PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

STARLIX 180MG 84 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR

NOVARTIS FARMACEUTICALS LTD.

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

STARLIX 60 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg de nateglinida.

Excipientes:Lactosa monohidrato: 141,5 mg por comprimido.

Para la lista completa, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos redondos, con borde biselado, de color rosa, conteniendo 60 mg y la inscripción"STARLIX" en una cara y "60" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno,comida y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades delpaciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente enpacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tresveces al día.

El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (quecontribuye a la HbA1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo laglucosa 1­2 horas después de las comidas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las trescomidas principales.

Grupos específicos de pacientesPacientes de edad avanzadaLa experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.

Niños y adolescentesNo se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lotanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

2Pacientes con alteración hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que nose ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con alteración renalNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunqueexiste una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, ladisponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada ograve (aclaramiento de creatinina 15­50 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requierenhemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población,podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.

OtrosLa dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada conprecaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.

4.3 Contraindicaciones

Starlix está contraindicado en pacientes con:· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes· Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, péptido-C negativo)· Cetoacidosis diabética, con o sin coma· Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)· Alteración hepática grave

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralNateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y enpacientes tratados con antidiabéticos orales (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada,desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensiblesal efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticosTipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.

Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) enpacientes con un valor de HbA1c cercano al objetivo terapéutico (HbA1c <7,5%).

La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemiacomparado con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.

Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamientocon un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía.En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral yreemplazarlo por insulina temporalmente.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia ala galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberántomar este medicamento.

3Grupos específicos de pacientesNateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y enadolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá teneren cuenta estas posibles interacciones:

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de laenzima convertidora de la angiotensina (IECA).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos,corticosteroides y agonistas beta-2.

Cuando estos fármacos se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberánvigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.

Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metabolizapredominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9,se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en laCmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongadoy un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidoresde la enzima 2C9.

Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidormás potente de la enzima 2C9, p. ej. fluconazol o gemfibrozilo, o en pacientes en los que se conoceque son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.

No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.

Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacosmetabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a lafarmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A lavez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no esnecesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interaccionesfarmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina oglibenclamida.

En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.

4.6 Embarazo y lactancia

Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad deStarlix en el embarazo. No se recomienda el uso de Starlix ni de otros antidiabéticos orales, durante elembarazo.

Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque sedesconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para ellactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.

44.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan o utilicenmaquinaria. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido oausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia.Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado lassiguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10);poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muy raros (<1/10.000).

HipoglucemiaAl igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras laadministración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento delapetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato ala ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaronsíntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% connateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% conglibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunológicoRaros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.Poco frecuentes: Vómitos.

Trastornos hepatobiliaresRaros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros efectosOtros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en lospacientes tratados con Starlix y con placebo.

Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al díadurante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayosclínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con laaparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia nimanifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario decomidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomasneurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a lasproteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedadesquímicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina deefecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta enlos islotes pancreáticos.

La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico.Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina,que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de laglucemia posprandial y de la HbA1c.

Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta concaracterísticas que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efectodespolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcioresultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado quenateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células betapancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en losprimeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efectoreductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a losvalores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a laglucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administraciónconjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.

Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, seobtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cadafármaco por separado.

La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA1c (%)con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: ­1,23 [95% IC: ­1,48; ­0,99] y con120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: ­0,90 [95% IC: ­1,14; ­0,66].

Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación deglicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes,utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA1c con respecto al valor basal fue de ­0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de ­0,57% en el grupo de glicazida másmetformina (diferencia 0,17%, [95% IC ­0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no sehan demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidadNateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de unacomida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe deforma rápida y casi completa (90%) a partir de una disolución oral. Se estima que labiodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal parael AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron

6Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.

DistribuciónEl volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, seha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se uneampliamente (97­99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a laalfa1-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de laconcentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,1­10 µg de Starlix/ml.

MetabolismoNateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana seproducen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de losgrupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 5­6 y 3 veces menor respectivamente quela de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno yaciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tanpotente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican quenateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima3A4.

ExcreciónNateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida[C14] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el75% de la nateglinida [C14] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a ladosificación. Aproximadamente el 6­16% de la dosis administrada se excreta en la orina sinmodificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media deeliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y enpacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observaacumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres vecesal día.

Efecto de la ingestaEl grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas.Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de laCmax y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax). Se recomiendaadministrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antesde cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.

Sub-poblacionesPersonas de edad avanzada: La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

Alteración hepática: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticoscon alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la desujetos sanos.

Alteración renal: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos coninsuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31­50 ml/min)y grave (aclaramiento de creatinina 15­30 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativode la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientesdiabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fuecomparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta poblaciónpodría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.

Sexo: No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinidaentre hombres y mujeres.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no haresultado teratógena en ratas. Se observó, en conejos, una elevada incidencia de fetos sin vesículabiliar tras la administración a las madres de una dosis tóxica de nateglinida.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaPovidonaCroscarmelosa de sodioEstearato de magnesioRojo óxido de hierro (E172)HipromelosaDióxido de titanio (E171)TalcoMacrogolSílice coloidal anhidra

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio.

Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorsham

8West Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/174/001-007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03.04.2001Fecha de la primera renovación: 03.04.2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

STARLIX 120 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 120 mg de nateglinida.

Excipientes:Lactosa monohidrato: 283 mg por comprimido.

Para la lista completa, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos ovoides, de color amarillo, conteniendo 120 mg y la inscripción "STARLIX" en unacara y "120" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno,comida y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades delpaciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente enpacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tresveces al día.

El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (quecontribuye a la HbA1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo laglucosa 1­2 horas después de las comidas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las trescomidas principales.

Grupos específicos de pacientesPacientes de edad avanzadaLa experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.

Niños y adolescentesNo se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lotanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

10Pacientes con alteración hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que nose ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con alteración renalNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunqueexiste una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, ladisponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada ograve (aclaramiento de creatinina 15­50 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requierenhemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población,podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.

OtrosLa dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada conprecaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.

4.3 Contraindicaciones

Starlix está contraindicado en pacientes con:· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes· Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, péptido-C negativo)· Cetoacidosis diabética, con o sin coma· Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)· Alteración hepática grave

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralNateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y enpacientes tratados con antidiabéticos orales (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada,desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensiblesal efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticosTipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.

Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) enpacientes con un valor de HbA1c cercano al objetivo terapéutico (HbA1c <7,5%).

La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemiacomparado con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.

Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamientocon un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía.En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral yreemplazarlo por insulina temporalmente.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia ala galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberántomar este medicamento.

11Grupos específicos de pacientesNateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños yadolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá teneren cuenta estas posibles interacciones:

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de laenzima convertidora de la angiotensina (IECA).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos,corticosteroides y agonistas beta-2.

Cuando estos fármacos se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberánvigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.

Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metabolizapredominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9,se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en laCmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongadoy un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidoresde la enzima 2C9.

Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidormás potente de la enzima 2C9, p. ej. fluconazol o gemfibrozilo, o en pacientes en los que se conoceque son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.

No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.

Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacosmetabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a lafarmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A lavez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no esnecesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interaccionesfarmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina oglibenclamida.

En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.

4.6 Embarazo y lactancia

Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad deStarlix en el embarazo. No se recomienda el uso de Starlix ni de otros antidiabéticos orales, durante elembarazo.

Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque sedesconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para ellactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.

124.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan o utilicenmaquinaria. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido oausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia.Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado lassiguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10);poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muy raros (<1/10.000).

HipoglucemiaAl igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras laadministración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento delapetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato ala ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaronsíntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% connateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% conglibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunológicoRaros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.Poco frecuentes: Vómitos.

Trastornos hepatobiliaresRaros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros efectosOtros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en lospacientes tratados con Starlix y con placebo.

Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al díadurante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayosclínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con laaparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia nimanifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario decomidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomasneurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a lasproteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedadesquímicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina deefecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta enlos islotes pancreáticos.

La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico.Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina,que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de laglucemia posprandial y de la HbA1c.

Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta concaracterísticas que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efectodespolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcioresultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado quenateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células betapancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en losprimeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efectoreductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a losvalores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a laglucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administraciónconjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.

Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, seobtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cadafármaco por separado.

La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA1c (%)con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: ­1,23 [95% IC: ­1,48; ­0,99] y con120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: ­0,90 [95% IC: ­1,14; ­0,66].

Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación deglicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes,utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA1c con respecto al valor basal fue de ­0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de ­0,57% en el grupo de glicazida másmetformina (diferencia 0,17%, [95% IC ­0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no sehan demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidadNateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de unacomida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe deforma rápida y casi completa (90%) a partir de una disolución oral. Se estima que labiodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal parael AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron

14Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.

DistribuciónEl volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, seha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se uneampliamente (97­99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a laalfa1-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de laconcentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,1­10 µg de Starlix/ml.

MetabolismoNateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana seproducen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de losgrupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 5­6 y 3 veces menor respectivamente quela de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno yaciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tanpotente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican quenateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima3A4.

ExcreciónNateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida[C14] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el75% de la nateglinida [C14] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a ladosificación. Aproximadamente el 6­16% de la dosis administrada se excreta en la orina sinmodificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media deeliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y enpacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observaacumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres vecesal día.

Efecto de la ingestaEl grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas.Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de laCmax y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax). Se recomiendaadministrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antesde cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.

Sub-poblacionesPersonas de edad avanzada: La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

Alteración hepática: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticoscon alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la desujetos sanos.

Alteración renal: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos coninsuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31­50 ml/min)y grave (aclaramiento de creatinina 15­30 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativode la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientesdiabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fuecomparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta poblaciónpodría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.

Sexo:No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entrehombres y mujeres.

155.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no haresultado teratógena en ratas. Se observó, en conejos, una elevada incidencia de fetos sin vesículabiliar tras la administración a las madres de una dosis tóxica de nateglinida.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaPovidonaCroscarmelosa de sodioEstearato de magnesioAmarillo óxido de hierro (E172)HipromelosaDióxido de titanio (E171)TalcoMacrogolSílice coloidal anhidra

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio.

Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorsham

16West Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/174/008-014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03.04.2001Fecha de la primera renovación: 03.04.2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

STARLIX 180 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de nateglinida.

Excipientes:Lactosa monohidrato: 214 mg por comprimido.

Para la lista completa, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos ovoides, de color rojo, conteniendo 180 mg y la inscripción "STARLIX" en una cara y"180" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno,comida y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades delpaciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente enpacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tresveces al día.

El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (quecontribuye a la HbA1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo laglucosa 1­2 horas después de las comidas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las trescomidas principales.

Grupos específicos de pacientesPacientes de edad avanzadaLa experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.

Niños y adolescentesNo se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lotanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

18Pacientes con alteración hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que nose ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con alteración renalNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunqueexiste una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, ladisponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada ograve (aclaramiento de creatinina 15­50 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requierenhemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población,podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.

OtrosLa dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada conprecaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.

4.3 Contraindicaciones

Starlix está contraindicado en pacientes con:· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes· Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, péptido-C negativo)· Cetoacidosis diabética, con o sin coma· Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)· Alteración hepática grave

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralNateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y enpacientes tratados con antidiabéticos orales (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada,desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensiblesal efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticosTipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.

Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) enpacientes con un valor de HbA1c cercano al objetivo terapéutico (HbA1c <7,5%).

La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemiacomparado con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.

Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamientocon un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía.En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral yreemplazarlo por insulina temporalmente.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia ala galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberántomar este medicamento.

19Grupos específicos de pacientesNateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y enadolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá teneren cuenta estas posibles interacciones:

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de laenzima convertidora de la angiotensina (IECA).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos,corticosteroides y agonistas beta-2.

Cuando estos fármacos se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberánvigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.

Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metabolizapredominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9,se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en laCmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongadoy un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidoresde la enzima 2C9.

Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidormás potente de la enzima 2C9, p. ej. fluconazol o gemfibrozilo, o en pacientes en los que se conoceque son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.

No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.

Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacosmetabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a lafarmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A lavez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no esnecesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interaccionesfarmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina oglibenclamida.

En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.

4.6 Embarazo y lactancia

Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad deStarlix en el embarazo. No se recomienda el uso de Starlix ni de otros antidiabéticos orales, durante elembarazo.

Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque sedesconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para ellactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.

204.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan o utilicenmaquinaria. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido oausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia.Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado lassiguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10);poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muy raros (<1/10.000).

HipoglucemiaAl igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras laadministración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento delapetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato ala ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaronsíntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% connateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% conglibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunológicoRaros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.Poco frecuentes: Vómitos.

Trastornos hepatobiliaresRaros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros efectosOtros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en lospacientes tratados con Starlix y con placebo.

Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al díadurante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayosclínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con laaparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia nimanifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario decomidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomasneurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a lasproteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedadesquímicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina deefecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta enlos islotes pancreáticos.

La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico.Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina,que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de laglucemia posprandial y de la HbA1c.

Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta concaracterísticas que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efectodespolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcioresultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado quenateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células betapancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en losprimeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efectoreductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a losvalores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a laglucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administraciónconjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.

Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, seobtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cadafármaco por separado.

La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA1c (%)con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: ­1,23 [95% IC: ­1,48; ­0,99] y con120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: ­0,90 [95% IC: ­1,14; ­0,66].

Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación deglicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes,utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA1c con respecto al valor basal fue de ­0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de ­0,57% en el grupo de glicazida másmetformina (diferencia 0,17%, [95% IC ­0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no sehan demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidadNateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de unacomida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe deforma rápida y casi completa (90%) a partir de una disolución oral. Se estima que labiodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal parael AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron

22Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.

DistribuciónEl volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, seha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se uneampliamente (97­99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a laalfa1-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de laconcentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,1­10 µg de Starlix/ml.

MetabolismoNateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana seproducen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de losgrupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 5­6 y 3 veces menor respectivamente quela de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno yaciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tanpotente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican quenateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima3A4.

ExcreciónNateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida[C14] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el75% de la nateglinida [C14] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a ladosificación. Aproximadamente el 6­16% de la dosis administrada se excreta en la orina sinmodificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media deeliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y enpacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observaacumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres vecesal día.

Efecto de la ingestaEl grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas.Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de laCmax y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax). Se recomiendaadministrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antesde cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.

Sub-poblacionesPersonas de edad avanzada: La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

Alteración hepática: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticoscon alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la desujetos sanos.

Alteración renal: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos coninsuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31­50 ml/min)y grave (aclaramiento de creatinina 15­30 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativode la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientesdiabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fuecomparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta poblaciónpodría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.

Sexo:No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entrehombres y mujeres.

235.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no haresultado teratógena en ratas. Se observó, en conejos, una elevada incidencia de fetos sin vesículabiliar tras la administración a las madres de una dosis tóxica de nateglinida.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaPovidonaCroscarmelosa de sodioEstearato de magnesioRojo óxido de hierro (E172)HipromelosaDióxido de titanio (E171)TalcoMacrogolSílice coloidal anhidra

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio.

Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorsham

24West Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/174/015-021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03.04.2001Fecha de la primera renovación: 03.04.2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Farma S.p.A.Via Provinciale Schito, 131I-80058 Torre Annunziata - NapoliItalia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a receta médica

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SEGURIDAD Y EFICACIA DELMEDICAMENTO

No aplicable.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

28A. ETIQUETADO

29INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTÓN

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Starlix 60 mg comprimidos recubiertos con películaNateglinida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 comprimido recubierto con película contiene 60 mg de nateglinida.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

12 comprimidos recubiertos con película24 comprimidos recubiertos con película30 comprimidos recubiertos con película60 comprimidos recubiertos con película84 comprimidos recubiertos con película120 comprimidos recubiertos con película360 comprimidos recubiertos con película

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados