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SUSTIVA 100 MG 30 CAPSULAS DURAS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SUSTIVA 50 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 50 mg de efavirenz.

Excipiente: cada cápsula dura contiene 28,5 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas son de color amarillo oscuro y blanco, y llevan impresas la leyenda "SUSTIVA" en latapa amarillo oscuro y "50 mg" en el cuerpo blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

SUSTIVA está indicado en el tratamiento antiviral combinado de adultos, adolescentes y niños de3 años de edad en adelante infectados por VIH-1.

SUSTIVA no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, es deciren pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con uninhibidor de la proteasa (IP). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz confármacos IPs; hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de unaterapia combinada con IP después del fracaso del tratamiento con SUSTIVA.

Para ver el resumen de la información clínica y farmacodinámica, ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

Esta terapia debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Tratamiento antirretroviral concomitante: SUSTIVA debe administrarse en combinación con otrosmedicamentos antirretrovirales (ver sección 4.5).

Se recomienda la administración de SUSTIVA en ayunas (con el estómago vacío). Se ha observado unaumento de las concentraciones de efavirenz tras la administración de SUSTIVA con alimentos, lo quepodría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomiendatomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

Adultos: la dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con inhibidores de transcriptasa inversaanálogos de nucleósidos (INTIs) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez aldía.

Adolescentes y niños (de 3 a 17 años): la dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con un IPy/o INTI para pacientes de 3 a 17 años de edad se describe en la Tabla 1. Las cápsulas duras de

2SUSTIVA deben administrarse sólo a niños capaces de tragar cápsulas duras sin problemas. No serecomienda el uso de SUSTIVA en niños menores de 3 años o con un peso inferior a 13 kg debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia en este grupo de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

Tabla 1Dosis pediátrica para administrar una vez al día

Peso corporal SUSTIVAkg Dosis (mg)13 hasta < 15 20015 hasta < 20 25020 hasta < 25 30025 hasta < 32,5 35032,5 hasta < 40 40040 600

Ajuste de la dosis: si SUSTIVA se administra de forma concomitante con voriconazol, la dosis demantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de SUSTIVA debereducirse en un 50%, p.ej. a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, ladosis inicial de efavirenz puede reestablecerse (ver sección 4.5).

Si SUSTIVA se administra de forma concomitante con rifampicina, la dosis de SUSTIVA debeaumentarse a 800 mg/día (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padeceninsuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en laorina, por lo que el impacto de las alteraciones renales sobre la eliminación de efavirenz debería sermínimo (ver sección 4.4).

Insuficiencias hepática: los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada podrán sertratados con la dosis de efavirenz recomendada normalmente. Estos pacientes deben monitorizarseadecuadamente para controlar la aparición de reacciones adversas dosis-dependientes, especialmentesíntomas del sistema nervioso (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Efavirenz no debe administrarse a pacientes con trastornos hepáticos graves (Child Pugh Grado C)(ver sección 5.2).

Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida,midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina,dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de efectos adversos graves y/opotencialmente mortales (por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresiónrespiratoria) (ver sección 4.5).

No se deben utilizar preparados a base de plantas que contengan Hipérico o Hierba de San Juan(Hypericum perforatum) durante la utilización de efavirenz debido al riesgo de disminución de lasconcentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efavirenz no debe utilizarse en monoterapia para el tratamiento de VIH ni añadirse como agente únicoa un tratamiento que fracasa. Como con el resto de los inhibidores de la transcriptasa inversa no

3nucleósidos (INNTIs), cuando efavirenz se administra en monoterapia, se produce la aparición devirus resistentes con rapidez. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para utilizarse encombinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada (versección 5.1).

Cuando se prescriban medicamentos de forma conjunta con SUSTIVA, los médicos deberán consultarlas Fichas técnicas correspondientes.

Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos antirretroviralesactuales incluyendo efavirenz, prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a través delcontacto sexual o contaminación sanguínea y por tanto, deben continuar utilizando las precaucionesapropiadas.

Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de untratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se considerará seriamente la interrupciónsimultánea del tratamiento antirretroviral completo. La terapia antirretroviral deberá reanudarse en elmomento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la administraciónintermitente de medicamentos en monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentesantirretrovirales debido al aumento del potencial de selección de virus resistentes.

Erupción: en ensayos clínicos con efavirenz se ha descrito casos de erupción de leve a moderada quegeneralmente se resuelven durante la terapia continuada. La administración de los antihistamínicos y/ocorticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Enmenos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, se han descrito casos de erupción graveasociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras. La incidencia de eritema multiforme o desíndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración deefavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación,afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, debe considerarse laconveniencia de interrumpir el tratamiento con el resto de los agentes antirretrovirales para evitar eldesarrollo de virus resistentes (ver sección 4.8).

Se ha notificado erupción en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz durante un período de48 semanas y fue grave en tres pacientes. En los niños, se puede considerar la profilaxis conantihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

Aquellos pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con otros INNTIs debido a la erupcióncutánea pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento conefavirenz.

Síntomas psiquiátricos: se han notificado efectos adversos psiquiátricos en pacientes tratados conefavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgode presentar estos efectos adversos psiquiátricos graves. En particular, la depresión grave fue másfrecuente en aquellos pacientes con historial de depresión. También se han notificado casos dedepresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico durante el períodode post-comercialización. Se debe recomendar a los pacientes, que consulten con su médicoinmediatamente en el caso de que presenten síntomas como depresión grave, psicosis o ideaciónsuicida, para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso deefavirenz, y si es así, para determinar si los riesgos de continuar con la terapia superan los beneficios(ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso: En ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg deefavirenz, los síntomas descritos con mayor frecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron: mareo,insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración, sueños anormales. Los síntomas del sistemanervioso, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmentese resuelven después de las primeras 2 ­ 4 semanas. Se debe informar a los pacientes de que sipresentan los síntomas frecuentes, estos suelen mejorar con un tratamiento continuado y no sonpredictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

4Convulsiones: raramente se han observado casos de convulsiones en pacientes en tratamiento conefavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientesque reciben concomitantemente tratamientos anticonvulsivantes que se metabolicen mayoritariamentepor vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorizaciónperiódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, lasconcentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se co-administraba con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con unhistorial de convulsiones.

Efecto de los alimentos: la administración de SUSTIVA con alimentos puede incrementar laexposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un aumento de la frecuencia de las reaccionesadversas. Por lo tanto se recomienda la administración de SUSTIVA con el estómago vacío ypreferiblemente antes de acostarse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantesde estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/olocalizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio yestablecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos efectos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Sehan propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y tratamiento con IPs yentre lipoatrofia y el tratamiento con INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia confactores dependientes del individuo como la edad avanzada y con factores dependientes del fármacocomo una larga duración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. Elexamen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Sedeben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno.Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología de esta patología es multifactorial (incluyendo uso decorticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Sedebe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular,rigidez articular o dificultad para moverse.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: Teniendo en cuenta el extenso metabolismo de efavirenz mediado por elcitocromo P450 y que la experiencia clínica en pacientes con disfunción hepática crónica es limitada,se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con insuficiencia hepática deleve a moderada. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por si se producen efectosadversos dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán análisisclínicos a intervalos periódicos para evaluar la alteración hepática (ver sección 4.2).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes importantes. Efavirenz está contraindicado en pacientes con trastornos hepáticos graves(ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapias antirretroviralescombinadas presentan un riesgo mayor de efectos adversos hepáticos graves y potencialmentemortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa,presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral

5combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de laalteración hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen en más de 5veces el límite superior del rango normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación deltratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estospacientes, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también serecomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En el caso de recibir un tratamiento antiviralconcomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esosmedicamentos.

Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficienciarenal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz inalterada, de modo queel impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (versección 4.2). No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y serecomienda que los pacientes en esta población se monitoricen cuidadosamente.

Pacientes de edad avanzada: no se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada enensayos clínicos para determinar si responden de manera diferente a pacientes más jóvenes.

Niños: efavirenz no ha sido evaluado en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg. Por lotanto, efavirenz no debe administrarse a niños menores de 3 años.

Lactosa: este medicamento contiene 342 mg de lactosa en cada dosis diaria de 600 mg. No es probableque esta cantidad pueda producir los síntomas de intolerancia a la lactosa.

Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a galactosa, deficiencia delactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Las personascon estas condiciones deben tomar efavirenz solución oral, que no contiene lactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isozimas CYP, incluida la CYP3A4(ver sección 5.2). Otras sustancias que sean sustratos de CYP3A4 pueden presentar concentracionesplasmáticas disminuidas cuando se administran conjuntamente con efavirenz. La exposición aefavirenz puede alterarse si se administra con medicamentos o alimentos (por ejemplo, zumo depomelo) que afecten la actividad de CYP3A4.

Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida,midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina,dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de efectos adversos graves ypotencialmente mortales (ver sección 4.3).

Agentes antirretrovirales concomitantes

Inhibidores de Proteasa:

Amprenavir: aunque se ha observado que efavirenz disminuye los valores de la Cmax, el AUC y la Cminde amprenavir en aproximadamente un 40% en adultos, cuando amprenavir se administra encombinación con ritonavir, el efecto del efavirenz se ve compensado por el efecto farmacocinéticoacelerador del ritonavir. Por lo tanto, si efavirenz se administra en combinación con amprenavir(600 mg, dos veces al día) y con ritonavir (100 ó 200 mg, dos veces al día), no es necesario realizarajustes de dosis.Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir encombinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.

6Además, si efavirenz se administra en combinación con amprenavir y nelfinavir, no es necesario elajuste de dosis de ninguno de los medicamentos. No se recomienda la terapia combinada de efavirenzcon amprenavir y saquinavir, ya que en este caso se espera que se reduzca significativamente laexposición a ambos IPs. No es posible hacer una recomendación de dosis en niños y en pacientes coninsuficiencia renal para la administración concomitante de amprenavir y otro IP junto con efavirenz.Este tipo de combinaciones deben evitarse en pacientes con enfermedades hepáticas.

Atazanavir: la administración concomitante de efavirenz con atazanavir en combinación con ritonavirpuede producir un aumento en la exposición a efavirenz que puede empeorar el perfil de tolerabilidada efavirenz. La administración concomitante de 600 mg de efavirenz con atazanavir en combinacióncon una dosis baja de ritonavir produce un descenso sustancial en la exposición a atazanavir, querequiere un ajuste de la dosis de atazanavir (ver la Ficha técnica o Resumen de las Características delProducto para atazanavir).

Indinavir: cuando se administró indinavir (800 mg cada 8 horas) junto con efavirenz (200 mg cada24 h), el AUC y la Cmín de indinavir disminuyeron en aproximadamente un 31% y 40%respectivamente. Cuando se administró una dosis elevada de indinavir (1.000 mg cada 8 horas) juntocon efavirenz (600 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, el AUC y la Cmín de indinavirdisminuyeron en un promedio de 33-46% y 39-57%, respectivamente (estos rangos representan lavariación diurna), en comparación con la administración de indinavir en monoterapia a la dosisestándar (800 mg cada 8 horas). También se observaron diferencias similares en el AUC y la Cmín deindinavir en pacientes infectados por VIH que recibían indinavir (1.000 mg cada 8 horas) junto conefavirenz (600 mg una vez al día), en comparación con la administración de indinavir en monoterapia(800 mg cada 8 horas). Mientras no se establezca la relevancia clínica de las concentracionesreducidas de indinavir, cuando se seleccione un tratamiento que contenga efavirenz e indinavir, sedebe tener en cuenta la magnitud de la interacción farmacocinética observada.

Cuando se administró efavirenz 600 mg una vez al día con indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces aldía, en voluntarios no infectados (n = 14), el AUC, la Cmin y la Cmax de indinavir descendieron enaproximadamente un 25%, 50% y 17%, respectivamente, en comparación con la administración, dosveces al día de indinavir/ritonavir 800/100 mg sin efavirenz. La media geométrica de la Cmin de laadministración conjunta de indinavir (0,33 mg/l) con ritonavir y efavirenz resultó más elevada que lamedia histórica de la Cmin (0,15 mg/l) de 800 mg de indinavir administrado en monoterapia cada 8horas.. La farmacocinética de efavirenz administrado en combinación con indinavir/ritonavir fuecomparable a la farmacocinética del efavirenz en monoterapia (600 mg una vez al día).

Cuando se administró efavirenz 600 mg una vez al día junto con indinavir/ritonavir 800/100 mg dosveces al día en pacientes infectados por VIH (n = 6), en general, la farmacocinética de indinavir yefavirenz fue comparable a los datos en voluntarios no infectados.

No es necesario realizar un ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra junto con indinavir oindinavir/ritonavir. Para obtener información acerca de la administración concomitante de efavirenzcon una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobreritonavir, más abajo.

Lopinavir/ritonavir: cuando se utilizaron en combinación con efavirenz, dos NRTIs,lopinavir/ritonavir, 533/133 mg, dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de lopinavir fueronsimilares a las obtenidas con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datoshistóricos). Cuando se administren concomitantemente con efavirenz se debe considerar un aumentode la dosis de lopinavir/ritonavir del 33% (4 cápsulas/~6,5 ml, dos veces al día en lugar de 3cápsulas/5 ml dos veces al día). Hay que tener precaución en el ajuste de dosis, puesto que puede serinsuficiente en algunos pacientes. Para obtener información acerca de la administración concomitantede efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver lasección sobre ritonavir, más abajo.

Nelfinavir: el AUC y la Cmáx de nelfinavir cuando se administra junto con efavirenz aumentan en 20%y 21% respectivamente. En general, la combinación se toleró bien y no es necesario realizar un ajustede la dosis cuando se administra nelfinavir en combinación con efavirenz.

Ritonavir: la administración concomitante de efavirenz y ritonavir puede provocar aumentos en laexposición a efavirenz. Cuando efavirenz se administró junto con 500 mg ó 600 mg de ritonavir, dosveces al día, la combinación no fue bien tolerada (se produjeron por ejemplo, mareos, náusea,parestesia y elevación de enzimas hepáticas). No se dispone de información suficiente sobre latolerabilidad de la combinación de efavirenz con una dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos vecesal día). Cuando se administre efavirenz en un tratamiento combinado que incluya una dosis baja deritonavir, se debe considerar la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversasasociadas a efavirenz, debido a una posible interacción farmacodinámica.

Saquinavir: al administrar saquinavir (1.200 mg administrados 3 veces al día en formulación decápsulas blandas) junto con efavirenz, el AUC y la Cmáx de saquinavir disminuyeron en 62% y 50%respectivamente. No se recomienda el uso de efavirenz en combinación con saquinavir como único IP.

Saquinavir/ritonavir: no existen datos sobre las interacciones potenciales de efavirenz con lacombinación de saquinavir y ritonavir. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosisbaja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, másabajo.

INTIs: se han realizado estudios de interacción entre efavirenz y la combinación de zidovudina ylamivudina en pacientes infectados por el VIH. No se observaron interacciones farmacocinéticasclínicamente significativas. No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz yotros INTIs. No se esperan interacciones clínicamente significativas, pues los NRTIs se metabolizanpor una ruta metabólica diferente a la de efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismasenzimas metabólicas y vías de eliminación.

INNTIs: no se han realizado estudios con efavirenz en combinación con otros INNTIs y se desconoceel potencial de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Agentes antimicrobianos:

Rifamicinas: la rifampicina redujo el AUC de efavirenz en un 26% y la Cmáx en un 20% en voluntariosno infectados. La dosis de efavirenz debe aumentarse a 800 mg/día cuando se administre junto conrifampicina. No se recomienda realizar un ajuste de la dosis de rifampicina cuando se administre conefavirenz. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción de la Cmáx y delAUC de rifabutina de un 32% y un 38% respectivamente. Rifabutina no tuvo efectos significativossobre la farmacocinética de efavirenz. Estos datos sugieren que, la dosis diaria de rifabutina debeaumentarse en un 50% cuando se administre junto con efavirenz y que la dosis de rifabutina, puededuplicarse en aquellos regímenes en los que la rifabutina se administre dos o tres veces por semana encombinación con efavirenz.

Antibióticos macrólidos:

Azitromicina: en voluntarios no infectados, la administración concomitante de azitromicina a dosisúnicas y efavirenz a dosis múltiples no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamentesignificativa. No es preciso realizar un ajuste de dosis cuando se administra azitromicina encombinación con efavirenz.

Claritromicina: la administración conjunta de 400 mg de efavirenz una vez al día con 500 mg declaritromicina cada 12 horas durante siete días, produjo un efecto significativo sobre lafarmacocinética de claritromicina causado por efavirenz. Las AUC y Cmáx de claritromicinadisminuyeron un 39% y un 26% respectivamente, mientras que el AUC y la Cmáx delhidroximetabolito activo de claritromicina aumentaron un 34% y un 49% respectivamente, cuando seutilizaron en combinación con efavirenz. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios en los

8niveles plasmáticos de claritromicina. En un 46% de voluntarios no infectados se produjo erupciónmientras recibieron la combinación efavirenz y claritromicina. No se recomienda la realización deningún ajuste de dosis de efavirenz cuando se administre junto con claritromicina. Se deben consideraralternativas a la claritromicina.

No se ha estudiado la administración de otros antibióticos macrólidos, como eritromicina, encombinación con efavirenz.

Agentes antifúngicos:

Voriconazol: la administración concomitante de efavirenz (400 mg por vía oral una vez al día) convoriconazol (200 mg por vía oral, dos veces al día) en voluntarios no infectados produjo unainteracción por dos vías. El AUC y la Cmáx de voriconazol en el estado estacionario disminuyeron portérmino medio un 77% y 61% respectivamente, mientras que el AUC y la Cmáx de efavirenz en elestado estacionario se incrementaron por término medio un 44% y 38% respectivamente. Por lo tanto,está contraindicada la administración concomitante de dosis estándares de efavirenz y voriconazol.

Después de la administración concomitante de efavirenz (300 mg por vía oral, una vez al día) convoriconazol (400 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el AUC de voriconazol disminuyóen un 7% y la Cmáx se aumentó en un 23%, comparando con una dosis de 200 mg de voriconazol soloen monoterapia administrado dos veces al día. Estas diferencias no se consideraron clinicamentesignificativas. El AUC de efavirenz aumentó en un 17% y la Cmáx fue equivalente en comparación conuna dosis de 600 mg de efavirenz solo en monoterapia, administrado una vez al día.

Cuando efavirenz se administra de forma concomitante con voriconazol, la dosis de mantenimiento devoriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse en un50%, por ej. 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la dosis inicial deefavirenz puede restituirse.

Itraconazol: la administración concomitante de efavirenz (600 mg por vía oral, una vez al día) conitraconazol (200 mg por vía oral, cada 12 horas) en voluntarios sanos disminuyó el AUC, la Cmáx y laCmín del itraconazol en el estado estaccionario en un 39%, 37% y 44%, respectivamente; las delhidroxi-itraconazol en un 37%, 35% y 43%, respectivamente en comparación con los datos obtenidoscon itraconazol en monoterapia. Los datos farmacocinéticos de efavirenz no se modificaron. Teniendoen cuenta que no puede hacerse una recomendación para la dosificación del itraconazol se aconseja eltratamiento con otro antifúngico alternativo.

Otros medicamentos antifúngicos: no se observaron interacciones farmacocinéticas clinicamentesignificativas cuando se administraron conjuntamente fluconazol y efavirenz a voluntarios noinfectados. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antifúngicosimidazólicos como el ketoconazol.

Agentes anticonvulsivantes:

Carbamazepina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día, por vía oral) concarbamazepina (400 mg una vez al día) en voluntarios no infectados dió como resultado unainteracción por dos vías. El AUC, la Cmáx y la Cmín de la carbamazepina en el estado estacionariodisminuyeron en un 27%, 20% y 35%, respectivamente, mientras que el AUC, la Cmáx y la Cmín delefavirenz en estado estacionario disminuyeron en un 36%, 21% y 47%, respectivamente. El AUC, laCmáx y la Cmín del metabolito epóxido de carbamazepina activa en el estado estacionario permaneciósin cambios. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben monitorizarse períodicamente. No sedispone de datos sobre la co-administración de dosis más elevadas de ambos medicamentos, por lo queno se puede hacer una recomendación sobre la dosis y se debe considerar el tratamiento con otroanticonvulsivante alternativo.

Otros anticonvulsivantes: no hay datos disponibles acerca de las posibles interacciones de efavirenzcon fenitoína, fenobarbital u otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450.

9Cuando efavirenz se administra de manera concomitante con estos productos es posible que seproduzca una reducción o un aumento de las concentraciones plasmáticas de cada uno de los agentes;por lo que deben monitorizarse los niveles plasmáticos de forma periódica. No se han llevado a caboestudios específicos de interacción de la administración de efavirenz junto con vigabatrim ogabapentina. No se espera, la aparición de interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrimy gabapentina se eliminan únicamente de forma inalterada por la orina y es improbable que compitanpor las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.

Hipolipemiantes:

En voluntarios no infectados, se ha demostrado que la co-administración de efavirenz con inhibidoresde la HMG-CoA reductasa como atorvastatina, pravastatina o simvastatina, reduce la concentraciónplasmática de la estatina. Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que seanecesario realizar un ajuste de la dosis de estatina (ver la Ficha técnica o el Resumen de lasCaracterísticas del producto de la estatina).

Atorvastatina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg, por vía oral, una vez al día) conatorvastatina (10 mg, por vía oral, una vez al día), en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC yla Cmáx de atorvastatina en estado estacionario en un 43% y 12%, respectivamente; los de la 2-hidroxiatorvastatina en un 35% y 13%, respectivamente; los de la 4-hidroxi atorvastatina en un 4% y 47%,respectivamente y la actividad total de los inhibidores HMG-CoA reductasa en un 34% y 20%,respectivamente, en comparación con la administración de atorvastatina en monoterapia.

Pravastatina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg, por vía oral, una vez al día) conpravastatina (40 mg, por vía oral, una vez al día), en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC y laCmáx de pravastatina en el estado estacionario en un 40% y 18%, respectivamente; en comparación conla administración de pravastatina en monoterapia.

Simvastatina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg, por vía oral, una vez al día) consimvastatina (40 mg, por vía oral, una vez al día), en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC y laCmáx de simvastatina en estado estacionario en un 69% y 76%, respectivamente; los del ácido desimvastatina en un 58% y 51%, respectivamente; la actividad total de los inhibidores HMG-CoAreductasa en un 60% y 62%, respectivamente, y el total de los inhibidores HMG-CoA reductasa en un60% y 70%, respectivamente, en comparación con la administración de simvastatina en monoterapia.

La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina, no afectasus valores de AUC y Cmáx. No es necesario un ajuste de la dosis de efavirenz.

Otras interacciones

Antiácidos/famotidina: ni los antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio ni la famotidina alteraronla absorción de efavirenz en voluntarios no infectados. Estos datos sugieren que no es de esperar queotros medicamentos que alteren el pH gástrico afecten a la absorción de efavirenz.

Anticonceptivos orales: sólo se ha estudiado el componente etinil estradiol de los anticonceptivosorales. El AUC tras una dosis única de etinil estradiol aumentó (37%) con la administraciónconcomitante de efavirenz a dosis múltiples. No se observaron cambios significativos en la Cmáx deletinil estradiol. Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos. La administración de una únicadosis de etinil estradiol, no produjo ningún efecto sobre la Cmáx o el AUC de efavirenz. Puesto que nose ha caracterizado totalmente la posible interacción de efavirenz con los anticonceptivos orales,además de dichos anticonceptivos orales debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable.

Metadona: en un estudio en pacientes infectados por VIH consumidores de drogas por vía parenteral,la administración concomitante de efavirenz con metadona produjo un descenso de los nivelesplasmáticos de metadona y síndrome de abstinencia a opiáceos. La dosis de metadona tuvo queaumentarse una media del 22%, para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia. Los pacientes

deben ser monitorizados respecto de los signos de síndrome de abstinencia y deberán aumentarse susdosis de metadona, para aliviar los síntomas de síndrome de abstinencia como se requiera.

Hipérico (Hypericum perforatum): el uso concomitante de preparados a base de plantas que contenganHipérico o hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) puede reducir los niveles plasmáticos deefavirenz. Este efecto se debe a que el hipérico induce las enzimas metabolizantes del fármaco y/o lasproteínas transportadoras. Los preparados a base de plantas que contengan Hipérico no debenutilizarse de forma concomitante con efavirenz. Si un paciente ya está tomando Hipérico, se debeinterrumpir el tratamiento con esta planta, comprobar los niveles virales y y si es posible, comprobarlos niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse al interrumpir el tratamientocon Hipérico, por lo que puede ser necesario un ajuste de la dosis de efavirenz. El efecto inductor delHipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber dejado el tratamiento (versección 4.3).

Antidepresivos: cuando se administraron concomitantemente paroxetina y efavirenz, no se produjeronefectos clínicamente significativos sobre los parámetros farmacocinéticos. No se requieren ajustes delas dosis ni de efavirenz ni de paroxetina cuando estos fármacos se coadministren. Considerando quela fluoxetina presenta un perfil metabólico similar a la paroxetina, p.ej. un efecto inhibidor deCYP2D6 potente, se espera que la fluoxetina, tampoco presente interacciones. La coadministración desertralina, un sustrato CYP3A4, no alteró de forma significativa la farmacocinética de efavirenz.Efavirenz disminuyó la Cmax, C24, y el AUC de la sertralina de un 28,6 a un 46,3%. Los aumentos dedosis de la sertralina deberán ajustarse en función de la respuesta clínica.

Cetirizina: la cetirizina, un antihistamínico H-1, no tuvo efectos clínicamente significativos sobre losparámetros farmacocinéticos de efavirenz. Efavirenz disminuyó la Cmax de cetirizina en un 24%, perono alteró su AUC. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. No se requieren ajustesde las dosis ni de efavirenz ni de cetirizina cuando estos fármacos se administren concomitantemente.

Lorazepam: efavirenz aumentó la Cmax y el AUC de lorazepam en un 16,3% y 7,3% respectivamente.Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. No se requieren ajustes de las dosis ni deefavirenz ni de lorazepam cuando estos fármacos se administren concomitantemente.

Bloqueantes de los canales de calcio: la administración concomitante de efavirenz (600 mg por víaoral, una vez al día) con diltiazem (240 mg por vía oral, una vez al día) en voluntarios sanos,disminuyó el AUC en estado estacionario, la Cmáx y la Cmín del diltiazem en el estado estacionario enun 69%, 60% y 63%, respectivamente; los del desacetil-diltiazem en un 75%, 64% y 62%,respectivamente y los del N-monodesmetil-diltiazem en un 37%, 28% y 37%, respectivamente, encomparación con los datos obtenidos con la administración de diltiazem en monoterapia. Los ajustesde dosis de diltiazem deberán realizarse en función de la respuesta clínica (ver Ficha técnica oResumen de las características del producto para diltiazem).

Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz se aumentaron ligeramente (11%-16%), estoscambios no se consideran clinicamente significativos y por lo tanto no es necesario realizar un ajustede la dosis de efavirenz cuando se coadministre con diltiazem.

No hay datos disponibles acerca de las posibles interacciones de efavirenz con otros bloqueantes de loscanales de calcio que sean sustratos del enzima CYP3A4 (por ej.: verapamilo, felodipina, nifedipina,nicardipina). Cuando efavirenz se administre concomitantemente con algunos de estos fármacos, seespera una reducción de las concentraciones plasmáticas del bloqueante del canal de calcio. Losajustes de dosis deberán realizarse en función de la respuesta clínica (ver Ficha técnica o Resumen delas características del bloqueante del canal de calcio).

4.6 Embarazo y lactancia

Debe evitarse el embarazo en aquellas mujeres que reciban efavirenz. Se utilizarán siempreanticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo,anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz, las

11mujeres fértiles deben someterse a un test de embarazo. Efavirenz no debe administrarse durante elembarazo salvo que no existan otras opciones de tratamiento apropiadas.

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados del uso de efavirenz en mujeres embarazadas.En la experiencia post-comercialización y mediante un registro de los casos de embarazo se haobservado que más de 200 pacientes embarazadas estuvieron expuestas a un tratamiento antirretroviralcombinado con efavirenz durante el primer trimestre de embarazo y no se hayan detectado patrones demalformación específica. Retrospectivamente, en este registro, se notificaron un número limitado decasos de defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, pero la causalidad no ha sidoestablecida. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluidos efectosteratogénicos importantes (ver sección 5.3).

Los estudios en ratas han demostrado que efavirenz se excreta en la leche, donde alcanzaconcentraciones muy superiores a las del plasma materno. Se desconoce si se excreta en la lechematerna humana. Puesto que los datos obtenidos en animales sugieren que este medicamento puedepasar a la leche materna, se recomienda que las mujeres tratadas con efavirenz no den el pecho a sushijos. Se recomienda específicamente que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho a sus hijosbajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar alos pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas comoconducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos querecibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IPs y/o INTIs en ensayos clínicoscontrolados, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, consideradas como mínimo degravedad moderada y descritas con mayor frecuencia en al menos un 5% de los pacientes fueron:erupción (11,6%), mareos (8,5%), náuseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reaccionesadversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. Laadministración de SUSTIVA con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conducir aun aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico controlado (006), se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de tratamientosantirretrovirales que contenían efavirenz.Los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina +lamivudina (n= 412, duración media 180 semanas), o efavirenz + indinavir (n= 415, duración media102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n= 401, duración media 76 semanas). En esteestudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningúnproblema nuevo de seguridad.

Erupción: en los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenzexperimentó erupción cutánea, frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. Laerupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados conefavirenz. Se produjo erupción grave en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, y el1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento a causa de la erupción. La incidencia de eritemamultiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.

Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadasque se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz.En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado de efavirenzen el transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en losque se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda la utilización de losantihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

12La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otrosagentes antirretrovirales de la clase INNTI es limitada. Diecinueve pacientes que abandonaron eltratamiento con nevirapina a causa de la erupción fueron tratados con efavirenz. En nueve de ellos sepresentó erupción de leve a moderada mientras estuvieron en tratamiento con efavirenz, y dos de ellosabandonaron el tratamiento debido a la erupción.

Síntomas psiquiátricos: se han notificado efectos adversos psiquiátricos graves en pacientes tratadoscon efavirenz. En ensayos clínicos controlados con 1.008 pacientes tratados con regímenesconteniendo efavirenz durante una media de 1,6 años y 635 pacientes tratados con regímenes controldurante una media de 1,3 años, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves específicos sedetallan a continuación:

Tratamiento Efavirenz Tratamiento- depresión grave 1,6% 0,6%- ideación suicida 0,6% 0,3%- intentos de suicidio fallidos 0,4% 0%- comportamiento agresivo 0,4% 0,3%- reacciones paranoides 0,4% 0,3%- reacciones maníacas 0,1% 0%

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de efectos adversospsiquiátricos graves. La frecuencia de cada uno de los acontecimientos anteriores varía en un rango de0,3% para reacciones maníacas a 2,0% tanto para depresión grave como ideación suicida. Ha habidotambién notificaciones postcomercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipopsicótico.

Trastornos del sistema nervioso: en ensayos clínicos controlados en los que los pacientes recibieron600 mg de efavirenz junto con otros agentes antirretrovirales, los síntomas descritos con mayorfrecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron mareos, insomnio, somnolencia, alteraciones de laconcentración y sueños anormales. El 19,4% de los pacientes experimentó síntomas del sistemanervioso con una intensidad moderada a grave en comparación con el 9,0% de los pacientes del grupocontrol.Estos síntomas fueron graves en un 2,0% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz yen un 1,3% de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientestratados con 600 mg de efavirenz interrumpió el tratamiento debido a los síntomas del sistemanervioso.

Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día detratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2 ­ 4 semanas. En un ensayo clínico,la prevalencia mensual de los síntomas del sistema nervioso de gravedad considerada al menos comomoderada, entre las semanas 4 y 48, osciló entre 5% - 9% en pacientes tratados con regímenes quecontenían efavirenz y entre 3% - 5% en pacientes tratados con el tratamiento de control. En un estudiode voluntarios no infectados, el tiempo medio hasta la aparición de un síntoma del sistema nerviosorepresentativo fue 1 hora desde la administración de la dosis y el tiempo medio de duración de dichosíntoma fue 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con más frecuencia si seadministra efavirenz junto con alimentos posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticosde efavirenz (ver sección 5.2). La administración de este fármaco a la hora de acostarse parece quemejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamientoy en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver sección 4.2). No se haobservado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria.

El análisis de los datos a largo plazo del ensayo 006 (con un seguimiento medio de 180 semanas,102 semanas y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz+ indinavir e indinavir + zidovudina +lamivudina, respectivamente), mostraron que a partir de 24

semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en lospacientes tratados con efavirenz era similar a la obtenida en la rama de control.

A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menosposiblemente relacionadas con el fármaco (según la asignación de los investigadores) que senotificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas comoparte de una terapia combinada (n = 1.008). La frecuencia de los efectos adversos se define utilizandoel siguiente convenio: muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000,< 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Trastornos del sistema nerviosofrecuentes: sueños anormales, trastornos de la concentración, mareos, dolor de cabeza, insomnio,somnolenciapoco frecuentes: agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, estado de confusión, convulsiones,pensamientos anormales

Trastornos ocularespoco frecuente: visión borrosa

Trastornos del oído y laberintopoco frecuente: vértigo

Trastornos gastrointestinalesfrecuentes: dolor abdominal, diarrea, nauseas, vómitospoco frecuentes: pancreatitis aguda

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneomuy frecuente: erupción cutáneafrecuente: pruritopoco frecuente: eritema multiforme

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónfrecuentes: fatiga

Trastornos del sistema inmunológicopoco frecuente: hipersensibilidad

Trastornos hepatobiliarespoco frecuentes: hepatitis aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mamapoco frecuentes: ginecomastia

Trastornos psiquiátricosfrecuentes: ansiedad, depresiónpoco frecuentes: inestabilidad emocional, agresión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, intento desuicidio, ideación suicida

Síndrome de Reconstitución Inmune: en los pacientes infectados por VIH que presenten unadeficiencia inmune grave, en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada puedeaparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (versección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasasubcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de lasmamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

14La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores deriesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa(ver sección 4.4).

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de aminotransferasa aspartato (AST) y aminotransferasaalanina (ALT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en el 3% de 1.008 pacientestratados con 600 mg de efavirenz (5-8% después del tratamiento a largo plazo en el estudio 006). Seobservaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después deltratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de gamma-glutamil transferasa (GGT) de más decinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg deefavirenz y en 1.5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratadoscon efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largoplazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejarinducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006) un 1% de los pacientes de cada brazointerrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.

En los datos del ensayo a largo plazo 006, 137 pacientes tratados con una terapia combinada quecontenía efavirenz (68 semanas de duración media del tratamiento) y 84 en el brazo control (56semanas de duración media del tratamiento) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B(antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre estospacientes co-infectados se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior delrango normal en 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% enlos del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal,desarrollado en 20% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% delos pacientes del brazo control. Entre los pacientes co-infectados, el 3% de aquellos tratados contratamientos con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteracioneshepáticas o del sistema biliar. Entre las razones para la interrupción del tratamiento entre los co-infectados que estaban recibiendo efavirenz se incluyó la presencia de alteraciones en los niveles deenzimas hepáticas; no se han notificado casos de interrupción del tratamiento provocada por hepatitiscolestática, fallo hepático o hígado adiposo (ver sección 4.4).

Amilasa: en ensayos clínicos en los que se incluyeron 1008 pacientes, se observaron elevacionesasintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rangonormal, en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con losregímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los nivelesséricos de amilasa.

Lípidos: se han observado elevaciones del 10-20% de los niveles de colesterol total en algunosvoluntarios no infectados que recibieron efavirenz. En varios ensayos clínicos con pacientes naive alos que se les administraba con régimenes que contenían efavirenz, se observaron aumentos delcolesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21-31%, 23-34% y23-49%, respectivamente). La proporción de pacientes con un índice de colesterol total/colesterol-HDL superior a 5, permaneció inalterado. La magnitud de los cambios en los niveles lipídicos puedeestar influenciada por factores como la duración del tratamiento y la presencia de otros medicamentosen el tratamiento antirretroviral.

Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se hannotificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectadosque recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron, cuando se utilizó para el

15análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cualse usó para el examen y no se han observado con otros métodos de análisis cannabinoides incluidos losmétodos usados para la confirmación de resultados positivos.

Post-comercialización: desde la comercialización de efavirenz administrado en tratamientos decombinación con otros agentes antirretrovirales, se han notificado las siguientes reacciones adversas:trastornos de coordinación cerebelosa y equilibrio, delirio, alteraciones hepáticas, neurosis, dermatitisfotoalérgica, psicosis e ideación suicida.

Adolescentes y niños: las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadasen los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (en un ensayoclínico en el que se incluyeron 57 niños que recibieron efavirenz durante un período de 48 semanas, seobservó erupción cutánea en un 46% de los pacientes) y fue mas frecuentemente de mayor intensidadque en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 5,3% de los niños). Antes deiniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamientoprofiláctico con los antihistamínicos apropiados. Aunque es difícil detectar la aparición de alteracionesdel sistema nervioso en niños pequeños, en general estos trastornos fueron menos frecuentes en losniños y por lo general muy leves. En el ensayo anteriormente citado en el que se incluyeron 57 niños,el 3,5% de los pacientes presentaron alteraciones del sistema nervioso de intensidad moderada, siendola más frecuente el mareo. Ningún niño presentó síntomas graves o tuvo que interrumpir el tratamientodebido a los trastornos del sistema nervioso.

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificadomás trastornos del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales comomonitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puedeadministrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningúnantídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en unaelevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas delmedicamento de la sangre.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: INNTI, (inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa).Código ATC: J05A G03

Mecanismo de acción: efavirenz es un INNTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo dela transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o laspolimerasas de ADN celular (, , ó ).

Actividad antiviral: la concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibiciónentre el 90 y el 95% de aislados de cepas salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos,osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangreperiférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/monocitos.

Resistencias: en cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes virales con substitucionesde aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 ó 236 en TR o variantes con substituciones deaminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Lassubstituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente efavirenz en el cultivo celularcorresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a22 veces) y de lisina-a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se

16observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresabanK103N además de otras substituciones de aminoácidos en TR.

Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina,K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientesque experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral. Esta mutación se observó en el90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico. También seobservaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero confrecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. El patrón de las sustituciones deaminoácidos en la TR, que se relaciona con la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de losmedicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada: en cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapinay delavirdina demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tresINNTIs. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistenciacruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislado que contenía una sustituciónen la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz.

Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz, que habían dado muestras de fracaso altratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los INNTIs. Trece de los aisladoscaracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina.Cinco de estos aislados resistentes a INNTIs tenían mutaciones K103N o una sustituciónvalina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de los aislados virales de pacientes enlos que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas, permanecieronsensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación dediferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y INTIs es bajo debido a losdiferentes sitios de unión en el objetivo y al mecanismo de acción.

Efectos farmacodinámicos

No se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos deCD4 < 50 células/mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con INNTI (inhibidores detranscriptasa inversa no nucleósidos), en ensayos controlados. La experiencia obtenida en ensayosclínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina, es limitada.

Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que seadministró efavirenz en combinación con INTIs y/o IPs, han demostrado una reducción de la cargaviral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 enpacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como tratadospreviamente con INTIs. El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratadoscon INTIs durante 24 semanas. En estos estudios, la dosis administrada de efavirenz fue 600 mg unavez al día; y la de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba junto con efavirenz y de800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia. La dosis administrada de nelfinavir fue de750 mg tres veces al día. En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de INTIadministradas cada 12 horas.

El ensayo 006, fue un estudio abierto, randomizado en el que se comparaban las combinacionesefavirenz + zidovudina + lamivudina vs efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudinaen 1.266 pacientes. Uno de los criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratadospreviamente con efavirenz, lamivudina, INNTI o IP. La media basal del recuento de células CD4 fuede 341 células /mm3 y la media basal del nivel VIH-ARN fue 60,250 copias/ml. Los resultados deeficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos48 semanas se encuentran en la Tabla 2. En el análisis del porcentaje de respuesta, a los pacientes queinterrumpieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de

17medidas de VIH-ARN, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite decuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos (NC= F)

Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 006

Porcentaje de respuestas (NC = Fa) CambioRégimen n 48 semanas 48 semanas 48 semanasTratamientodEFV + 202 67% 62% 187ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)EFV + IDV 206 54% 48% 177IDV + 206 45% 40% 153ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)ª NC= F no completó = fracasobSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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