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SYNAREL 200 microgramos, solucion para pulverizacion nasal ; 1 frasco de 8 ml

PFIZER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Synarel 200 microgramos solución para pulverización nasal


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución acuosa tamponada contiene 2 mg de nafarelina base.Cada pulverización libera 100 µL de solución acuosa que contiene acetato de nafarelinaequivalente a 200 µg de nafarelina base.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para pulverización nasal.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

- Endometriosis de localización genital y extragenital (del estadio I al estadio IV).

- Programas de estimulación ovárica controlada, previos a la fertilización in vitro, bajo lasupervisión de un especialista.

4.2. Posología y forma de administración

Synarel se debe administrar únicamente por vía nasal.

Se debe cebar la bomba antes de usar Synarel por primera vez.

La administración se hará con la cabeza ligeramente inclinada hacia delante, introduciendo elextremo del pulverizador en un orificio nasal y dirigiéndolo hacia la parte posterior y externa de lanariz. Se cerrará el otro orificio nasal con el dedo y a continuación, se presionará el pulverizadorde forma rápida y firme una sola vez, haciendo una inspiración suave al mismo tiempo. Se retiraráel pulverizador y se inclinará la cabeza hacia atrás unos segundos para que el líquido pase a laparte posterior de la nariz. En caso de ser necesaria una segunda pulverización se esperarán 30segundos. Para condiciones de limpieza del pulverizador ver sección 6.6.

Si la paciente estornuda durante o inmediatamente después de la administración de Synarel laabsorción del fármaco puede verse afectada. En tal caso se aconseja repetir la administración.

Es conveniente informar a las pacientes que la utilización de un frasco más de 30 días detratamiento (400 microgramos/día) o de 15 días (800 microgramos/día), puede conllevar unaliberación de cantidades insuficientes del fármaco.

Endometriosis

Uso en adultos:inducir la desensibilización hipofisaria crónica, dando lugar a un estado menopáusico que semantiene durante varios meses.

El tratamiento debe iniciarse entre el día 2 y 4 del ciclo menstrual.

La dosis diaria recomendada es de 400 microgramos repartida en dos tomas, a razón de unapulverización (equivalente a 200 microgramos de nafarelina) en una fosa nasal por la mañana yotra pulverización en la otra fosa nasal por la noche.

En ciertas pacientes la dosis diaria de 400 microgramos puede ser insuficiente paraobtener la amenorrea. En estas pacientes, si los síntomas de la endometriosis persisten, la dosispuede aumentarse a 800 microgramos al día. La dosis de 800 microgramos se administra comouna pulverización en cada fosa nasal por la mañana (un total de dos pulverizaciones) repitiéndosede igual manera por la noche. En todos los casos, es indispensable respetar la administración dedos veces al día.

La duración recomendada del tratamiento es de 6 meses. No puede recomendarse untratamiento adicional ya que en los ensayos clínicos realizados la mayoría de las mujeres sólorecibieron tratamiento de hasta 6 meses de duración (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).

Uso en niños y adolescentes: Puesto que la experiencia clínica relativa al tratamiento de laendometriosis se limita a mujeres de 18 años o mayores, su uso en este grupo de edad estádesaconsejado.

Estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro

En el empleo de Synarel asociado a la estimulación ovárica controlada previa a lafertilización in vitro, debe instaurarse un tratamiento de larga duración.

El tratamiento debe iniciarse en la fase folicular temprana (día 2 del ciclo ovárico) o en lafase luteínica media (normalmente en el día 21 del ciclo).

La dosis diaria recomendada es de 400 microgramos dos veces al día, administrada enforma de una pulverización en cada fosa nasal por la mañana y una pulverización en cada fosanasal por la noche (800 microgramos/día).

Synarel se administra de forma continua a lo largo del período de estimulación gonadotróficatransitoria, de unos 10-15 días de duración (efecto rebote) y durante la fase de desensibilizaciónhipofisaria. Se alcanza la regulación normalmente a las 4 semanas, cuando el nivel de estradiol yprogesterona en suero es 50 pg/ml y 1 ng/ml, respectivamente.

Una vez alcanzada la regulación se inicia la estimulación ovárica controlada, con gonadotropinastales como la gonadotropina menopáusica humana (hMG), que se añade a la terapia con Synarel,hasta que se alcanza un estadio apropiado de desarrollo folicular (normalmente 8-12 días). En esemomento, se comienza a administrar la gonadotropina coriónica humana (hCG) y se suspende eltratamiento con Synarel y hMG. Además, han de transcurrir como mínimo 3 días entre lasuspensión del tratamiento con Synarel y la implantación del embrión fertilizado en la cavidaduterina (ver sección 4.6).

Si tras 12 semanas de tratamiento con Synarel no se obtiene la regulación, se recomiendasuspender el tratamiento.4.3. Contraindicaciones

Synarel no debe administrarse en las siguientes situaciones:

- Hipersensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropinas natural (GnRH), a los análogos dela GnRH, entre ellos nafarelina o a alguno de los excipientes.

- Sangrados vaginales de causa no determinada.

- Embarazo o posibilidad de embarazo durante el tratamiento (ver sección 4.6).

- Estar en período de lactancia (ver sección 4.6).

- Haber recibido tratamiento con nafarelina durante 6 meses (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización regular de la nafarelina, a las dosis recomendadas, inhibe la ovulación. En caso deolvido de varias dosis, puede producirse la ovulación con riesgo de embarazo. Se deberecomendar siempre el uso de métodos anticonceptivos de barrera no hormonales (ver sección4.6).

Como con otros agonistas de GnRH, se ha detectado la formación transitoria de quistesováricos durante los dos primeros meses de tratamiento con Synarel. La mayoría de estos efectosse presentaron en pacientes con enfermedad ovárica poliquística, pero no exclusivamente y sonmás frecuentes cuando se inicia el tratamiento con agonistas de la GnRH en la fase folicular delciclo. Este aumento del tamaño de los quistes tiende a desaparecer espontáneamente,generalmente alrededor de las 4 a 6 semanas de tratamiento, pero en algunos casos puedenrequerir la interrupción del tratamiento con el fármaco y/o intervención quirúrgica.

Si se usa Synarel para la estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro,el tratamiento debe suspenderse como mínimo tres días antes de implantar el embrión fertilizadoen la cavidad uterina.

No se dispone de resultados clínicos sobre el empleo de Synarel en regímenes deinducción de la ovulación en pacientes con síndrome ovárico poliquístico. En este tipo depacientes se debe tener especial precaución debido al alto riesgo de incremento folicular excesivocuando se llevan a cabo regímenes de inducción de la ovulación.

La administración de nafarelina a las dosis terapéuticas entraña la inhibición del sistemahipófiso-gonadal. El funcionamiento normal del sistema se restablece normalmente durante las 8semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, las pruebas de exploración deleje hipófiso-gonadal efectuadas durante el tratamiento o durante este período de 8 semanaspueden ser erróneas.

Durante los 6 meses de tratamiento con nafarelina puede producirse una pequeña pérdidadel contenido mineral óseo trabecular la cual revierte durante los 6 meses siguientes a lainterrupción del tratamiento. No existen resultados de los efectos de tratamientos repetidos sobrela pérdida ósea. Por lo tanto, no se recomienda el retratamiento o el empleo de Synarel durante unperíodo superior a 6 meses (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.8).

MINISTERIOSi es necesario el uso de un descongestionante nasal durante el tratamiento con nafarelina,se recomienda su administración al menos 30 minutos después de la nafarelina.

Por contener cloruro de benzalconio puede producir inflamación de la mucosa nasal,especialmente con tratamientos de larga duración. Si se sospecha de tal reacción (congestión nasalpersistente), siempre que sea posible, se debería utilizar un producto de uso nasal que no contengaeste conservante.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No es esperable que la nafarelina dé lugar a interacciones medicamentosas de ordenfarmacocinético, ya que la degradación se debe principalmente a la acción de las peptidasas y noal sistema enzimático del citocromo P-450.

Además, puesto que la nafarelina se une en torno a un 80% a las proteínas plasmáticas,principalmente a la albúmina, las interacciones con otros medicamentos son poco probables.

La rinitis no parece modificar significativamente la absorción nasal de nafarelina. Sinembargo, los descongestionantes nasales, utilizados 30 minutos antes de la administración denafarelina, reducen su absorción.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Synarel está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No existen datos suficientessobre la utilización de nafarelina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostradotoxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.Por lo tanto, Synarel no debe utilizarse durante el embarazo o si existe sospecha deembarazo. Antes de iniciar el tratamiento con Synarel deberá confirmarse la ausencia deembarazo. Durante el tratamiento con Synarel deben emplearse métodos anticonceptivos debarrera. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento e informara la paciente de los riesgos potenciales para el desarrollo fetal.

Estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro: debe interrumpirse lamedicación el día en que se proceda a la administración de la hCG. Además, han de transcurrircomo mínimo 3 días entre la suspensión del tratamiento con Synarel y la implantación delembrión fertilizado en la cavidad uterina (ver sección 4.2).

Lactancia

Synarel está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3) Se desconoce si el acetato denafarelina se excreta con la leche materna y los efectos sobre el lactante, por este motivo, Synarelno deberá utilizarse durante el período de lactancia, o bien, deberá considerarse la suspensión dela lactancia materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8. Reacciones adversasComo es de esperar con este tipo de fármacos, las reacciones adversas más frecuentesestán relacionadas con su mecanismo de acción y con la hipoestrogenia inducida. El tratamientoinicial con nafarelina puede producir una exacerbación transitoria de la endometriosis y de otrossíntomas provocados por el desequilibrio estrogénico; el tratamiento crónico puede inducir unestado menopáusico.

Los síntomas que podrían sugerir sensibilidad a nafarelina son: dolor torácico, prurito,erupción, dificultad respiratoria y urticaria.

Las reacciones adversas que se relacionan a continuación, se han ordenado siguiendo laconvención para su clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se handefinido como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000,<1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida.

Exploraciones complementarias:Raras: GOT sérica aumentada, GPT sérica aumentada, fosfatasa alcalina sérica elevada.Frecuencia no conocida: cambios en la densidad ósea.

Trastornos cardíacos:Frecuencia no conocida: palpitaciones.

Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: cefalea.Frecuentes: parestesia.Frecuencia no conocida: migraña.

Trastornos oculares:Frecuencia no conocida: visión borrosa.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy frecuentes: rinitis*.Frecuentes: irritación de la mucosa nasal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy frecuentes: acné, seborrea.Frecuentes: hirsutismo.Poco frecuentes: alopecia.Frecuencia no conocida: olor corporal*, aumento transitorio del vello púbico*.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy frecuentes: mialgia.Poco frecuentes: síntomas artríticos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuencia no conocida: cambios en el peso.

Trastornos vasculares:Muy frecuentes: sofocos.Poco frecuentes: cambios en la presión arterial.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes: edema.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Muy frecuentes: disminución del tamaño de la mama.Frecuentes: aumento transitorio del tamaño de la mama*.Poco frecuentes: sangrado vaginal*, secreción vaginal*.Frecuencia no conocida: hemorragia uterina, sequedad vaginal.

Trastornos psiquiátricos:Muy frecuentes: depresión, labilidad emocional.Frecuentes: insomnio.Frecuencia no conocida: cambios en la libido.

*Datos obtenidos exclusivamente en ensayos clínicos con pacientes pediátricos, para eltratamiento de la pubertad precoz central.

Modificaciones de la densidad ósea: Después de 6 meses de tratamiento se observó unareducción de alrededor del 9% de la densidad del hueso trabecular vertebral y una reducción de lamasa vertebral total del orden del 4%. Por el contrario, se observó muy poca, si alguna, reduccióndel contenido mineral del hueso compacto determinado a nivel de la extremidad distal del radio ydel segundo metacarpiano. Una restauración sustancial del hueso se observa después deinterrumpir el tratamiento. La masa ósea vertebral total, determinada por absorciometría fotónicadual (AFD), se redujo una media del 6% al final del tratamiento. La masa vertebral total media,reexaminada por AFD a los 6 meses después del tratamiento, fue del 1,4% por debajo de losniveles antes del tratamiento. Estos cambios son similares a los que ocurren durante el tratamientocon otros agonistas de la GnRH (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

4.9. Sobredosis

Actualmente no hay experiencia clínica de sobredosis con nafarelina.

En animales, la administración subcutánea de dosis de hasta 60 veces la dosis humanarecomendada (expresada en microgramos/kg) no dio lugar a reacciones adversas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: hormonas liberadoras de gonadotropinas: nafarelinaCódigo ATC: H01CA02

La nafarelina es un potente agonista análogo a la hormona liberadora de gonadotropinasnatural (GnRH).

Administrada a dosis únicas, la nafarelina estimula la secreción de gonadotropinashipofisarias: hormona luteinizante (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH), y comoconsecuencia produce una estimulación de la secreción de esteroides ováricos y testiculares.

Al principio del tratamiento puede producirse una exacerbación transitoria de los síntomasde la endometriosis. Tras la administración repetida, esta respuesta a la estimulación disminuyegradualmente.Después de dosis múltiples durante 3 a 4 semanas, se observa una disminución de lasecreción de gonadotropinas hipofisarias y/o una secreción de gonadotropinas de menor actividadbiológica. Ello implica una disminución de la esteroidogénesis gonádica y por lo tanto, unainhibición del efecto de los esteroides gonadales sobre los tejidos diana.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La nafarelina, cuando se administra por vía oral, sufre una degradación enzimática a niveldel tracto gastrointestinal siendo, por lo tanto, inactiva y no absorbiéndose por vía oral.

En base a los estudios realizados con monos, nafarelina no se absorbe tras suadministración oral.

La nafarelina se absorbe rápidamente después de su administración vía nasal. Laconcentración plasmática máxima se obtiene a los 20 minutos de la administración de una dosisde 400 µg, y la semivida plasmática es de aproximadamente 4 horas. La biodisponibilidad mediade la dosis intranasal es del 2,8 % (de 1,2% a 5,6%). Tras administrar dosis de 200 µg o 400 µgdos veces al día a 18 mujeres sanas durante 22 días, no se produjo una acumulación significativade nafarelina.

En estudios in vitro con plasma humano de adultos, se observó que entre el 78% y el 84%de la nafarelina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

En tres sujetos a los que se administró 14C-nafarelina por vía subcutánea, se recuperó entreun 44% y un 56% de la dosis en la orina y entre un 19% y un 44% en las heces.Aproximadamente el 3% de la dosis de nafarelina aparece inalterada en la orina. La cantidad totalrecuperada de la dosis administrada fue de 83% de media. Se han identificado seis metabolitos,aunque no ha sido determinada su actividad biológica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis / Mutagénesis

Al igual que ocurre con otros agonistas de la GnRH, la administración parenteral de dosiselevadas de nafarelina a roedores durante períodos prolongados de tiempo, indujo hiperplasia yneoplasia de los órganos endocrinos y de la hipófisis anterior (adenoma/carcinoma) en ratas y enratones, y tumores de diversos tejidos (islotes pancreáticos, médula suprarrenal, testículos yovarios) en ratas, sin que dieran lugar a metástasis.

En monos tratados con altas dosis de nafarelina durante un año, no se desarrollarontumores o cambios proliferativos. La experiencia en humanos es limitada, pero no existeevidencia de una acción tumorígena de los análogos de la GnRH en el hombre.

Los estudios in vitro realizados con sistemas mamíferos y bacterianos no indicaron que lanafarelina tenga potencial mutagénico.

Deterioro de la fertilidad

Los estudios de reproducción llevados a cabo con ratas de ambos sexos han demostradoque la supresión de la fertilidad revierte cuando se interrumpe el tratamiento tras suadministración continuada durante 6 meses.Tras administrar nafarelina por vía intramuscular a ratas en los días 6 a 15 de la gestación,a las dosis de 0.4, 1.6 y 6.4 µg/kg/día (0.6, 2.5 y 10.0 veces la dosis intranasal usada en humanos),se observó que 4 de los 80 fetos pertenecientes al grupo al que se administró la dosis más altapresentaron anomalías fetales mayores, que no volvieron a observarse en un estudio repetido enratas. Por otra parte, estudios en ratón y conejo no han demostrado un aumento en la aparición deanomalías fetales. En ratas, al administrarse la dosis más alta, se observó un aumento en lamortalidad fetal y un descenso en el peso fetal dosis-dependientes. Estos efectos sobre lamortalidad fetal en ratas son consecuencia lógica de la alteración de los niveles hormonalesprovocados por la nafarelina en estas especies (ver sección 4.6).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sorbitol (E-420), cloruro de benzalconio, ácido acético glacial y agua purificada.

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Período de validez

Período de validez: 2 añosPlazo de validez una vez abierto el envase: 30 días.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener el envase en posición vertical. Nocongelar. Conservar en el envase exterior para protegerlo de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Synarel se presenta en frascos con 60 dosis de solución para pulverización nasal deacetato de nafarelina (2 mg/ml como nafarelina base) y con una válvula pulverizadora. Cada dosis(una pulverización) equivale a 200 microgramos de nafarelina base.

El contenido del frasco es suficiente para 30 días de tratamiento cuando se administran400 microgramos/día (dos pulverizaciones) y para 15 días de tratamiento cuando se administran800 microgramos/día (cuatro pulverizaciones).

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Es necesario limpiar el extremo del pulverizador cada 3 ó 4 días para eliminar los depósitosnasales. Ha de mantenerse el frasco en posición horizontal, una vez quitado el cierre de seguridady el tapón, mientras se aclara el extremo del pulverizador con agua templada y se va limpiandocon los dedos o con un paño suave y limpio. A continuación se ha de secar con un paño seco,colocando de nuevo el tapón y el cierre de seguridad.

No debe limpiarse el extremo del pulverizador con un objeto puntiagudo porque se podría dañar.

MINISTERIONo se debe separar la bomba del frasco porque perdería la presión.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.A.Avda. de Europa, 20-BParque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas (Madrid)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Synarel 200 microgramos solución para pulverización nasal: 60.079

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

17 de mayo de 1996 / 30 de mayo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre de 2007

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