relacionado con casos aislados de somnolenciadiurna excesiva y episodios de inicio repentino del sueño.

8Se han notificado casos aislados de SNM tras la reducción brusca o la suspensión de la entacapona yde otras medicaciones dopaminérgicas.

Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis.

Análisis de laboratorio:

Se han notificado las siguientes anomalías de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa,por lo que deberán ser tenidas en cuenta al tratar a los pacientes con Stalevo:Normalmente los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y ácido úrico son más bajos durantela administración de levodopa/carbidopa que durante la de levodopa sola. Las anomalías pasajeras sonelevaciones de la urea en sangre, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina y fosfatasa alcalina.Se han notificado reducciones de la hemoglobina y del hematócrito, elevación de la glucemia y delrecuento de leucocitos, y bacterias y sangre en orina.Se ha informado de resultados positivos de la prueba de Coombs tanto con levodopa/carbidopa comocon levodopa sola, pero la anemia hemolítica es sumamente rara.Levodopa/carbidopa pueden causar resultados positivos falsos cuando se emplea una tira reactiva parala determinación de cuerpos cetónicos en la orina; y esta reacción no se altera hirviendo la muestra deorina. El uso de métodos de la glucosa oxidasa puede dar resultados negativos falsos en ladeterminación de la glucosuria.

4.9 Sobredosis

El tratamiento de la sobredosis aguda de Stalevo es similar al de la sobredosis aguda de levodopa. Sinembargo, la piridoxina no es eficaz para invertir las acciones de Stalevo. Se aconseja ingresar alpaciente y aplicar medidas de apoyo generales, con lavado gástrico inmediato y dosis reiteradas decarbón activado. Esto puede acelerar la eliminación de la entacapona, sobre todo al disminuir suabsorción/reabsorción en el tubo digestivo. Hay que controlar cuidadosamente la idoneidad de lossistemas respiratorio, circulatorio y renal, y utilizar las medidas de apoyo adecuadas. Debe iniciarsevigilancia del ECG, y controlarse atentamente al paciente por si presenta arritmias. En caso necesariose administrará el tratamiento antiarrítmico adecuado. Hay que tener en cuenta la posibilidad de que elpaciente haya tomado otros principios activos, aparte de Stalevo. Se desconoce el valor de la diálisisen el tratamiento de la sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamento dopaminérgico antiparkinsoniano.

Código ATC: N04BA03

Según los conocimientos actuales, los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados conel agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La dopamina no atraviesa la barrerahematoencefálica. La levodopa, el precursor de la dopamina, sí lo hace, y alivia los síntomas de laenfermedad. Como la levodopa se metaboliza ampliamente en la periferia, sólo una pequeña parte deuna dosis determinada alcanza el sistema nervioso central cuando se administra sin inhibidores de lasenzimas metabolizadoras.

La carbidopa y la benserazida son inhibidores periféricos de la DDC que reducen el metabolismoperiférico de la levodopa, con lo que la cantidad de levodopa de que dispone el cerebro es mayor.Cuando se reduce la descarboxilación de la levodopa mediante la coadministración de un inhibidor dela DDC, puede utilizarse una dosis menor de levodopa, con lo que disminuye la incidencia dereacciones adversas, como las náuseas.

9Al inhibirse la descarboxilasa por la acción de un inhibidor de la DDC, la COMT se convierte en laprincipal vía metabólica periférica que cataliza la conversión de la levodopa en 3-O-metildopa(3-OMD), un metabolito de levodopa potencialmente nocivo. La entacapona es un inhibidor de laCOMT reversible, específico y de acción principalmente periférica, diseñado para administraciónsimultánea con levodopa. La entacapona retarda el aclaramiento de levodopa de la circulaciónsanguínea, lo que origina un aumento del área bajo la curva (AUC) del perfil farmacocinético delevodopa. Como consecuencia, se potencia y prolonga la respuesta clínica a cada dosis de levodopa.

Las pruebas de los efectos terapéuticos de Stalevo proceden de dos estudios doble ciego de fase III, enlos que 376 pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras del final de la dosisrecibieron entacapona o placebo con cada dosis de levodopa/inhibidor de la DDC. Los pacientesanotaron en diarios el tiempo ON diario con y sin entacapona. En el primer estudio, la entacaponaaumentó el tiempo ON diario medio en 1 h 20 min (IC 95 % 45 min, 1h 56 min) con respecto al valorbasal. Esto corresponde a un aumento del 8,3 % de la proporción de tiempo ON diario. Encorrespondencia, la reducción del tiempo OFF diario fue del 24 % en el grupo de entacapona y del 0 %en el de placebo. En el segundo estudio, la proporción media del tiempo ON diario aumentó en un4,5 % (IC 95 % 0,93 %, 7,97 %) respecto al valor basal. Esto se traduce en un aumento medio de35 minutos del tiempo ON diario. En correspondencia, el tiempo OFF diario disminuyó en un 18 %con entacapona y en un 5 % con placebo. Como los efectos de los comprimidos de Stalevo sonequivalentes a los del comprimido de 200 mg de entacapona administrado a la vez que los preparadosde carbidopa/levodopa de liberación normal comercializados en las dosis correspondientes, estosresultados también pueden aplicarse para describir los efectos de Stalevo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales de los principios activos

Absorción/Distribución: Existen variaciones inter e intraindividuales considerables en la absorción delevodopa, carbidopa y entacapona. La levodopa y la entacapona se absorben y eliminan con rapidez.La carbidopa se absorbe y elimina algo más despacio que la levodopa. Si se administran por separadosin los otros dos principios activos, la biodisponibilidad de la levodopa es del 15-33 %, la de lacarbidopa es del 40-70 % y la de la entacapona del 35 % tras una dosis oral de 200 mg. Las comidasricas en grandes aminoácidos neutros pueden retrasar y reducir la absorción de levodopa. Losalimentos no afectan significativamente a la absorción de entacapona. El volumen de distribución delevodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) y entacapona (Vdss 0,27 l/kg) es moderadamente pequeño; no se disponede datos de carbidopa al respecto.

La levodopa se une a las proteínas del plasma en pequeña medida, alrededor del 10-30 %, y lacarbidopa lo hace en un 36 % aproximadamente, mientras que la entacapona se une ampliamente a lasproteínas del plasma (alrededor del 98 %), sobre todo a la albúmina sérica. A concentracionesterapéuticas, la entacapona no desplaza a otros fármacos con una unión elevada a las proteínas (p.ej.warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam) ni es desplazada en grado importante porninguno de estos fármacos a concentraciones terapéuticas o superiores.

Metabolismo y eliminación: La levodopa se metaboliza ampliamente y se convierte en diversosmetabolitos; las vías más importantes son la descarboxilación por la dopa descarboxilasa (DDC) y laO-metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).

La carbidopa se metaboliza a dos metabolitos principales, que se eliminan en la orina comoglucurónidos y compuestos no conjugados. La carbidopa intacta supone el 30 % de la eliminaciónurinaria total.

La entacapona se metaboliza casi por completo antes de su excreción en la orina (10 al 20 %) y en labilis/heces (80 a 90 %). La principal vía metabólica es la glucuronidación de la entacapona y sumetabolito activo, el isómero cis, que supone aproximadamente el 5 % de la cantidad total en plasma.

10El aclaramiento total de la levodopa está entre 0,55 y 1,38 l/kg/h, y el de la entacapona en torno a0,70 l/kg/h. La semivida de eliminación (t1/2) es de 0,6-1,3 horas para levodopa, 2-3 horas paracarbidopa y 0,4-0,7 horas para entacapona, administradas por separado.

Como las semividas de eliminación son tan cortas, ni levodopa ni entacapona se acumulan con laadministración reiterada.

Datos de estudios in vitro realizados con preparados de microsomas hepáticos humanos indican que laentacapona inhibe la enzima 2C9 del citocromo P450 (CI50 ~4 µM). La entacapona mostró escasa onula inhibición de los otros tipos de isoenzimas del P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,CYP3A y CYP2C19) véase la sección 4.5.

Características en los pacientes

Pacientes de edad avanzada: Cuando se administra sin carbidopa ni entacapona, la absorción de lalevodopa es mayor y su eliminación es más lenta en sujetos de edad avanzada que en jóvenes. Sinembargo, al combinar carbidopa con levodopa, la absorción de ésta es similar en ancianos y jóvenes,pero el AUC sigue siendo 1,5 veces superior en los ancianos debido a que con la edad disminuyen laactividad de la DDC y el aclaramiento. No hay diferencias importantes en el AUC de carbidopa oentacapona entre sujetos entre 45-64 años y entre 65-75 años.

Sexo: La biodisponibilidad de la levodopa es significativamente superior en las mujeres que en losvarones. En los estudios farmacocinéticos sobre Stalevo, la biodisponibilidad de levodopa es superioren mujeres que en varones, debido principalmente a la diferencia en el peso corporal, mientras que nohay diferencia en función del sexo con carbidopa y entacapona.

Insuficiencia hepática: El metabolismo de entacapona es más lento en pacientes con insuficienciahepática leve a moderada (clases A y B del Child-Pugh), lo que produce un aumento de laconcentración plasmática de entacapona en las fases de absorción y eliminación (ver secciones 4.2 y4.3). No se han publicado estudios concretos sobre la farmacocinética de carbidopa y levodopa enpacientes con deterioro hepático, pero se aconseja precaución si se administra Stalevo a pacientes condeterioro hepático leve o moderado.

Insuficiencia renal: El deterioro renal no afecta a la farmacocinética de entacapona. No se hanpublicado estudios concretos sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes condeterioro renal. No obstante, en pacientes sometidos a diálisis puede considerarse la posibilidad deampliar el intervalo posológico de Stalevo (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos de levodopa, carbidopa y entacapona evaluados sólos o en combinación nomuestran riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales sobrefarmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y poder carcinógeno. Enestudios de toxicidad con dosis repetidas de entacapona se observó anemia, con toda probabilidaddebida a sus propiedades quelantes del hierro. Con respecto a la toxicidad de entacapona para lareproducción, en conejos sometidos a una exposición sistémica dentro de los niveles terapéuticos seobservó una reducción del peso fetal y un ligero retraso del desarrollo óseo. Tanto levodopa como lascombinaciones de carbidopa y levodopa han producido malformaciones viscerales y esqueléticas enconejos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Croscarmelosa sódica

11Estearato de magnesioAlmidón de maízManitol (E 421)Povidona K30 (E1201)

Cubierta pelicular:Glicerol 85 % (E 422)HipromelosaEstearato de magnesioPolisorbato 80Óxido de hierro rojo (E 172)SacarosaDióxido de titanio (E 171)Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de HDPE con cierre PP.

Contenido del envase:10, 30, 100, 130, 175 ó 250 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orion CorporationOrionintie 1FIN-02200 EspooFINLANDIA


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/260/001-004EU/1/03/260/013EU/1/03/260/016

129. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

17 de octubre de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Stalevo 100 mg /25 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona.

Excipiente: sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos ovales de color rojo parduzco o grisáceo con "LCE 100" grabado en una de las carasdel comprimido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Stalevo está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuacionesmotoras de final de dosis no estabilizados con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la dopadescarboxilasa (DDC).

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, con o sin alimentos (véase la sección 5.2). Uncomprimido contiene una dosis terapéutica; el comprimido siempre se tomará entero.

La dosis diaria óptima debe determinarse mediante ajuste cuidadoso de la levodopa en cada paciente.Es aconsejable optimizar la dosis diaria usando una de las tres combinaciones de dosis disponibles encomprimidos (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg delevodopa/carbidopa/entacapona).

Se indicará a los pacientes que sólo deben tomar un comprimido de Stalevo por administración. Lospacientes que reciban menos de 70-100 mg de carbidopa al día tienen más probabilidades deexperimentar náuseas y vómitos. Aunque la experiencia con dosis diarias totales de carbidopasuperiores a 200 mg es limitada, la dosis máxima recomendada de entacapona es de 2.000 mg al día,por lo que la dosis máxima de Stalevo es de 10 comprimidos al día.

En general, Stalevo tiene que utilizarse en pacientes que ya reciban tratamiento con dosiscorrespondientes de levodopa/inhibidor de la DDC de liberación normal y entacapona.

Procedimiento para cambiar a Stalevo a los pacientes que toman preparados de levodopa/inhibidorde la DDC (carbidopa o benserazida) y comprimidos de entacapona

a. Los pacientes tratados actualmente con entacapona y levodopa/carbidopa de liberación normal endosis iguales a las de alguno de los comprimidos de Stalevo pueden pasarse directamente a tomar elcomprimido de Stalevo correspondiente. Por ejemplo, un paciente que toma un comprimido de100/25 mg de levodopa/carbidopa con un comprimido de 200 mg de entacapona cuatro veces al día

puede tomar un comprimido de 100/25/200 mg de Stalevo cuatro veces al día en lugar de las dosishabituales de levodopa/carbidopa y entacapona.

b. Cuando se inicie el tratamiento con Stalevo en pacientes tratados actualmente con entacapona ylevodopa/carbidopa en dosis distintas de las de los comprimidos de Stalevo de 100/25/200 mg, (o50/12,5/200 mg o 150/37,5/200 mg), se ajustará cuidadosamente la dosis de Stalevo hasta lograr larespuesta clínica óptima. Al principio, la dosis de Stalevo deberá ser lo más parecida posible a la dosisdiaria total de levodopa utilizada actualmente.

c. Cuando se inicie el tratamiento con Stalevo en pacientes tratados actualmente con entacapona ylevodopa/benserazida en una formulación de liberación normal, se suspenderá la administración delevodopa/benserazida en la noche anterior y se empezará a administrar Stalevo a la mañana siguiente.Empiece con una dosis de Stalevo que contenga la misma cantidad de levodopa o un poco más(5-10 %).

Procedimiento para cambiar a Stalevo a los pacientes no tratados actualmente con entacapona

En algunos pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras del final de dosis noestabilizados con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la DDC de liberación normal que reciben,puede considerar la instauración de Stalevo en dosis correspondientes a las del tratamiento actual. Sinembargo, no se recomienda pasar directamente de la combinación levodopa/inhibidor de la DDC aStalevo en pacientes con discinesias o cuya dosis diaria de levodopa sea superior a 800 mg. En talespacientes se aconseja introducir el tratamiento con entacapona por separado (comprimidos deentacapona) y ajustar la dosis de levodopa, si es necesario, antes de cambiar a Stalevo.

La entacapona potencia los efectos de la levodopa. Por ello, puede ser necesario, sobre todo enpacientes con discinesia, reducir la dosis de levodopa en un 10-30 % en los primeros días a semanastras el inicio del tratamiento con Stalevo. Puede reducirse la dosis diaria de levodopa ampliando losintervalos posológicos, reduciendo la cantidad de levodopa por dosis o de ambas formas, en funcióndel estado clínico del paciente.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

Si se necesita más levodopa, debe considerarse la posibilidad de aumentar la frecuencia de la dosis y/outilizar otra concentración de Stalevo, siempre dentro de las recomendaciones posológicas.

Si se necesita menos levodopa, debe reducirse la dosis diaria total de Stalevo disminuyendo lafrecuencia de administración mediante la ampliación del intervalo entre las dosis o la reducción de laconcentración de Stalevo en una administración.

Si se emplean otros productos con levodopa a la vez que el comprimido de Stalevo, se tendrán encuenta las recomendaciones sobre la posología máxima.

Suspensión del tratamiento con Stalevo: Si se suspende el tratamiento con Stalevo(levodopa/carbidopa/entacapona) y el paciente pasa a recibir levodopa/inhibidor de la DDC sinentacapona, es necesario ajustar la dosis de los otros tratamientos contra el Parkinson, especialmente lalevodopa, para lograr un nivel suficiente de control de los síntomas parkinsonianos.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Stalevo en pacientes menoresde 18 años de edad. Por lo tanto, no puede recomendarse su empleo en pacientes menores de 18 añosde edad.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis de Stalevo en pacientes de edadavanzada.

Deterioro hepático: Se aconseja administrar Stalevo con precaución a los pacientes con deteriorohepático leve o moderado. Puede ser necesario reducir la dosis (véase la sección 5.2.).

15Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética de entacapona. No existenestudios concretos sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficienciarenal, por lo que el tratamiento con Stalevo debe administrarse con precaución a pacientes condeterioro renal grave, incluidos los sometidos a diálisis (véase la sección 5.2.).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.- Deterioro hepático grave.- Glaucoma de ángulo estrecho.- Feocromocitoma.- Uso concomitante de Stalevo e inhibidores de la monoamino oxidasa no selectivos (MAO-A yMAO-B) (p.ej., fenelzina, tranilcipromina).- Uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A más un inhibidor selectivo de laMAO-B (véase la sección 4.5).- Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno (SNM) y/o rabdomiólisis no traumática.

4.4 Advertencias y precauciones de empleo

- No se recomienda Stalevo para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas porfármacos.- El tratamiento con Stalevo debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedadescardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, enfermedades renales, hepáticas oendocrinas o antecedentes de úlcera péptica o de convulsiones.- En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que presenten arritmias nodalesauriculares o ventriculares residuales se vigilará la función cardiaca, con especial atencióndurante el período de ajuste inicial de la dosis.- En todos los pacientes tratados con Stalevo se vigilará atentamente la aparición de alteracionesmentales, depresión con tendencias suicidas y otras conductas antisociales graves. Los pacientescon psicosis pasada o presente deben ser tratados con precaución.- La administración concomitante de antipsicóticos con propiedades de bloqueo del receptor dedopamina, sobre todo los antagonistas del receptor D2, debe hacerse con precaución, observandoatentamente al paciente en busca de pérdida del efecto antiparkinsoniano o empeoramiento delos síntomas parkinsonianos.- Los pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden recibir tratamiento con Stalevocon precaución, siempre que la presión intraocular esté bien controlada y se vigilen atentamentelos cambios de ésta.- Stalevo puede inducir hipotensión ortostática. Por lo tanto, debe administrarse con precaución apacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan causar hipotensión ortostática.- La entacapona en asociación con levodopa se ha asociado a somnolencia y a episodios de iniciobrusco del sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo que deberá tenerse cuidadoal conducir o utilizar máquinas (véase la sección 4.7).- En los estudios clínicos, las reacciones adversas dopaminérgicas, como la discinesia, fueron másfrecuentes en pacientes tratados con entacapona y agonistas de la dopamina (comobromocriptina), selegilina o amantadina que en los que recibían placebo con esta combinación.Puede ser necesario ajustar las dosis de otros antiparkinsonianos cuando se instaure tratamientocon Stalevo en un paciente no tratado con entacapona.- En casos excepcionales se ha observado rabdomiólisis secundaria a discinesias graves o alsíndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes con enfermedad de Parkinson. Porconsiguiente, hay que vigilar atentamente cualquier reducción brusca de la dosis o retirada delevodopa, sobre todo en pacientes que también reciban neurolépticos. El SNM, incluida larabdomiólisis y la hipertermia, se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonía,temblor), alteraciones del estado mental (p.ej. agitación, confusión, coma), hipertermia,disfunción autonómica (taquicardia, presión arterial lábil) y elevación de la creatina fosfocinasasérica. En casos individuales, puede que sólo se observen algunos de estos síntomas y/o signos.El diagnóstico precoz es importante para el tratamiento adecuado del SNM. En caso de retirada

16brusca de los fármacos antiparkinsonianos se ha observado un síndrome parecido al SNMconsistente en rigidez muscular, elevación de la temperatura corporal, alteraciones del estadomental y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. No se han notificado casos de SNM ni derabdomiólisis en asociación con el tratamiento con entacapona en ensayos controlados en losque se suspendió bruscamente su administración. Desde la introducción de la entacapona en elmercado se han notificado casos aislados de SNM, especialmente tras la reducción brusca o lasuspensión de la entacapona y de otras medicaciones dopaminérgicas concomitantes. Si seconsidera necesaria, la sustitución de Stalevo por levodopa/inhibidor de la DDC sin entacaponau otro tratamiento dopaminérgico debe hacerse despacio, y puede ser necesario aumentar ladosis de levodopa.- Si se necesita anestesia general, puede continuarse el tratamiento con Stalevo siempre que elpaciente pueda ingerir líquidos y medicación por vía oral. Si es necesario interrumpirtemporalmente el tratamiento, podrá reanudarse Stalevo en la misma dosis que antes tan prontocomo pueda tomarse medicación por vía oral.- Durante el tratamiento prolongado con Stalevo se recomienda realizar evaluaciones periódicasde las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal.- Si el paciente sufre diarrea, se recomienda hacer un seguimiento del peso para evitar quedisminuya excesivamente.- Stalevo contiene sacarosa y, por tanto, los pacientes que sufran alguna alteración hereditariainfrecuente que provoque intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa oinsuficiencia de sucrasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.- En pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y con otrosdopaminérgicos, como Stalevo, se han documentado casos de ludopatía, aumento de la libido ehipersexualidad.- En el caso de pacientes que experimenten anorexia progresiva, astenia y pérdida de peso en untiempo relativamente corto, conviene realizar una evaluación médica general que incluya lafunción hepática.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros medicamentos antiparkinsonianos: No se han observado hasta la fecha interacciones queimpidan el uso simultáneo de los medicamentos antiparkinsonianos habituales con Stalevo. Laentacapona en dosis elevadas puede afectar a la absorción de carbidopa. No obstante, no se haobservado interacción con carbidopa en el régimen terapéutico recomendado (200 mg de entacaponahasta 10 veces al día). Se han investigado las interacciones entre entacapona y selegilina en estudioscon dosis reiteradas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa/inhibidor de laDDC y no se han observado interacciones. Si se emplea con Stalevo, la dosis diaria de selegilina nodebe superar los 10 mg.

Hay que tener precaución cuando se administren a la vez que levodopa los siguientes principiosactivos.

Antihipertensivos: Puede producirse hipotensión postural sintomática cuando se añade levodopa altratamiento de pacientes que ya reciben antihipertensivos. Puede ser necesario ajustar la dosis delantihipertensivo.

Antidepresivos: Se han notificado esporádicamente reacciones de hipertensión y discinesia con el usosimultáneo de antidepresivos tricíclicos y levodopa/carbidopa. Se han investigado las interaccionesentre entacapona e imipramina y entre entacapona y moclobemida en estudios con dosis únicasrealizados en voluntarios sanos. No se observaron interacciones farmacodinámicas. Un númeroconsiderable de pacientes con enfermedad de Parkinson han recibido tratamiento con la combinaciónde levodopa, carbidopa y entacapona con varios principios activos como inhibidores de la MAO-A,antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina como desipramina,maprotilina y venlafaxina y medicamentos metabolizados por la COMT (p.ej., compuestos conestructura catecol, paroxetina). No se han observado interacciones farmacodinámicas. Sin embargo,hay que tener precaución al utilizar estos medicamentos de modo concomitante con Stalevo (véanselas secciones 4.3 y 4.4).

17Otros principios activos: Los antagonistas del receptor de dopamina (p.ej., algunos antipsicóticos yantieméticos), la fenitoína y la papaverina pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Lospacientes tratados con estos medicamentos y Stalevo deben ser vigilados atentamente por si se pierdela respuesta terapéutica.

Debido a la afinidad de la entacapona por la enzima 2C9 del citocromo P450 in vitro (véase lasección 5.2), Stalevo puede interferir en los principios activos cuyo metabolismo depende de estaisoenzima, como la S-warfarina. No obstante, en un estudio sobre interacciones en voluntarios sanos,la entacapona no modificó la concentración plasmática de S-warfarina, mientras que el AUC deS-warfarina aumentó un 18 % por término medio [IC90 11-26 %]. Los valores del CIN aumentaron un13 % por término medio [IC90 6-19 %]. Por consiguiente se recomienda controlar el CIN cuando seinicie tratamiento con Stalevo en pacientes que estén recibiendo warfarina.

Otras formas de interacción: Dado que la levodopa compite con determinados aminoácidos, laabsorción de Stalevo puede verse alterada en pacientes que reciben dietas ricas en proteínas.

La levodopa y la entacapona pueden formar quelatos con el hierro en el aparato digestivo. Por lo tanto,Stalevo y los preparados de hierro deben tomarse con 2-3 horas de diferencia como mínimo (véase lasección 4.8).

Stalevo puede administrarse a pacientes con enfermedad de Parkinson que tomen preparadosvitamínicos que contengan clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).

Datos in vitro: La entacapona se une al punto de unión II de la albúmina humana, al que también seunen otros medicamentos como diazepam e ibuprofeno. Según los estudios in vitro, no se espera undesplazamiento significativo a las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos. Enconsecuencia, no existen por el momento indicios de tales interacciones.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos adecuados sobre el uso de la combinación de levodopa/carbidopa/entacapona enmujeres embarazadas. En estudios realizados con animales se ha demostrado la toxicidad para lareproducción de cada uno de los compuestos (véase la sección 5.3). Se desconoce el posible riesgopara los seres humanos. Stalevo no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficiospara la madre superen a los posibles riesgos para el feto.

Levodopa se excreta en la leche materna. Hay pruebas de que la lactancia se suprime durante eltratamiento con levodopa. La carbidopa y la entacapona se excretaban en la leche materna enanimales, pero se desconoce si esto ocurre en seres humanos. Se desconoce la seguridad de levodopa,carbidopa o entacapona en lactantes. Las mujeres no deben alimentar al pecho a sus hijos durante eltratamiento con Stalevo.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Stalevo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Laadministración conjunta de levodopa, carbidopa y entacapona puede causar mareos y ortostatismosintomático. Por consiguiente, hay que tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Hay que indicar a los pacientes en tratamiento con Stalevo que informen de somnolencia y/o episodiosde inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades en las que lareducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para losdemás (p.ej., manejo de máquinas) hasta que tales episodios recurrentes hayan desaparecido (véase lasección 4.4).

4.8 Reacciones adversas

En la sección siguiente se describen las reacciones adversas notificadas con levodopa/carbidopa y conentacapona utilizada en combinación con levodopa/inhibidor de la DDC.

Levodopa/carbidopa

Las reacciones adversas frecuentes con levodopa/carbidopa se deben a la actividadneurofarmacológica central de la dopamina. Suele ser posible reducir estas reacciones disminuyendo ladosis de levodopa. Las reacciones adversas más frecuentes son las discinesias, en forma demovimientos coreiformes, distónicos e involuntarios de otro tipo. Los espasmos musculares y elblefarospasmo pueden considerarse signos precoces que aconsejan reducir la dosis de levodopa. Lasnáuseas, también relacionadas con el aumento de la actividad dopaminérgica central, son una reacciónadversa frecuente de levodopa/carbidopa.

Otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con levodopa/carbidopa son las alteraciones delestado mental, como ideas paranoides y episodios psicóticos; depresión, con o sin aparición detendencias suicidas; y disfunción cognitiva. La adición de la entacapona al tratamiento conlevodopa/inhibidor de la DDC (carbidopa o benserazida), es decir, el inicio del tratamiento conStalevo en un paciente no tratado previamente con entacapona, puede agravar algunas de estasalteraciones del estado mental.

Son reacciones adversas menos frecuentes del tratamiento con levodopa/carbidopa las alteraciones delritmo cardiaco y/o palpitaciones, episodios de hipotensión ortostática, episodios de bradicinesia (elfenómeno "on-off"), anorexia, vómitos, mareos y somnolencia.

En casos esporádicos, el tratamiento con levodopa/carbidopa se ha asociado a hemorragia digestiva,aparición de úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica,trombocitopenia, agranulocitosis, dolor torácico, disnea y parestesias.

En raras ocasiones se han producido convulsiones con levodopa/carbidopa, pero no se ha establecidouna relación causal con dicho tratamiento.

Se han documentado casos de pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de ladopamina o con otros dopaminérgicos, como Stalevo, en especial a dosis elevadas, que han presentadosignos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, por lo general reversibles cuando sereduce la dosis o se interrumpe el tratamiento.

Se han notificado otras reacciones adversas con levodopa que, por lo tanto, pueden aparecer conStalevo, entre ellas:

Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos,espasmos musculares, calambres musculares, trismo, activación del síndrome de Horner latente.También las caídas y las anomalías de la marcha son posibles reacciones adversas.

Trastornos oculares: Diplopía, visión borrosa, dilatación pupilar, crisis oculógiras.

Trastornos del aparato digestivo: Sequedad de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo,hipo, dolor y malestar abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación quemante en la lengua.

Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria, incontinencia urinaria, coloración oscura de laorina, priapismo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Sofocos, aumento de la sudoración, coloración oscuradel sudor, exantema/rash,alopecia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Aumento o pérdida de peso, edema.

19Trastornos psiquiátricos: Confusión, insomnio, pesadillas, alucinaciones, ideas delirantes, agitación,ansiedad, euforia.

Varios: Debilidad, desmayos, cansancio, cefalea, ronquera, malestar, sofocos, sensación deestimulación, patrones respiratorios extraños, síndrome neuroléptico maligno, melanoma maligno.

Entacapona

Las reacciones adversas más frecuentes causadas por la entacapona están relacionadas con el aumentode la actividad dopaminérgica, y aparecen casi siempre al principio del tratamiento. La reducción de ladosis de levodopa reduce la intensidad y la frecuencia de las reacciones. El otro grupo importante dereacciones adversas es el de los síntomas digestivos, entre los que figuran náuseas, vómitos, dolorabdominal, estreñimiento y diarrea. La entacapona puede hacer que la orina adquiera un color pardorojizo, pero se trata de un fenómeno inofensivo.Las siguientes reacciones adversas, que se enumeran en la tabla 1, proceden de los estudios clínicosrealizados con entacapona y del seguimiento de entacapona en la combinación con levodopa/inhibidorde la DDC desde su introducción en el mercado.

Tabla 1. Reacciones adversas

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: DiscinesiaFrecuentes: Empeoramiento del parkinsonismo, mareo, distonía, hipercinesia

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: NáuseasFrecuentes: Diarrea, dolor abdominal, sequedad de boca, estreñimiento, vómitosMuy raros: AnorexiaFrecuencia no conocida: Colitis

Trastornos renales y urinariosMuy frecuentes: Cambio de color de la orina

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoRaros: Exantema eritematoso o maculopapularMuy raros: UrticariaFrecuencia no conocida: Decoloraciones de la piel, pelo, barba y uñas

Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Cansancio, aumento de la sudoración, caídasMuy raros: Pérdida de peso

Trastornos hepatobiliaresRaros: Anomalías de las pruebas de función hepáticaFrecuencia no conocida: Hepatitis con signos de colestasis (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: Insomnio, alucinaciones, confusión, paroniriaMuy raros: Agitación

*Las reacciones adversas se ordenan por grupos de frecuencia descendente con arreglo a la siguienteconvención: Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); infrecuentes ( 1/1.000, < 1/100);raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000),. frecuencia desconocida (la frecuencia no sepuede estimar a partir de los datos disponibles de los ensayos clínicos o estudios epidemiológicos).

La entacapona en asociación con la levodopa se ha relacionado con casos aislados de somnolenciadiurna excesiva y episodios de inicio repentino del sueño.

20Se han notificado casos aislados de SNM tras la reducción brusca o la suspensión de la entacapona yde otras medicaciones dopaminérgicas.

Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis.

Análisis de laboratorio:

Se han notificado las siguientes anomalías de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa,por lo que deberán ser tenidas en cuenta al tratar a los pacientes con Stalevo:Normalmente los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y ácido úrico son más bajos durantela administración de levodopa/carbidopa que durante la de levodopa sola. Las anomalías pasajeras sonelevaciones de la urea en sangre, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina y fosfatasa alcalina.Se han notificado reducciones de la hemoglobina y del hematócrito, elevación de la glucemia y delrecuento de leucocitos, y bacterias y sangre en orina.Se ha informado de resultados positivos de la prueba de Coombs tanto con levodopa/carbidopa comocon levodopa sola, pero la anemia hemolítica es sumamente rara.Levodopa/carbidopa pueden causar resultados positivos falsos cuando se emplea una tira reactiva parala determinación de cuerpos cetónicos en la orina; y esta reacción no se altera hirviendo la muestra deorina. El uso de métodos de la glucosa oxidasa puede dar resultados negativos falsos en ladeterminación de la glucosuria.

4.9 Sobredosis

El tratamiento de la sobredosis aguda de Stalevo es similar al de la sobredosis aguda de levodopa. Sinembargo, la piridoxina no es eficaz para invertir las acciones de Stalevo. Se aconseja ingresar alpaciente y aplicar medidas de apoyo generales, con lavado gástrico inmediato y dosis reiteradas decarbón activado. Esto puede acelerar la eliminación de la entacapona, sobre todo al disminuir suabsorción/reabsorción en el tubo digestivo. Hay que controlar cuidadosamente la idoneidad de lossistemas respiratorio, circulatorio y renal, y utilizar las medidas de apoyo adecuadas. Debe iniciarsevigilancia del ECG, y controlarse atentamente al paciente por si presenta arritmias. En caso necesariose administrará el tratamiento antiarrítmico adecuado. Hay que tener en cuenta la posibilidad de que elpaciente haya tomado otros principios activos, aparte de Stalevo. Se desconoce el valor de la diálisisen el tratamiento de la sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamento dopaminérgico antiparkinsoniano.

Código ATC: N04BA03

Según los conocimientos actuales, los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados conel agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La dopamina no atraviesa la barrerahematoencefálica. La levodopa, el precursor de la dopamina, sí lo hace, y alivia los síntomas de laenfermedad. Como la levodopa se metaboliza ampliamente en la periferia, sólo una pequeña parte deuna dosis determinada alcanza el sistema nervioso central cuando se administra sin inhibidores de lasenzimas metabolizadoras.

La carbidopa y la benserazida son inhibidores periféricos de la DDC que reducen el metabolismoSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados