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SUBOXONE 8MG/2MG 7 COMPRIMIDOS

SCHERING PLOUGH EUROPE

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Suboxone 2 mg/0,5 mg comprimidos sublinguales


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2 mg de buprenorfina (como hidrocloruro de buprenorfina) y 0,5 mg denaloxona (como hidrocloruro de naloxona, dihidrato).

Excipientes:lactosa 42 mg

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido sublingual

Comprimidos blancos, hexagonales y biconvexos, grabados por un lado con el logo de una espada ycon "N2" en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de sustitución de la dependencia de opiáceos, en el marco de un tratamiento médico,social y psicológico. La función del principio activo naloxona es impedir su administración incorrectapor vía intravenosa. El tratamiento está indicado en adultos y adolescentes mayores de 15 años deedad que hayan aceptado ser tratados de su adicción.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento tiene que ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de ladependencia/adicción a opiáceos.

Cada comprimido sublingual de Suboxone contiene buprenorfina y naloxona. Los comprimidos deSuboxone de "2 mg" contienen 2 mg de buprenorfina y 0,5 mg de naloxona.

Los médicos tienen que informar a sus pacientes de que la vía sublingual es la única vía eficaz ysegura de administración de este medicamento (ver sección 4.4). Suboxone comprimidos sublingualesdebe mantenerse bajo la lengua hasta su disolución, lo que normalmente ocurre en el plazo de entre 5 y10 minutos. La dosis se establece a partir de Suboxone 2 mg/0,5 mg y Suboxone 8 mg/2 mgcomprimidos sublinguales, que se pueden administrar todos al mismo tiempo o divididos en dos dosis;la segunda dosis se debe administrar directamente después de la disolución de la primera dosis.

Adultos:Se recomienda antes del inicio del tratamiento la realización de pruebas de la función hepática basalesy documentación sobre el estado de hepatitis virales. Los pacientes que presenten hepatitis viral, queestén tomando medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o que tengan disfunción hepática,presentan riego de que se acelere el daño hepático. Se recomienda el control periódico de la funciónhepática (ver sección 4.4).

Inducción:Antes del tratamiento de inducción, se deberá considerar el tipo de dependencia de opiáceos (esto es,opiáceos de acción prolongada o corta), el tiempo desde el último consumo de opiáceos y el grado dedependencia a opiáceos. Para evitar la aparición del síndrome de abstinencia, se deberá realizar unainducción con Suboxone o comprimidos únicamente de buprenorfina cuando sean evidentes los signosobjetivos y claros de abstinencia.

Tratamiento de inicio:La dosis inicial recomendada es uno o dos comprimidos sublinguales de Suboxone 2 mg/0,5 mg. Sepueden administrar uno o dos comprimidos adicionales de Suboxone 2 mg/0,5 mg en el día unodependiendo de los requerimientos individuales del paciente.

Drogodependientes con dependencia a opiáceos que siguen consumiendo: al inicio del tratamiento, laprimera dosis de Suboxone deberá administrarse cuando aparezcan los signos de abstinencia, pero noantes de 6 horas después del último consumo de opiáceos del paciente (por ejemplo heroína, opiáceosde acción corta).

Pacientes que reciben metadona: antes de iniciar el tratamiento con Suboxone, se tiene que reducir ladosis de metadona a un máximo de 30 mg/día. La primera dosis de Suboxone deberá administrarsecuando aparezcan los signos de abstinencia, pero no antes de 24 horas después del último consumo demetadona por parte del paciente. La buprenorfina puede desencadenar la aparición de un síndrome deabstinencia en pacientes dependientes de metadona.

Ajuste posológico y dosis de mantenimiento: la dosis de Suboxone debe aumentarse progresivamentesegún el efecto clínico en cada paciente y no debe superar una dosis diaria máxima de 24 mg. La dosisse ajusta según la reevaluación del estado clínico y psicológico del paciente y se debe hacer en pasosde 2-8 mg.

Durante el inicio del tratamiento, se recomienda la dispensación diaria de la buprenorfina. Tras laestabilización, podrá entregarse al paciente responsable un aporte de Suboxone suficiente para variosdías de tratamiento. Se recomienda que se limite la cantidad de Suboxone a 7 días o bien a lascantidades establecidas por las normativas locales.

Dosificación inferior a la diaria: en cuanto se alcance un periodo satisfactorio de estabilización, sepuede disminuir la frecuencia de dosificación de Suboxone pasando a administrar el doble de la dosisdiaria ajustada al paciente en días alternos. Por ejemplo, a un paciente estabilizado para recibir unadosis diaria de 8 mg se le pueden administrar 16 mg en días alternos, sin dosis en los días intermedios.No obstante, la dosis administrada en un único día no debe superar 24 mg. En algunos pacientes, trasalcanzar un periodo satisfactorio de estabilización, la frecuencia de dosificación de Suboxone se puededisminuir a 3 veces a la semana (por ejemplo lunes, miércoles y viernes). La dosis del lunes ymiércoles debe ser el doble de la dosis diaria ajustada individualmente, y la dosis del viernes debe serel triple de la dosis diaria ajustada individualmente, sin dosis en los días intermedios. Sin embargo, ladosis administrada en un único día no debe superar 24 mg. Este régimen de tratamiento puede no seradecuado para pacientes que necesiten una dosis diaria ajustada > 8 mg/día.

Reducción de las dosis y conclusión del tratamiento: una vez se haya alcanzado un periodosatisfactorio de estabilización, si el paciente está de acuerdo se puede reducir la dosis gradualmente auna dosis de mantenimiento inferior; en algunos casos favorables, se puede interrumpir el tratamiento.La disponibilidad del comprimido sublingual en presentaciones de 2 y 8 mg hace posible unareducción progresiva de la dosis. Los pacientes que necesiten una dosis inferior de buprenorfina,pueden usar los comprimidos sublinguales de 0,4 mg de buprenorfina. Una vez concluido eltratamiento, los pacientes deben ser controlados porque existe la posibilidad de recaída.

Ancianos:No se dispone de datos en pacientes ancianos.

Pediatría:Suboxone no está recomendado para uso en niños menores de 15 años de edad debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

Pacientes con insuficiencia hepática:Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de buprenorfina ynaloxona. Puesto que ambos principios activos se metabolizan ampliamente, se espera que los nivelesplasmáticos sean mayores en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. Se desconoce siambos principios activos se ven afectados de la misma forma.

Como la farmacocinética de Suboxone se puede alterar en pacientes con insuficiencia hepática, serecomiendan dosis iniciales inferiores y un cuidadoso ajuste de dosis en pacientes con insuficienciahepática de leve a moderada (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal:No se requiere la modificación de la dosis de Suboxone en pacientes con insuficiencia renal. Serecomienda precaución al tratar pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) (versección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Suboxone está contraindicado en los siguientes casos:· hipersensibilidad a buprenorfina, a naloxona, o a alguno de los excipientes,· insuficiencia respiratoria grave,· insuficiencia hepática grave,· intoxicación alcohólica aguda o delirium tremens.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la ausencia de datos en adolescentes (edad 15-<18 años), en este grupo de edad Suboxonedebe utilizarse únicamente con precaución.

Se debe controlar estrechamente a los pacientes durante el periodo de cambio de buprenorfina ometadona a Suboxone ya que se han notificado síntomas de abstinencia.

Desviación:Desviación se refiere a la introducción de buprenorfina en el mercado negro por los pacientes o porindividuos que obtienen el medicamento mediante el robo a pacientes o a farmacias. Esta desviaciónpuede generar nuevos adictos que utilicen buprenorfina como principal droga de adicción, con losriesgos de sobredosis, contagio de infecciones víricas por medio de sangre, depresión respiratoria ydaño hepático. Puesto que la naloxona en el comprimido de combinación desencadena el síndrome deabstinencia en individuos dependientes de heroína, metadona u otros agonistas totales, se espera que lautilización por desvío de Suboxone por vía intravenosa sea menos frecuente

Aparición del síndrome de abstinencia:Al inicio del tratamiento con buprenorfina, el médico tiene que conocer el perfil agonista parcial debuprenorfina que puede desencadenar síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de opiáceos,especialmente si se administra antes de las 6 horas desde la última dosis de heroína o de otro opiáceode acción corta, o antes de las 24 horas desde la última dosis de metadona (ver sección 4.2). Por elcontrario, los síntomas de abstinencia pueden estar asociados con una dosificación menor a laadecuada.

4El riesgo de reacciones adversas serias como sobredosis o tratamiento inadecuado es mayor si elpaciente está en tratamiento con Suboxone y se automedica, para combatir los síntomas de abstinencia,con opiáceos, alcohol u otros hipnóticos-sedantes, especialmente benzodiacepinas.

Dependencia:La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opiáceos (mu) y su administración crónicaproduce dependencia de tipo opiáceo.

La interrupción del tratamiento puede resultar en un síndrome de abstinencia que puede ser depresentación tardía.

Suboxone puede producir somnolencia, especialmente cuando se administra junto con alcohol odepresores del sistema nervioso central (como tranquilizantes, sedantes o hipnóticos) (ver sección 4.5).Estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que buprenorfina puedeproducir dependencia, pero de grado menor que la morfina.

Depresión respiratoria:Se han notificado algunos casos de fallecimiento por depresión respiratoria, sobre todo cuando labuprenorfina se utilizó en asociación con benzodiacepinas (ver sección 4.5), o cuando la buprenorfinano se utilizó según la ficha técnica.

Se han notificado fallecimientos relacionados con la administración concomitante de buprenorfina yotros depresores como el alcohol y otros opiáceos.

Hepatitis y afectación hepática:Se han notificado casos de daño hepático agudo en adictos dependientes de opiáceos, tanto en ensayosclínicos como en informes de acontecimientos adversos después de la comercialización. El espectro dealteraciones comprende desde elevaciones asintomáticas pasajeras de las transaminasas hepáticas hastacasos de fallo hepático, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática. En muchoscasos, la presencia de alteraciones preexistentes de enzimas hepáticas, infección por el virus de lahepatitis B o de la hepatitis C, el uso concomitante de otros medicamentos posiblemente hepatotóxicosy el uso de drogas por vía parenteral, pueden ser la causa o tener un papel participativo. Estos factoressubyacentes se tienen que tener en cuenta antes de prescribir Suboxone y durante el tratamiento. Encaso de sospecha de afectación hepática es preciso realizar una valoración biológica y etiológicaulterior. Dependiendo de los hallazgos, podrá interrumpirse el tratamiento con el medicamento conprecaución para prevenir que se presente un síndrome de abstinencia y prevenir la vuelta al hábitoadictivo. Si se prosigue el tratamiento, debe controlarse estrechamente la función hepática.

Dado que la buprenorfina es un opiáceo, el dolor como síntoma de otra enfermedad, puede versereducido.

Se debe advertir a los deportistas que este medicamento puede producir un resultado analítico positivoen las pruebas de control del dopaje.Al igual que con otros opiáceos, se requiere precaución en el empleo de la buprenorfina en pacientescon traumatismo craneoencefálico, aumento de la presión intracraneal, hipotensión, hipertrofiaprostática o estenosis uretral.

Este producto se debe utilizar con precaución en pacientes con asma o con insuficiencia respiratoria(se han notificado algunos casos de depresión respiratoria con buprenorfina); insuficiencia renal (el30 % de la dosis administrada se elimina por vía renal; por consiguiente, podría prolongarse sueliminación renal); insuficiencia hepática (puede alterarse el metabolismo hepático de la buprenorfina)(ver sección 4.3).

Los medicamentos que inhiben el enzima CYP3A4 pueden incrementar las concentraciones debuprenorfina. Se puede necesitar una reducción de la dosis de Suboxone. En los pacientes que seencuentran en tratamiento con inhibidores del CYP3A4 debe valorarse cuidadosamente la dosis deSuboxone ya que en estos pacientes una dosis reducida puede ser suficiente (ver sección 4.5).

5El uso concomitante con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) podría producir unaintensificación de los efectos de los opiáceos, en base a la experiencia adquirida con la morfina.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemasde absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Suboxone no debe administrarse con:

· bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol, ya que el alcohol aumenta el efectosedante de la buprenorfina (ver sección 4.7).

Suboxone debe utilizarse con precaución en combinación con:

· benzodiacepinas: esta combinación puede provocar la muerte por depresión respiratoria deorigen central. Por tanto, tienen que limitarse las dosis y evitarse esta combinación en caso deque exista riesgo de uso indebido (ver sección 4.4).

· otros depresores del sistema nervioso central, otros derivados opiáceos (por ejemplo metadona,analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, antagonistas de los receptores H1 de acciónsedante, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiacepinas, neurolépticos, clonidina ysustancias afines: estas combinaciones aumentan la depresión del sistema nervioso central. Laconducción de vehículos y el manejo de maquinaria puede ser peligrosa debido a la reduccióndel nivel de alerta.

· inhibidores del CYP3A: un estudio de interacción de buprenorfina con ketoconazol (un potenteinhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de la Cmáx y AUC (área bajo la curva) debuprenorfina (aproximadamente 70 % y 50 % respectivamente) y en menor medida denorbuprenorfina. Debe controlarse estrechamente a los pacientes tratados con Suboxone,pudiendo requerir una reducción de la dosis si se administran concomitantemente potentesinhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir oindinavir, o antifúgicos azólicos como ketoconazol o itraconazol).

· inductores del CYP3A4: no se ha investigado la posibilidad de interacción entre la buprenorfinay los inductores del CYP3A4. Por lo que se recomienda el control estrecho de los pacientes entratamiento con Suboxone en caso de la administración concomitante de inductores (porejemplo, fenobarbital, carbamacepina, fenitoína, rifampicina).

Hasta la fecha, no se ha observado ninguna interacción importante con la cocaína, que es el agente quese consume con mayor frecuencia en asociación con los opiáceos en las politoxicomanías.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: la experiencia sobre el uso de buprenorfina/naloxona en mujeres embarazadas es muylimitada. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce elriesgo en seres humanos.

Hacia el final del embarazo dosis altas de buprenorfina pueden inducir depresión respiratoria en elrecién nacido incluso después de un corto periodo de administración. La administración a largo plazode buprenorfina durante los tres últimos meses de embarazo puede provocar síndrome de abstinenciaen el recién nacido.

Suboxone no debe utilizarse durante el embarazo. Si el médico prescriptor considera que la terapiadurante el embarazo es necesaria, se puede considerar el uso de buprenorfina según el etiquetado decada buprenorfina.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Suboxone, la madre y el feto deben sercontrolados estrechamente y cambiar a buprenorfina si se requiere tratamiento posterior.

Lactancia: Se desconoce si la naloxona se excreta en la leche materna humana. La buprenorfina y susmetabolitos se excretan en la leche materna humana. En la rata, la buprenorfina ha demostrado inhibirla lactancia. Por lo tanto, se debe interrumpir el periodo de lactancia durante el tratamiento conSuboxone.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En general, Suboxone tiene de poca a moderada influencia sobre la capacidad para conducir de formasegura, utilizar máquinas o realizar otras actividades peligrosas. Suboxone puede causar somnolencia,mareo o alteración de la capacidad de concentración, especialmente cuando se toma con alcohol odepresores del sistema nervioso central. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se realicen lasactividades mencionadas anteriormente (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes notificadas durante los ensayosclínicos con Suboxone, fueron las relacionadas con los síntomas de abstinencia (por ejemplo dolorabdominal, diarrea, dolores musculares, ansiedad, sudoración).

En el ensayo clínico principal de Suboxone, 342 de 472 pacientes (72,5 %) notificaron reaccionesadversas relacionadas con el tratamiento. Estas reacciones se enumeran en la Tabla 1 según laclasificación de órganos del sistema y frecuencia (muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100,< 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100)).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en el estudio clínicoprincipal de Suboxone ( 0,1 % de pacientes tratados con Suboxone)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: InfecciónTrastornos de la sangre y delsistema linfático

Poco frecuentes: Anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, leucocitosisTrastornos del sistemainmunológico

Poco frecuentes: Reacción alérgicaTrastornos del metabolismo y de lanutrición

Frecuentes: Edema periférico, disminución de peso

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Ansiedad, nerviosismo, depresión, disminución de la libido,Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: InsomnioPoco frecuentes: Convulsiones, agitación, temblor, hipercinesia

Trastornos oculares

Frecuentes: Alteraciones en el lagrimal, ambliopíaPoco frecuentes: Miosis, conjuntivitisTrastornos cardiacos

Poco frecuentes: Infarto de miocardio, angina de pecho, palpitaciones, taquicardia,Trastornos vasculares

Frecuentes: Vasodilación, hipertensión, migrañaTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos

Frecuentes: Rinitis, faringitis, aumento de tosPoco frecuentes: Disnea, asma, bostezosTrastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseasPoco frecuentes: Estomatitis ulcerosa, decoloración de la lenguaTrastornos hepatobiliares

Frecuentes: Alteración de la función hepáticaTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneo

Muy frecuentes: SudoraciónTrastornos musculoesqueléticos,del tejido conjuntivo y óseos

Frecuentes: Artralgias, mialgia, calambres en las piernasPoco frecuentes: Artritis

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: Albuminuria, alteración en la orinaTrastornos del aparato reproductory de la mama

Poco frecuentes: Impotencia, amenorrea, eyaculación anormal, menorragia,Trastornos generales

Muy frecuentes: Síndrome de abstinencia, cefaleaLesiones traumáticas,intoxicaciones y complicaciones deprocedimientos terapéuticos

Poco frecuentes: Hipotermia

La buprenorfina utilizada en monoterapia para el tratamiento de la dependencia de opiáceos se haasociado con los siguientes síntomas (> 1 %): estreñimiento, cefalea, insomnio, astenia, somnolencia,náuseas y vómitos, desmayos y mareo, hipotensión ortostática y sudoración. Se han notificado otrasreacciones adversas (< 0,1 %) asociadas con buprenorfina en monoterapia. Éstas son:· depresión respiratoria (ver secciones 4.4 y 4.5),· necrosis hepática y hepatitis (ver sección 4.4),· alucinaciones,· casos de broncoespasmo, edema angioneurótico y shock anafiláctico.

En caso de uso indebido por vía intravenosa se han notificado reacciones locales, en ocasiones decarácter séptico, y potencialmente hepatitis aguda grave (ver sección 4.4).

En los pacientes con drogodependencia importante, la administración inicial de buprenorfina puedeproducir un efecto de abstinencia similar al asociado a la naloxona.

Se ha notificado aborto espontáneo tanto con buprenorfina como con buprenorfina-naloxona. No esposible establecer una relación causal, ya que generalmente en estos casos intervienen el uso de otrasdrogas o factores de riesgo para el aborto espontáneo (ver sección 4.6).

Se ha notificado síndrome de abstinencia neonatal entre recién nacidos de mujeres que han recibidobuprenorfina durante el embarazo. El síndrome puede ser más leve y prolongado que el producido poragonistas totales opiáceos de acción corta. La naturaleza del síndrome puede variar dependiendo delhistorial sobre el uso de drogas por parte de la madre (ver sección 4.6).

4.9 Sobredosis

Se deben tomar medidas generales en caso de sobredosis accidental, incluyendo un estrecho controldel estado respiratorio y cardíaco del paciente. El principal síntoma que requiere intervención es ladepresión respiratoria, que puede resultar en parada respiratoria y muerte. En caso de vómito, se tieneque tener cuidado para prevenir su aspiración.

Tratamiento: se debe instaurar un tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y las medidasestándar de cuidados intensivos. Debe asegurarse la permeabilidad de la vía aérea e instaurarse

ventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a un área adecuadamente equipada parala práctica de reanimación.

Se recomienda el empleo de un antagonista de los opiáceos (por ejemplo, naloxona), a pesar de sumodesto efecto en cuanto a revertir los síntomas respiratorios de la buprenorfina en comparación consus efectos sobre los agentes agonistas totales de los opiáceos.

Debe tenerse en cuenta la duración prolongada de la acción de Suboxone al determinar la duración deltratamiento y el seguimiento clínico necesario para eliminar los efectos de una sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos utilizados en la dependencia de opiáceos, código ATC:N07B C51.

Mecanismo de acción:La buprenorfina es un agonista/antagonista parcial opiáceo que se une a los receptores (mu) y(kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opiáceos se atribuye a suspropiedades lentamente reversibles con los receptores , por lo que tras un periodo prolongado detratamiento puede reducir al mínimo la necesidad de drogas de los pacientes adictos.

Se observaron efectos techo de agonista opiáceo durante los estudios de farmacología clínica enpersonas dependientes de opiáceos.

La naloxona es un antagonista de los receptores opiáceos (mu). Cuando se administra por vía oral osublingual a dosis habituales a pacientes con síndrome de abstinencia a opiáceos, la naloxona nomuestra ningún efecto farmacológico, o si lo muestra, es pequeño dado su metabolismo de primer pasocasi completo. Sin embargo, cuando se administra por vía intravenosa a personas dependientes deopiáceos la presencia de naloxona en Suboxone produce un marcado efecto antagonista opiáceo ysíndrome de abstinencia, disuadiendo de ese modo de un mal uso intravenoso.

Eficacia clínica:Los datos de eficacia y seguridad de Suboxone proceden principalmente de un ensayo clínico de unaño de duración, que consistió en una comparación doble ciego, aleatorizada y de 4 semanas, decomprimidos de Suboxone, buprenorfina y placebo, seguida de un estudio de seguridad de Suboxonede 48 semanas. En este ensayo, 326 sujetos adictos a la heroína se asignaron de forma aleatoria a16 mg al día de Suboxone comprimidos, 16 mg al día de buprenorfina comprimidos o comprimidos deplacebo. En los pacientes aleatorizados para recibir tratamiento activo, la dosificación se inició con uncomprimido de 8 mg de buprenorfina el Día 1, seguido de 16 mg (dos comprimidos de 8 mg) debuprenorfina el Día 2. El Día 3, los aleatorizados para recibir Suboxone cambiaron al comprimido decombinación. Se observó a los pacientes a diario en la clínica (de lunes a viernes) para su dosificacióny para realizar evaluaciones de eficacia. Para los fines de semana se suministraron dosis para llevar acasa. La comparación principal del estudio fue evaluar la eficacia de buprenorfina y Suboxoneindividualmente frente a placebo. El porcentaje de muestras de orina, tomadas tres veces a la semana,negativas para opiáceos no estudiados fue estadísticamente superior para Suboxone frente a placebo(p < 0,0001) y para buprenorfina frente a placebo (p < 0,0001).

En un ensayo doble ciego, doble simulación y de grupos paralelos que comparó una solución etanólicade buprenorfina frente a un control activo de agonista total, se aleatorizaron 162 sujetos para recibir8 mg/día de solución sublingual etanólica de buprenorfina (dosis que es casi comparable a la dosis de12 mg/día de Suboxone), o dos dosis relativamente bajas de control activo, una de ellas losuficientemente baja para servir como alternativa a placebo, durante una fase de inducción de 3 a10 días, una fase de mantenimiento de 16 semanas y una fase de detoxificación de 7 semanas. Seajustó la buprenorfina a una dosis de mantenimiento el Día 3, las dosis del control activo se ajustaronmás gradualmente. En base a la retención en el tratamiento y al porcentaje de muestras de orina,tomadas tres veces a la semana, negativas para opiáceos no estudiados, la buprenorfina fue más eficazque la dosis baja del control, en mantener en tratamiento a los adictos a la heroína y en reducir suconsumo de opiáceos mientras estén en tratamiento. La efectividad de buprenorfina, 8 mg al día, fuesimilar a la de la dosis del control activo moderado, pero no se demostró su equivalencia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Buprenorfina

Absorción:En su toma por vía oral, la buprenorfina sufre un metabolismo de primer paso con N-desalquilación yglucuronidoconjugación en el intestino delgado y en el hígado. Por consiguiente, no es adecuado elempleo de este medicamento por vía oral.

Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan 90 minutos después de la administración sublingual.Los niveles plasmáticos de buprenorfina aumentaron con la dosis sublingual de Suboxone. Tanto laCmax como el AUC de buprenorfina aumentaron al aumentar la dosis (en el intervalo de 4-16 mg),aunque el aumento fue menor que el proporcional a la dosis.

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mgParámetroFarmacocinético

Cmax · ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)horas · ng/ml

Distribución:La absorción de la buprenorfina se sigue de una fase de distribución rápida (semivida de distribuciónde 2 a 5 horas).

Metabolismo y eliminación:La buprenorfina se metaboliza por 14-N-desalquilación y por glucuronidoconjugación de la moléculaoriginal y del metabolito desalquilado. Los datos clínicos sugieren que el CYP3A4 es responsable dela N-desalquilación de buprenorfina. La N-desalquilbuprenorfina es un agonista (mu) opiáceo dedébil actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina es bi- o tri-exponencial, y tiene una semivida plasmática media de32 horas.La buprenorfina se elimina en las heces por excreción biliar de los metabolitos glucuronidoconjugados(70 %), siendo eliminado el resto por la orina.

Naloxona

Absorción y distribución:Tras la administración intravenosa, la naloxona se distribuye rápidamente (semivida de distribución deaproximadamente 4 minutos). Tras la administración oral, la naloxona apenas se detecta en plasma;tras la administración sublingual de Suboxone, las concentraciones plasmáticas de naloxona son bajasy disminuyen rápidamente.

Metabolismo y eliminación:El medicamento se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronidoconjugación, y se eliminaen orina. La naloxona tiene una semivida plasmática media de 1,2 horas.

Poblaciones especiales:

Ancianos: no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: la eliminación renal juega un papel relativamente pequeño (~30 %) en elaclaramiento global de Suboxone. No se requiere modificación de la dosis según la función renal perose recomienda precaución cuando se tratan pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática: la eliminación hepática juega un papel relativamente importante (~70 %) en elaclaramiento global de Suboxone y la acción de buprenorfina se puede prolongar en pacientes conaclaramiento hepático alterado. Pueden ser necesarias dosis iniciales más bajas de Suboxone y unajuste de dosis cuidadoso en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. Suboxone estácontraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La combinación de buprenorfina y naloxona se ha investigado en estudios de toxicidad aguda y dedosis repetidas en animales (hasta 90 días en la rata). No se ha observado aumento sinérgico de latoxicidad. Las reacciones adversas se basaron en la actividad farmacológica conocida de las sustanciasagonistas y/o antagonistas opiáceas.

La combinación (4:1) de hidrocloruro de buprenorfina e hidrocloruro de naloxona no fue mutagénicaen un ensayo de mutación bacteriana (test de Ames), y no fue clastogénica en una prueba citogenéticain vitro en linfocitos humanos o en un test de micronúcleos intravenosos en la rata.

Los estudios de reproducción mediante administración oral de buprenorfina: naloxona (relación 1:1)indicaron que se produjo embrioletalidad en la rata en presencia de toxicidad materna a todas las dosis.La dosis más baja estudiada representó exposiciones múltiplos de 1 para buprenorfina y de 5 paranaloxona a la dosis terapéutica humana máxima calculada en mg/m². En conejos no se observótoxicidad en el desarrollo a dosis tóxicas para la madre. Además, no se ha observado teratogenicidadni en la rata ni en el conejo. No se ha realizado un estudio peri-postnatal con Suboxone; no obstante, laadministración oral a la madre de buprenorfina a dosis altas durante la gestación y el periodo delactancia provocó problemas en el parto (posiblemente por el efecto sedante de buprenorfina),mortalidad neonatal alta y un ligero retraso en el desarrollo de algunas funciones neurológicas (reflejosuperficial de enderezamiento y reflejo de sobresalto) en la rata recién nacida.

La administración dietética de Suboxone en la rata a los niveles de dosis de 500 ppm o mayores,produjo reducción de la fertilidad, demostrada por disminución de las tasas de concepción en lashembras. Una dosis dietética de 100 ppm (una exposición estimada de aproximadamente 2,4 veces ladosis humana de buprenorfina de 24 mg de Suboxone en base al AUC y niveles plasmáticos denaloxona por debajo del límite de detección en la rata) no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad enlas hembras.

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad con Suboxone en la rata a dosis de 7, 30 y120 mg/kg/día, con exposiciones estimadas múltiples de 3 a 75 veces, basadas en una dosis sublingualdiaria humana de 16 mg calculada en mg/m2. Se observaron incrementos estadísticamentesignificativos en la incidencia de adenomas benignos en las células intersticiales de los testículos(Leydig's) en todos los grupos de dosificación.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato,Manitol,Almidón de maíz,Povidona K 30,Ácido cítrico anhidro,Citrato sódico,Estearato magnésico,Acesulfamo de potasio,Sabor natural a limón y lima.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

7 comprimidos en blister de Nylon/Aluminio/PVC.

28 comprimidos en blister de Nylon/Aluminio/PVC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni al alcantarillado. Se deberá instruir a lospacientes para que los devuelvan a la farmacia o para que pregunten a su farmacéutico comodeshacerse de ellos según los requerimientos locales. De esta forma ayudará a proteger el medioambiente.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SP EuropeRue de Stalle, 73B-1180 BruxellesBélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/359/001EU/1/06/359/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

26 de Septiembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Suboxone 8 mg/2 mg comprimidos sublinguales


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 8 mg de buprenorfina (como hidrocloruro de buprenorfina) y 2 mg denaloxona (como hidrocloruro de naloxona, dihidrato).

Excipientes:lactosa 168 mg

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido sublingual

Comprimidos blancos, hexagonales y biconvexos, grabados por un lado con el logo de una espada ycon "N8" en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de sustitución de la dependencia de opiáceos, en el marco de un tratamiento médico,social y psicológico. La función del principio activo naloxona es impedir su administración incorrectapor vía intravenosa. El tratamiento está indicado en adultos y adolescentes mayores de 15 años deedad que hayan aceptado ser tratados de su adicción.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento tiene que ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de ladependencia/adicción a opiáceos.

Cada comprimido sublingual de Suboxone contiene buprenorfina y naloxona. Los comprimidos deSuboxone de "8 mg"contienen 8 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona.

Los médicos tienen que informar a sus pacientes de que la vía sublingual es la única vía eficaz ysegura de administración de este medicamento (ver sección 4.4). Suboxone comprimidos sublingualesdebe mantenerse bajo la lengua hasta su disolución, lo que normalmente ocurre en el plazo de entre 5 y10 minutos. La dosis se establece a partir de Suboxone 2 mg/0,5 mg y Suboxone 8 mg/2 mgcomprimidos sublinguales, que se pueden administrar todos al mismo tiempo o divididos en dos dosis;la segunda dosis se debe administrar directamente después de la disolución de la primera dosis.

Adultos:Se recomienda antes del inicio del tratamiento la realización de pruebas de la función hepática basalesy documentación sobre el estado de hepatitis virales. Los pacientes que presenten hepatitis viral, queestén tomando medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o que tengan disfunción hepática,presentan riego de que se acelere el daño hepático. Se recomienda el control periódico de la funciónhepática (ver sección 4.4).

Inducción:Antes del tratamiento de inducción, se deberá considerar el tipo de dependencia de opiáceos (esto es,opiáceos de acción prolongada o corta), el tiempo desde el último consumo de opiáceos y el grado dedependencia a opiáceos. Para evitar la aparición del síndrome de abstinencia, se deberá realizar unainducción con Suboxone o comprimidos únicamente de buprenorfina cuando sean evidentes los signosobjetivos y claros de abstinencia.

Tratamiento de inicio:La dosis inicial recomendada es uno o dos comprimidos sublinguales de Suboxone 2 mg/0,5 mg. Sepueden administrar uno o dos comprimidos adicionales de Suboxone 2 mg/0,5 mg en el día unodependiendo de los requerimientos individuales del paciente.

Drogodependientes con dependencia a opiáceos que siguen consumiendo: al inicio del tratamiento, laprimera dosis de Suboxone deberá administrarse cuando aparezcan los signos de abstinencia, pero noantes de 6 horas después del último consumo de opiáceos del paciente (por ejemplo heroína, opiáceosde acción corta).

Pacientes que reciben metadona: antes de iniciar el tratamiento con Suboxone, se tiene que reducir ladosis de metadona a un máximo de 30 mg/día. La primera dosis de Suboxone deberá administrarsecuando aparezcan los signos de abstinencia, pero no antes de 24 horas después del último consumo demetadona por parte del paciente. La buprenorfina puede desencadenar la aparición de un síndrome deabstinencia en pacientes dependientes de metadona.

Ajuste posológico y dosis de mantenimiento: la dosis de Suboxone debe aumentarse progresivamentesegún el efecto clínico en cada paciente y no debe superar una dosis diaria máxima de 24 mg. La dosisse ajusta según la reevaluación del estado clínico y psicológico del paciente y se debe hacer en pasosde 2-8 mg.

Durante el inicio del tratamiento, se recomienda la dispensación diaria de la buprenorfina. Tras laestabilización, podrá entregarse al paciente responsable un aporte de Suboxone suficiente para variosdías de tratamiento. Se recomienda que se limite la cantidad de Suboxone a 7 días o bien a lascantidades establecidas por las normativas locales.

Dosificación inferior a la diaria: en cuanto se alcance un periodo satisfactorio de estabilización, sepuede disminuir la frecuencia de dosificación de Suboxone pasando a administrar el doble de la dosisdiaria ajustada al paciente en días alternos. Por ejemplo, a un paciente estabilizado para recibir unadosis diaria de 8 mg se le pueden administrar 16 mg en días alternos, sin dosis en los días intermedios.No obstante, la dosis administrada en un único día no debe superar 24 mg. En algunos pacientes, trasalcanzar un periodo satisfactorio de estabilización, la frecuencia de dosificación de Suboxone se puededisminuir a 3 veces a la semana (por ejemplo lunes, miércoles y viernes). La dosis del lunes ymiércoles debe ser el doble de la dosis diaria ajustada individualmente, y la dosis del viernes debe serel triple de la dosis diaria ajustada individualmente, sin dosis en los días intermedios. Sin embargo, ladosis administrada en un único día no debe superar 24 mg. Este régimen de tratamiento puede no seradecuado para pacientes que necesiten una dosis diaria ajustada > 8 mg/día.

Reducción de las dosis y conclusión del tratamiento: una vez se haya alcanzado un periodosatisfactorio de estabilización, si el paciente está de acuerdo se puede reducir la dosis gradualmente auna dosis de mantenimiento inferior; en algunos casos favorables, se puede interrumpir el tratamiento.La disponibilidad del comprimido sublingual en presentaciones de 2 y 8 mg hace posible unareducción progresiva de la dosis. Los pacientes que necesiten una dosis inferior de buprenorfina,pueden usar los comprimidos sublinguales de 0,4 mg de buprenorfina. Una vez concluido eltratamiento, los pacientes deben ser controlados porque existe la posibilidad de recaída.

Ancianos:No se dispone de datos en pacientes ancianos.

Pediatría:Suboxone no está recomendado para uso en niños menores de 15 años de edad debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

Pacientes con insuficiencia hepática:Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de buprenorfina ynaloxona. Puesto que ambos principios activos se metabolizan ampliamente, se espera que los nivelesplasmáticos sean mayores en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. Se desconoce siambos principios activos se ven afectados de la misma forma.

Como la farmacocinética de Suboxone se puede alterar en pacientes con insuficiencia hepática, serecomiendan dosis iniciales inferiores y un cuidadoso ajuste de dosis en pacientes con insuficienciahepática de leve a moderada (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal:No se requiere la modificación de la dosis de Suboxone en pacientes con insuficiencia renal. Serecomienda precaución al tratar pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) (versección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Suboxone está contraindicado en los siguientes casos:· hipersensibilidad a buprenorfina, a naloxona, o a alguno de los excipientes,· insuficiencia respiratoria grave,· insuficiencia hepática grave,· intoxicación alcohólica aguda o delirium tremens.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la ausencia de datos en adolescentes (edad 15-<18 años), en este grupo de edad Suboxonedebe utilizarse únicamente con precaución.

Se debe controlar estrechamente a los pacientes durante el periodo de cambio de buprenorfina ometadona a Suboxone ya que se han notificado síntomas de abstinencia.

Desviación:Desviación se refiere a la introducción de buprenorfina en el mercado negro por los pacientes o porindividuos que obtienen el medicamento mediante el robo a pacientes o a farmacias. Esta desviaciónpuede generar nuevos adictos que utilicen buprenorfina como principal droga de adicción, con losriesgos de sobredosis, contagio de infecciones víricas por medio de sangre, depresión respiratoria ydaño hepático. Puesto que la naloxona en el comprimido de combinación desencadena el síndrome deabstinencia en individuos dependientes de heroína, metadona u otros agonistas totales, se espera que lautilización por desvío de Suboxone por vía intravenosa sea menos frecuente.

Aparición del síndrome de abstinencia:Al inicio del tratamiento con buprenorfina, el médico tiene que conocer el perfil agonista parcial debuprenorfina que puede desencadenar síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de opiáceos,especialmente si se administra antes de las 6 horas desde la última dosis de heroína o de otro opiáceode acción corta, o antes de las 24 horas desde la última dosis de metadona (ver sección 4.2). Por elcontrario, los síntomas de abstinencia pueden estar asociados con una dosificación menor a laadecuada.

17El riesgo de reacciones adversas serias como sobredosis o tratamiento inadecuado es mayor si elpaciente está en tratamiento con Suboxone y se automedica, para combatir los síntomas de abstinencia,con opiáceos, alcohol u otros hipnóticos-sedantes, especialmente benzodiacepinas.

Dependencia:La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opiáceos (mu) y su administración crónicaproduce dependencia de tipo opiáceo.

La interrupción del tratamiento puede resultar en un síndrome de abstinencia que puede ser depresentación tardía.

Suboxone puede producir somnolencia, especialmente cuando se administra junto con alcohol odepresores del sistema nervioso central (como tranquilizantes, sedantes o hipnóticos) (ver sección 4.5).Estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que buprenorfina puedeproducir dependencia, pero de grado menor que la morfina.

Depresión respiratoria:Se han notificado algunos casos de fallecimiento por depresión respiratoria, sobre todo cuando labuprenorfina se utilizó en asociación con benzodiacepinas (ver sección 4.5), o cuando la buprenorfinano se utilizó según la ficha técnica.

Se han notificado fallecimientos relacionados con la administración concomitante de buprenorfina yotros depresores como el alcohol y otros opiáceos.

Hepatitis y afectación hepática:Se han notificado casos de daño hepático agudo en adictos dependientes de opiáceos, tanto en ensayosclínicos como en informes de acontecimientos adversos después de la comercialización. El espectro dealteraciones comprende desde elevaciones asintomáticas pasajeras de las transaminasas hepáticas hastacasos de fallo hepático, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática. En muchoscasos, la presencia de alteraciones preexistentes de enzimas hepáticas, infección por el virus de lahepatitis B o de la hepatitis C, el uso concomitante de otros medicamentos posiblemente hepatotóxicosy el uso de drogas por vía parenteral, pueden ser la causa o tener un papel participativo. Estos factoressubyacentes se tienen que tener en cuenta antes de prescribir Suboxone y durante el tratamiento. Encaso de sospecha de afectación hepática es preciso realizar una valoración biológica y etiológicaulterior. Dependiendo de los hallazgos, podrá interrumpirse el tratamiento con el medicamento conprecaución para prevenir que se presente un síndrome de abstinencia y prevenir la vuelta al hábitoadictivo. Si se prosigue el tratamiento, debe controlarse estrechamente la función hepática.

Dado que la buprenorfina es un opiáceo, el dolor como síntoma de otra enfermedad, puede versereducido.

Se debe advertir a los deportistas que este medicamento puede producir un resultado analítico positivoen las pruebas de control del dopaje.Al igual que con otros opiáceos, se requiere precaución en el empleo de la buprenorfina en pacientescon traumatismo craneoencefálico, aumento de la presión intracraneal, hipotensión, hipertrofiaprostática o estenosis uretral.

Este producto se debe utilizar con precaución en pacientes con asma o con insuficiencia respiratoria(se han notificado algunos casos de depresión respiratoria con buprenorfina); insuficiencia renal (el30 % de la dosis administrada se elimina por vía renal; por consiguiente, podría prolongarse sueliminación renal); insuficiencia hepática (puede alterarse el metabolismo hepático de la buprenorfina)(ver sección 4.3).

Los medicamentos que inhiben el enzima CYP3A4 pueden incrementar las concentraciones debuprenorfina. Se puede necesitar una reducción de la dosis de Suboxone. En los pacientes que seencuentran en tratamiento con inhibidores del CYP3A4 debe valorarse cuidadosamente la dosis deSuboxone ya que en estos pacientes una dosis reducida puede ser suficiente (ver sección 4.5).

18El uso concomitante con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) podría producir unaintensificación de los efectos de los opiáceos, en base a la experiencia adquirida con la morfina.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemasde malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Suboxone no debe administrarse con:

· bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol, ya que el alcohol aumenta el efectosedante de la buprenorfina (ver sección 4.7).

Suboxone debe utilizarse con precaución en combinación con:

· benzodiacepinas: esta combinación puede provocar la muerte por depresión respiratoria deorigen central. Por tanto, tienen que limitarse las dosis y evitarse esta combinación en caso deque exista riesgo de uso indebido (ver sección 4.4).

· otros depresores del sistema nervioso central, otros derivados opiáceos (por ejemplo metadona,analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, antagonistas de los receptores H1 de acciónsedante, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiacepinas, neurolépticos, clonidina ysustancias afines: estas combinaciones aumentan la depresión del sistema nervioso central. Laconducción de vehículos y el manejo de maquinaria puede ser peligrosa debido a la reduccióndel nivel de alerta.

· inhibidores del CYP3A: un estudio de interacción de buprenorfina con ketoconazol (un potenteinhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de la Cmáx y AUC (área bajo la curva) debuprenorfina (aproximadamente 70 % y 50 % respectivamente) y en menor medida denorbuprenorfina. Debe controlarse estrechamente a los pacientes tratados con Suboxone,pudiendo requerir una reducción de la dosis si se administran concomitantemente potentesinhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir oindinavir, o antifúgicos azólicos como ketoconazol o itraconazol).

· inductores del CYP3A4: no se ha investigado la posibilidad de interacción entre la buprenorfinay los inductores del CYP3A4. Por lo que se recomienda el control estrecho de los pacientes entratamiento con Suboxone en caso de la administración concomitante de inductores (porejemplo, fenobarbital, carbamacepina, fenitoína, rifampicina).

Hasta la fecha, no se ha observado ninguna interacción importante con la cocaína, que es el agente quese consume con mayor frecuencia en asociación con los opiáceos en las politoxicomanías.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: la experiencia sobre el uso de buprenorfina/naloxona en mujeres embarazadas es muylimitada. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce elriesgo en seres humanos.

Hacia el final del embarazo dosis altas de buprenorfina pueden inducir depresión respiratoria en elrecién nacido incluso después de un corto periodo de administración. La administración a largo plazode buprenorfina durante los tres últimos meses de embarazo puede provocar síndrome de abstinenciaen el recién nacido.

Suboxone no debe utilizarse durante el embarazo. Si el médico prescriptor considera que la terapiadurante el embarazo es necesaria, se puede considerar el uso de buprenorfina según el etiquetado decada buprenorfina.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Suboxone, la madre y el feto deben sercontrolados estrechamente y cambiar a buprenorfina si se requiere tratamiento posterior.

Lactancia: Se desconoce si la naloxona se excreta en la leche materna humana. La buprenorfina y susmetabolitos se excretan en la leche materna humana. En la rata, la buprenorfina ha demostrado inhibirla lactancia. Por lo tanto, se debe interrumpir el periodo de lactancia durante el tratamiento conSuboxone.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En general, Suboxone tiene de poca a moderada influencia sobre la capacidad para conducir de formasegura, utilizar máquinas o realizar otras actividades peligrosas. Suboxone puede causar somnolencia,mareo o alteración de la capacidad de concentración, especialmente cuando se toma con alcohol odepresores del sistema nervioso central. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se realicen lasactividades mencionadas anteriormente (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes notificadas durante los ensayosclínicos con Suboxone, fueron las relacionadas con los síntomas de abstinencia (por ejemplo dolorabdominal, diarrea, dolores musculares, ansiedad, sudoración).

En el ensayo clínico principal de Suboxone, 342 de 472 pacientes (72,5 %) notificaron reaccionesadversas relacionadas con el tratamiento. Estas reacciones se enumeran en la Tabla 1 según laclasificación de órganos del sistema y frecuencia (muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100,< 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100)).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en el estudio clínicoprincipal de Suboxone ( 0,1 % de pacientes tratados con Suboxone)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: InfecciónTrastornos de la sangre y delsistema linfático

Poco frecuentes: Anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, leucocitosisTrastornos del sistemainmunológico

Poco frecuentes: Reacción alérgicaTrastornos del metabolismo y de lanutrición

Frecuentes: Edema periférico, disminución de pesoTrastornos psiquiátricos

Frecuentes: Ansiedad, nerviosismo, depresión, disminución de la libido,Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Insomnio

Trastornos oculares

Frecuentes: Alteraciones en el lagrimal, ambliopíaTrastornos cardiacos

Poco frecuentes: Infarto de miocardio, angina de pecho, palpitaciones, taquicardia,Trastornos vasculares

Frecuentes: Vasodilación, hipertensión, migrañaTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos

Frecuentes: Rinitis, faringitis, aumento de tosTrastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseas

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Alteración de la función hepáticaTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneo

Muy frecuentes: SudoraciónTrastornos musculoesqueléticos,del tejido conjuntivo y óseos

Frecuentes: Artralgias, mialgia, calambres en las piernasTrastornos renales y urinarios

Frecuentes: Albuminuria, alteración en la orinaTrastornos del aparato reproductory de la mama

Poco frecuentes: Impotencia, amenorrea, eyaculación anormal, menorragia,Trastornos generales

Muy frecuentes: Síndrome de abstinencia, cefaleaLesiones traumáticas,intoxicaciones y complicaciones deprocedimientos terapéuticos

Poco frecuentes: Hipotermia

La buprenorfina utilizada en monoterapia para el tratamiento de la dependencia de opiáceos se haasociado con los siguientes síntomas (> 1 %): estreñimiento, cefalea, insomnio, astenia, somnolencia,náuseas y vómitos, desmayos y mareo, hipotensión ortostática y sudoración. Se han notificado otrasreacciones adversas (< 0,1 %) asociadas con buprenorfina en monoterapia. Éstas son:· depresión respiratoria (ver secciones 4.4 y 4.5),· necrosis hepática y hepatitis (ver sección 4.4),· alucinaciones,· casos de broncoespasmo, edema angioneurótico y shock anafiláctico.

En caso de uso indebido por vía intravenosa se han notificado reacciones locales, en ocasiones decarácter séptico, y potencialmente hepatitis aguda grave (ver sección 4.4).

En los pacientes con drogodependencia importante, la administración inicial de buprenorfina puedeproducir un efecto de abstinencia similar al asociado a la naloxona.

Se ha notificado aborto espontáneo tanto con buprenorfina como con buprenorfina-naloxona. No esposible establecer una relación causal, ya que generalmente en estos casos intervienen el uso de otrasdrogas o factores de riesgo para el aborto espontáneo (ver sección 4.6).

22Se ha notificado síndrome de abstinencia neonatal entre recién nacidos de mujeres que han recibidobuprenorfina durante el embarazo. El síndrome puede ser más leve y prolongado que el producido poragonistas totales opiáceos de acción corta. La naturaleza del síndrome puede variar dependiendo delhistorial sobre el uso de drogas por parte de la madre (ver sección 4.6).

4.9 Sobredosis

Se deben tomar medidas generales en caso de sobredosis accidental, incluyendo un estrecho controldel estado respiratorio y cardíaco del paciente. El principal síntoma que requiere intervención es ladepresión respiratoria, que puede resultar en parada respiratoria y muerte. En caso de vómito, se tieneque tener cuidado para prevenir su aspiración.

Tratamiento: se debe instaurar un tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y las medidasestándar de cuidados intensivos. Debe asegurarse la permeabilidad de la vía aérea e instaurarseventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a un área adecuadamente equipada parala práctica de reanimación.

Se recomienda el empleo de un antagonista de los opiáceos (por ejemplo, naloxona), a pesar de sumodesto efecto en cuanto a revertir los síntomas respiratorios de la buprenorfina en comparación consus efectos sobre los agentes agonistas totales de los opiáceos.

Debe tenerse en cuenta la duración prolongada de la acción de Suboxone al determinar la duración deltratamiento y el seguimiento clínico necesario para eliminar los efectos de una sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos utilizados en la dependencia de opiáceos, código ATC:N07B C51.

Mecanismo de acción:La buprenorfina es un agonista/antagonista parcial opiáceo que se une a los receptores (mu) y(kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opiáceos se atribuye a suspropiedades lentamente reversibles con los receptores , por lo que tras un periodo prolongado detratamiento puede reducir al mínimo la necesidad de drogas de los pacientes adictos.

Se observaron efectos techo de agonista opiáceo durante los estudios de farmacología clínica enpersonas dependientes de opiáceos.

La naloxona es un antagonista de los receptores opiáceos (mu). Cuando se administra por vía oral osublingual a dosis habituales a pacientes con síndrome de abstinencia a opiáceos, la naloxona nomuestra ningún efecto farmacológico, o si lo muestra, es pequeño dado su metabolismo de primer pasocasi completo. Sin embargo, cuando se administra por vía intravenosa a personas dependientes deopiáceos la presencia de naloxona en Suboxone produce un marcado efecto antagonista opiáceo ysíndrome de abstinencia, disuadiendo de ese modo de un mal uso intravenoso.

Eficacia clínica:Los datos de eficacia y seguridad de Suboxone proceden principalmente de un ensayo clínico de unaño de duración, que consistió en una comparación doble ciego, aleatorizada y de 4 semanas, decomprimidos de Suboxone, buprenorfina y placebo, seguida de un estudio de seguridad de Suboxonede 48 semanas. En este ensayo, 326 sujetos adictos a la heroína se asignaron de forma aleatoria a16 mg al día de Suboxone comprimidos, 16 mg al día de buprenorfina comprimidos o comprimidos deplacebo. En los pacientes aleatorizados para recibir tratamiento activo, la dosificación se inició con un

23comprimido de 8 mg de buprenorfina el Día 1, seguido de 16 mg (dos comprimidos de 8 mg) debuprenorfina el Día 2. El Día 3, los aleatorizados para recibir Suboxone cambiaron al comprimido decombinación. Se observó a los pacientes a diario en la clínica (de lunes a viernes) para su dosificacióny para realizar evaluaciones de eficacia. Para los fines de semana se suministraron dosis para llevar acasa. La comparación principal del estudio fue evaluar la eficacia de buprenorfina y Suboxoneindividualmente frente a placebo. El porcentaje de muestras de orina, tomadas tres veces a la semana,negativas para opiáceos no estudiados fue estadísticamente superior para Suboxone frente a placebo(p < 0,0001) y para buprenorfina frente a placebo (p < 0,0001).

En un ensayo doble ciego, doble simulación y de grupos paralelos que comparó una solución etanólicade buprenorfina frente a un control activo de agonista total, se aleatorizaron 162 sujetos para recibir8 mg/día de solución sublingual etanólica de buprenorfina (dosis que es casi comparable a la dosis de12 mg/día de Suboxone), o dos dosis relativamente bajas de control activo, una de ellas losuficientemente baja para servir como alternativa a placebo, durante una fase de inducción de 3 a10 días, una fase de mantenimiento de 16 semanas y una fase de detoxificación de 7 semanas. Seajustó la buprenorfina a una dosis de mantenimiento el Día 3, las dosis del control activo se ajustaronmás gradualmente. En base a la retención en el tratamiento y al porcentaje de muestras de orina,tomadas tres veces a la semana, negativas para opiáceos no estudiados, la buprenorfina fue más eficazque la dosis baja del control, en mantener en tratamiento a los adictos a la heroína y en reducir suconsumo de opiáceos mientras estén en tratamiento. La efectividad de buprenorfina, 8 mg al día fuesimilar a la de la dosis del control activo moderado, pero no se demostró su equivalencia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Buprenorfina

Absorción:En su toma por vía oral, la buprenorfina sufre un metabolismo de primer paso con N-desalquilación yglucuronidoconjugación en el intestino delgado y en el hígado. Por consiguiente, no es adecuado elempleo de este medicamento por vía oral.

Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan 90 minutos después de la administración sublingual.Los niveles plasmáticos de buprenorfina aumentaron con la dosis sublingual de Suboxone. Tanto laCmax como el AUC de buprenorfina aumentaron al aumentar la dosis (en el intervalo de 4-16 mg),aunque el aumento fue menor que el proporcional a la dosis.

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mgParámetroFarmacocinético

Cmax · ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)horas · ng/ml

Distribución:La absorción de la buprenorfina se sigue de una fase de distribución rápida (semivida de distribuciónde 2 a 5 horas).

Metabolismo y eliminación:La buprenorfina se metaboliza por 14-N-desalquilación y por glucuronidoconjugación de la moléculaoriginal y del metabolito desalquilado. Los datos clínicos sugieren que el CYP3A4 es responsable dela N-desalquilación de buprenorfina. La N-desalquilbuprenorfina es un agonista (mu) opiáceo dedébil actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina es bi- o tri-exponencial, y tiene una semivida plasmática media de32 horas.

La buprenorfina se elimina en las heces por excreción biliar de los metabolitos glucuronidoconjugados(70 %), siendo eliminado el resto por la orina.

Naloxona

Absorción y distribución:Tras la administración intravenosa, la naloxona se distribuye rápidamente (semivida de distribución deaproximadamente 4 minutos). Tras la administración oral, la naloxona apenas se detecta en plasma;tras la administración sublingual de Suboxone, las concentraciones plasmáticas de naloxona son bajasy disminuyen rápidamente.

Metabolismo y eliminación:El medicamento se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronidoconjugación, y se eliminaen orina. La naloxona tiene una semivida plasmática media de 1,2 horas.

Poblaciones especiales:

Ancianos: no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: la eliminación renal juega un papel relativamente pequeño (~30 %) en elaclaramiento global de Suboxone. No se requiere modificación de la dosis según la función renal perose recomienda precaución cuando se tratan pacientes con insuficiencia renal grave.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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