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SYNERCID polvo para solucion para perfusion, 1 x 600 mg

MONARCH PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Synercid® polvo para solución para perfusión

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 500 mg contiene 150 mg de quinupristina y 350 mg de dalfopristina expresado comosales mesilato.Cada vial de 600 mg contiene 180 mg de quinupristina y 420 mg de dalfopristina expresado comosales mesilato.

Excipientes, ver apartado 6.1

FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusiónMasa compacta amarillenta a amarilla.

DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Synercid sólo debería utilizarse cuando se tenga la certeza de que no existen otros agentesantibacterianos activos frente al microorganismo(s) causante de la infección y cuando no sedisponga de ningún otro fármaco que sea el adecuado para el tratamiento de la infección en unpaciente concreto.

Synercid está indicado en el tratamiento de las tres siguientes infecciones, cuando sea conocidoque son causadas por microorganismos Gram-positivos sensibles y cuando se considera apropiadala terapia intravenosa

· neumonía nosocomial· infecciones cutáneas y de tejidos blandos· infecciones clínicamente significativas causadas por E. faecium vancomicina resistente.

(ver apartados 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas)

En caso de sospecha o certeza de una infección mixta, Synercid debería utilizarse en combinacióncon un agente(s) activo frente a microorganismos Gram-negativos.

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de los agentesantibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración.

Synercid debe administrarse a través de un catéter venoso central en solución de glucosa al 5 %durante un período de 60 minutos (ver apartado 6.2 Incompatibilidades)Es muy importante dar instrucciones firmes referentes a la dilución antes de su uso (ver apartado6.6. Instrucciones de uso y manipulación)

La seguridad y eficacia de una perfusión intravenosa de una duración inferior a 60 minutos no seha evaluado en los ensayos clínicos, no debe utilizarse en períodos de administración más cortos.

Tras completar la perfusión, debe hacerse un lavado de la vía con una solución de glucosa al 5 %para minimizar la irritación venosa. Debe evitarse el lavado con solución salina o con heparinainmediatamente después de la administración de Synercid.

Synercid es incompatible con soluciones salinas

La administración de Synercid a través de una vena periférica se asocia con reacciones adversaslocales tales como tromboflebitis. Por tanto, Synercid debe administrarse a través de un catétervenoso central. Sin embargo, en caso de urgencia la primera dosis de Synercid puede iniciarse porperfusión intravenosa periférica hasta colocar el catéter central.

Esquema de dosis recomendadas

Indicación Dosis (mg/kg) Frecuencia Duración

Infecciones de la piel y estructuras 7,5 Cada 8 horas 7 díascutáneasNeumonía nosocomial * 7,5 Cada 8 horas 10 días

Infecciones causadas por Enterococcus 7,5 Cada 8 horas **faecium Vancomicina resistente

* La experiencia con Synercid en pacientes con neumonía nosocomial, de acuerdo con la indicación restringida (verapartado 4.1. Indicaciones terapéuticas) es limitada. Las precauciones de uso de Synercid en tales pacientes estánindicadas junto con todas las consideraciones necesarias para la terapia combinada con otros agentes antibacterianoseficaces, especialmente en infecciones polimicrobianas** La duración de la terapia depende del lugar de la infección

Poblaciones especiales

· Ancianos :No se necesita un ajuste de la dosis para su uso en ancianos

· Insuficiencia Renal: No se requiere ajuste de la dosis de Synercid en pacientes coninsuficiencia renal y pacientes sometidos a diálisis peritoneal (ver apartados 4.4. Advertenciasy precauciones especiales de empleo y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).Synercid no ha sido estudiado en pacientes anúricos y/o hemodializados.

· Insuficiencia Hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficienciahepática leve.

MINISTERIOEn pacientes con insuficiencia hepática moderada (Puntuación de Child-Pugh B) se deberíaconsiderar una reducción de la dosis de hasta 5mg/kg, no obstante, esta recomendación estabasada en datos limitados y puede no ser adecuada. No se ha evaluado clínicamente laeficacia de este ajuste de dosis. Por tanto, en estos pacientes se debería monitorizarestrechamente la respuesta clínica al tratamiento.Synercid esta contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se haestudiado en esta población. (ver 4.3 Contraindicaciones, 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo y Apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Además estácontraindicado en pacientes con niveles de bilirrubina significativamente elevados (>3 vecespor encima del limite normal)

· Pacientes Obesos: No se necesita ajuste de la dosis en pacientes obesos.

· Pacientes Pediátricos: Aunque se han tratado pacientes pediátricos con Synercid, no se haestablecido su seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Por tanto, hayinsuficientes datos en los que basar una recomendación de dosis.

4.3 Contraindicaciones

Synercid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activosquinupristina, dalfopristina o a otras estreptograminas (p. ej., pristinamicina y virginiamicina) o acualquiera de los excipientes.

Synercid está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave así como en pacientescon niveles de bilirrubina significativamente elevados (>3 veces por encima del límite normal)(ver apartados 4.2. Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias y Precaucionesespeciales de empleo).

Debe evitarse la administración conjunta de Synercid con alcaloides derivados del ergot (p. ej.,ergotamina, dihidroergotamina) y con fármacos que se metabolizan mediante el sistemaenzimático del citocromo P450 3A4 y aquellos que pueden prolongar el intervalo QTc (ej:terfenadina, astemizol, cisaprida, disopiramida, quinidina y lignocaina)

Debe evitarse la administración conjunta de Synercid con cualquier fármaco(s) que se metabolicepor el CYP3A4 y en los cuales la ventana terapéutica sea estrecha, excepto en el caso en el quesea posible una valoración de los niveles del medicamento y/o un riguroso control clínico. (verapartados 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacciones).

Está contraindicada cualquier otra administración de Synercid que no sea por perfusión lenta (verApartado 4.2 Posología y Forma de Administración).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Algunos estudios in vitro han indicado que la actividad de Synercid frente a S.aureus los cualesson constitutivamente resistentes a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas tipo B (MLSB-Cresistentes), es reducida comparada con la que presenta frente a aislados que no poseen estemecanismo de resistencia. En general, la mayoría de los S.aureus meticilin resistentes (MRSA)expresan MLSB-C.

Debido a la ausencia de monitorización ECG durante los ensayos clínicos, Synercid debeadministrarse con precaución en pacientes con riesgo de arritmias cardíacas (p. ej., Síndrome QTcongénito, hipertrofia cardíaca, miocardiopatía dilatada, hipokalemia, bradicardia,hipomagnesemia, y administración conjunta con agentes que prolonguen el intervalo QT) (Verapartado 5.3 Datos preclínicos de seguridad)

Synercid es un inhibidor del CYP3A4. Se recomienda precaución siempre que Synercid seadministre conjuntamente con cualquier medicamento que se metabolice por esta vía. En estascircunstancias debe evitarse la administración adicional de cualquier otro fármaco que inhiba elCYP3A4. (ver Apartados 4.3 Contraindicaciones, 4.5 Interacciones con otros medicamentos yotras formas de interacción y 5.2 Farmacocinética)

Se han descrito casos de artralgia y mialgia, a veces severas, en pacientes tratados con Synercid.La interrupción del tratamiento ha supuesto la desaparición de los síntomas. La etiología de estasmialgias y artralgias está en estudio.

En caso de insuficiencia hepática ver apartado 4.2 de Posología y forma de administración y 5.2de Propiedades farmacocinéticas.

En algunos pacientes, durante el tratamiento, puede producirse una hiperbilirrubinemia aislada(primariamente conjugada), posiblemente como resultado de la competencia para la excrecciónentre Synercid y bilirrubina.

Además, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de quinupristina se venincrementados en más de cinco veces cuando la bilirrubina total excede en tres veces el límitesuperior de la normalidad. No se conoce qué efecto, si lo hay, provoca este incremento deexposición a los metabolitos sobre la seguridad y eficacia de Synercid.

Un aumento moderado y aislado de la bilirrubina (<3 veces por encima del límite normal) no espor sí mismo un indicativo para la interrupción del tratamiento, sino que esta decisión deberíatomarse tras considerar el estado general del paciente.

En terapias a largo plazo, deberán realizarse pruebas periódicas de laboratorio tanto de pruebashematológicas como de la función hepática y renal.

Tras completar la perfusión, la vena debe lavarse con solución de glucosa al 5 % para minimizarla irritación venosa. Debe evitarse el lavado con solución salina o con heparina inmediatamentedespués de la administración de Synercid.

Como con otros antimicrobianos, con el uso de Synercid puede producirse un sobrecrecimiento demicroorganismos no sensibles (p. ej., E faecalis y patógenos Gram-negativos). Durante la terapiapodría producirse una sobreinfección, por lo que deberán tomarse las medidas apropiadas.

Se ha notificado colitis pseudomembranosa asociada al uso de antibióticos de amplio espectroincluyendo Synercid, y puede variar su gravedad desde leve a peligroso para la vida. Por lo tantoes importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan una diarrea importantedurante o tras el uso de Synercid. En esta situación deberían iniciarse las medidas terapéuticasoportunas inmediatamente. Los fármacos inhibidores del peristaltismo están contraindicados enesta situación.

Se han notificado, reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas o anafilactoides) graves y enocasiones fatales, en pacientes en tratamiento con Synercid, en algunos casos tras la primeradosis. En estos casos, el tratamiento con Synercid deberá interrumpirse inmediatamente y sedeberá iniciar un tratamiento adecuado (p. ej., tratamiento para shock)

Como Synercid pertenece a la familia de antibióticos macrólidos-lincosamidas-estreptograminas,el uso de este antibiótico constituye un riesgo potencial de empeoramiento de los síntomas enpacientes con miastenia gravis.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro de interacción con medicamentos han demostrado que Synercid inhibesignificativamente a la isoenzima citocromo P450 3A4 y que Synercid inhibe el metabolismo delCYP 3A4 de la ciclosporina A, midazolam, nifedipino y terfenadina.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de Synercid y ciclosporina (dosis oralúnica), nifedipino (dosis orales repetidas) y midazolam (dosis en bolo intravenoso), provocaniveles plasmáticos elevados de estas drogas: Cmax aumenta en un 25, 18 y 14 % (valores medios)respectivamente y el AUC aumenta en un 63,44 y 38 % (valores medios) respectivamente. Portanto se recomienda monitorizar los niveles sanguíneos de ciclosporina al iniciar un tratamientoconcomitante con Synercid. Se recomienda realizar una monitorización clínica cuando Synercidse administre concomitantemente con nifedipino o midazolam.

La Rifampicina es un potente inductor del CYP450. Synercid es un inhibidor del CYP3A4, uno delos isoenzimas del CYP450. En un estudio en voluntarios sanos no se observaron cambios en lafarmacocinética de rifampicina, quinupristina o dalfopristina cuando se administraronconcomitantemente rifampicina y Synercid. No obstante, la rifampicina incrementó el AUC de losmetabolitos de quinupristina hasta un promedio del 43% del incremento del AUC del sumatoriode quinupristina y sus metabolitos activos, posiblemente por inhibición de su excreción. Laactividad del CYP 3A4 hepático medida con la prueba de la eritromicina inhalada aumentócuando los dos fármacos se administraron concomitantemente, sugiriendo que el efecto inductorde la rifampicina predomina sobre el efecto inhibidor de Synercid. Consecuentemente, se deberíamonitorizar regularmente la bilirrubina en caso de administración concomitante de los dosfármacos.

La administración conjunta de Synercid con FK-506 (tacrolimus) provoca un incremento de losniveles este agente de aproximadamente un 15 %. En ausencia de cualquier otro dato serecomienda una monitorización de los niveles sanguíneos de tacrolimus al comienzo deltratamiento concomitante con Synercid.

Por tanto, se puede esperar que la administración conjunta de Synercid con otros fármacos cuyometabolismo de primer paso se realiza por el sistema enzimático CYP 3A4, provoque unincremento de los niveles plasmáticos de estos otros agentes y como consecuencia la aparición depotenciales efectos adversos. (ver apartados 4.3 Contraindicaciones, 4.4 Advertencias yPrecauciones especiales de empleo y 5.2 Propiedades Farmacocinéticas).

In vitro, a una concentración de 10 veces la concentración plasmática máxima en el hombre,Synercid no inhibe significativamente los citocromos P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ó 2E1, Larelevancia clínica de estos datos in vitro no ha sido todavía determinada in vivo.

En ausencia de monitorización ECG durante los ensayos clínicos, Synercid debe administrarsecon precaución cuando se administre conjuntamente con fármacos que prolongan el intervalo QT,agentes antiarrítmicos clase Ia y III, neurolépticos, antidepresivos, algunos antibióticos (agentes

MINISTERIOantimalaria, fluoroquinolonas, azol-antimicóticos, macrólidos), y algunos antihistamínicos nosedantes.

Se ha comunicado un ligero incremento en los niveles de transaminasas cuando Synercid seadministra conjuntamente con acetaminofeno o con otras sustancias que reducen los nivelesintracelulares de glutation.

4.6. Embarazo y Lactancia

Embarazo

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Synercid sólo debe utilizarse durante elembarazo si el médico considera que los beneficios superan los posibles riesgos. (ver apartado5.3 Datos preclínicos de seguridad)

Lactancia

Synercid pasa a la leche en ratas. No se sabe si Synercid se excreta en la leche materna.Consecuentemente, debe advertirse a las madres lactantes que interrumpan la lactancia durante eltratamiento con Synercid.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debe advertirse a los pacientes sobre la posible aparición de mareo o dolor de cabeza y que nodeben conducir vehículos y utilizar maquinaria si aparecen estos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de Synercid en 1099 pacientes incluidos en 5 ensayos clínicoscomparativos y en 1199 pacientes en cuatro estudios no comparativos. Este último grupo depacientes recibió Synercid para infecciones causadas por bacterias Gram-positivas, para los queninguna otra opción de tratamiento era apropiada. Los pacientes de esta población eran enfermosgraves con un historial de múltiples enfermedades de base y con alteraciones fisiológicas.

Se ha usado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Muy frecuentes: >1/10;Frecuentes: > 1/100, <1/10;Poco frecuentes: > 1/1000, <1/100;Raras: > 1/10.000, <1/1.000;Muy raras: < 1/10.000.

SISTEMA ORGANO FRECUENCIA REACCIÓN ADVERSACLASEInfecciones e infestaciones Poco frecuentes Celulitis, infección, candidiasis oral,

MINISTERIOTrastornos de la sangre y del Frecuentes Eosinofilia, anemia, leucopenia,sistema linfático neutropenia

Trastornos del sistema Poco frecuentes Reacciones alérgicas y reaccionesinmunológico anafilácticas-anafilactoides que pueden

Trastornos del metabolismo y Poco frecuentes Anorexia, gotade la nutrición

Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes Ansiedad, confusión, insomnio

Trastornos del sistema Frecuentes Dolor de cabezanervioso

Trastornos cardíacos Poco frecuentes Palpitaciones, taquicardia, arritmia

Trastornos vasculares Frecuentes Hemorragia, Tromboflebitis

Trastornos respiratorios, Poco frecuentes Disnea, efusión pleuraltorácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales Frecuentes Náuseas, diarrea, vómitos

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes Ictericia, hepatitis

Trastornos de la piel y del Frecuentes Rash, pruritotejido subcutáneo

Trastornos Frecuentes Artralgia, mialgia (ver apartado 4.4,musculoesqueléticos y del Advertencias y precauciones especialestejido conjuntivo de empleo).

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes Hematuria

Trastornos generales y Frecuentes Astenia, reacciones en el lugar dealteraciones en el lugar de perfusión incluyendo inflamación,administración edema y dolor (ver apartado 4.4,

MINISTERIOExploraciones Frecuentes Incremento de la bilirrubina total ycomplementarias conjugada, ALT, AST, GGT, fosfatasa

En la post-comercialización se han notificado muy raramente disminuciones graves del número deplaquetas, reacciones anafilactoides y angioedema.

4.9 Sobredosis

No se han comunicado casos sintomáticos de sobredosis con Synercid. Los pacientes que recibanuna sobredosis deberían someterse a una estrecha vigilancia y deberán recibir tratamiento desoporte. Synercid no se elimina por diálisis peritoneal (ver Apartado 5.2. PropiedadesFarmacocinéticas) El alto peso molecular de los dos componentes de Synercid sugieren que espoco probable que se eliminen por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas, Código ATC J01FG02.

Microbiología

Los componentes de Synercid, estreptograminas A (dalfopristina) y B (quinupristina) estánpresentes para uso medicinal en la proporción 70:30. Tanto dalfopristina como quinupristinaposeen actividad bacteriostática in vitro frente a muchas de las especies de bacterias Gram-positivas y actúan sinérgicamente. Este sinergismo proporciona una actividad bactericida frente aestreptococos y estafilococos sensibles a macrólidos. Además, los metabolitos principales tanto dedalfopristina como de quinupristina presentan sinergia in vitro con los compuestos de los queproceden.

El mecanismo por el que los componentes de Synercid, estreptograminas A y B, interaccionancon el ribosoma bacteriano para conseguir la inhibición de la síntesis proteica bacteriana, escomplejo. Tras la unión de los componentes A al ribosoma se unen por separado las moléculas B.Se produce un cambio conformacional estable en el ribosoma y se inhibe la síntesis proteica.

No existe resistencia cruzada entre Synercid y ß-lactamasas, aminoglucósidos, glicopéptidos,quinolonas, ó tetraciclinas medidas por CMI.

Algunos estudios in vitro han indicado que la actividad de Synercid frente a S.aureusconstitutivamente resistentes a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas tipo B (MLSB-Cresistentes), es reducida en comparación con la que presenta frente a aislados que no poseen estemecanismo de resistencia. Frente a tales cepas, Synercid demuestra una actividad no bactericida yun efecto post-antibiótico moderado. Entre los MRSA (Staphylococcus aureus meticilinresistente) la tasa de cepas MLSB-C resistentes es aproximadamente del 75 al 80 %; los datosclínicos son limitados. Entre los MSSA (Staphylococcus aureus meticilin sensibles), la tasa decepas MLSB-C resistentes es aproximadamente del 5 ­ 20 % en la Unión Europea.

MINISTERIOLos tests de combinación in vitro de Synercid con aztreonam, cefotaxima, ciprofloxacino ygentamicina, frente a Enterobacterias y Pseudomona aeruginosa, no demostraron antagonismo.

En general los tests de combinación in vitro de Synercid con: glicopéptidos, ß-lactamicos,quinolonas, tetraciclinas y cloranfenicol frente a enterococos y estafilococos no demostraronantagonismo. También, los tests de combinación in vitro de Synercid con aminoglucósidos nodemostraron antagonismo excepto en uno de los estudios in vitro en el que Synercid antagonizó elefecto letal de oxacilina y gentamicina frente a Staphylococcus aureus meticilín sensible (ATCC29213) y de ampicilina frente a E. faecalis (ATCC 29292).

Se observó un efecto post-antibiotico prolongado (EAP) de Synercid con Staphylococcus aureus(10 horas) y Streptococcus pneumoniae (9,1 horas) en el modelo de ratón neutropénico con unabsceso en muslo confirmando los datos in vitro en Staphylococcus aureus y E.faecium de 4 a 6horas bajo condiciones de análisis análogas.

Synercid no es activo frente a Enterococcus faecalis.

Puntos de corte

Los siguientes puntos de corte referidos a CMI se han aprobado para analizar rápidamente elcrecimiento de microorganismos aerobios incluyendo Streptococcus pneumoniae.

National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)

Sensible 1 mg/L;Intermedio 2 mg/L y Resistente 4 mg/L

British Society of Antimicrobial Chemotherapy (BSAC)

Sensible 2 mg/L ; Resistente 4mg /L

Comité Français de l'Antibiogramme Société Française de Microbiologie (CA-SFM)

Sensible 0,5 mg/L; Resistente > 2 mg/L

Para especies seleccionadas la prevalencia de la resistencia adquirida puede variargeográficamente y con el tiempo, por ello es conveniente disponer de información local sobre laresistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Esta información sóloproporciona una idea aproximada sobre las probabilidades de si los microorganismos seránsensibles a Synercid. A continuación se presentan las especies con tasa de resistencia variable yconocida dentro de la Unión Europea.

Espectro antibacteriano in vitro - Categorías con el rango de resistencia Europeo en los que

SensiblesMicroorganismos aerobios Gram-positivos:Enterococcus faecium1 1,5 ­ 2 % Stretococcus agalactiaeS.aureus eritromicin- sensible a 0 ­ 0,4 % Streptococcus pneumoniae1-3

S.aureus eritromicin 2resistenteMicroorganismos aerobios Gram-positivos Microorganismos anaerobiosEstreptococos grupo C Clostridium perfringesEstreptococos grupo G Peptostreptococcus spp.Microorganismos aerobios Gram-positivosEnterococcus avium Enterococcus gallinarumEnterococcus casseliflavus Pediococcus spp.Enterococcus durans Streptococcus bovisEnterococcus faecalisMicroorganismos aerobios Gram-negativosEnterobacteriaceae Gram-negativo no fermentadores,Haemophilus influenzae Pseudomonas spp.Haemophilus parainfluenzaeMicroorganismos anaerobiosBacterioides spp. Prevotella spp.Otros Clostridium spp. Veillonella spp.Fusobacterium spp.

1. Se ha demostrado la eficacia clínica para aislados sensibles en indicaciones clínicas aprobadas.2. Entre los MRSA, la tasa de cepas MLSB-C resistentes es aproximadamente del 75 al 80 %; Synercid demuestra actividad nobactericida y efecto post-antibiótico moderado. Los datos clínicos son limitados.3. Entre los MSS, la tasa de cepas MLSB-C resistentes es aproximadamente del 5 ­ 20 % en la Unión Europea

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Quinupristina y dalfopristina son los principales componentes activos que circulan en plasmahumano. Quinupristina y dalfopristina, son convertidos, sin embargo, rápidamente en susrespectivos metabolitos: dos metabolitos conjugados para quinupristina (uno con glutation y otrocon cisteina) y uno no conjugado para dalfopristina (formado por hidrólisis del mismo).

Los perfiles farmacocinéticos de quinupristina y dalfopristina en combinación con sus metabolitosse determinaron utilizando el bioanálisis tras perfusiones múltiples de Synercid de 60 minutos endos grupos de varones jóvenes voluntarios sanos. Cada grupo recibió 7,5 mg/kg intravenosamentecada 12 horas o cada 8 horas hasta un total de 9 y 10 dosis, respectivamente. Los parámetrosfarmacocinéticos fueron comparables con los dos regímenes de dosificación. En la tabla siguientese muestran los correspondientes al régimen de administración cada 8 horas:

Media de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de quinupristina,

MINISTERIORégimen de dosisQuinupristina y metabolitos 3,20 ± 0,67 7,20 ±1,24 3,07 ± 0,51Dalfopristina y metabolitos 7,96 ± 1,30 10,57 ± 2,24 1,04 ± 0,201Cmax = concentración plasmática máxima2AUC =área bajo la curva concentración-tiempo3t1/2 = SemividaLos aclaramientos de quinupristina y dalfopristina inalterados son similares (0,7 L/h/kg) y elvolumen aparente de distribución para ambos productos es aproximadamente 1,0 L/kg. Lassemividas de eliminación de quinupristina y dalfopristina son aproximadamente de 0,9 y 0,75horas respectivamente.

Quinupristina se une a albúmina y a alpha-1-glycoproteina. El grado de unión a proteínas osciladesde el 55 al 78 % para quinupristina y del 11 al 26 % para dalfopristina.

La penetración de quinupristina y dalfopristina inalteradas en líquido biliar no inflamatoriocorresponde a aproximadamente un 19 % y un 11 % respectivamente de lo que se estima enplasma. La penetración, en líquido biliar de quinupristina y dalfopristina en combinación con susmetabolitos principales fue en total de aproximadamente un 40 % comparado con la del plasma.

Se demostró que la quinupristina y dalfopristina radiomarcadas penetran en macrófagos humanosex vivo con grados de concentraciones intracelulares a extracelulares de 60:1 para quinupristina yde 30:1 para dalfopristina después de una hora. Se completó una liberación lenta desde losmacrófagos en 5 horas tanto para quinupristina como para dalfopristina.

Metabolismo

In vitro, la transformación de las sustancias inalteradas en sus metabolitos principales se producepor reacciones no enzimáticas y es no dependiente de las actividades del citocromo P450 y delenzima glutation transferasa. Sin embargo, Synercid ha demostrado ser un inhibidor del isoenzimaCYP 3A4.

La administración conjunta de Synercid y de ciclosporina (dosis oral única), nifedipino (dosis oralrepetida) y midazolam (dosis en bolus intravenoso) en voluntarios sanos produce una elevaciónplasmática de los niveles de estas drogas:: Cmax incrementado en un 25, 18 y 14 % (valoresmedios) respectivamente y AUC incrementados en un 63, 44 y 38 % (valores medios)respectivamente (ver apartado 4.5. Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas deInteracción).

Eliminación

La excreción fecal constituye la principal vía de eliminación para ambas sustancias y susmetabolitos (75 ­ 77 % de la dosis). La excreción urinaria es de 15 % de la dosis de quinupristinaaproximadamente y un 19 % de la de dalfopristina. Los datos preclínicos en ratas han demostradoque aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en la bilis y sugiere que en el hombre laexcreción biliar es probablemente la vía principal para la eliminación fecal.

Ancianos/sexos/obesos : La farmacocinética de quinupristina y dalfopristina no se modifica enpacientes ancianos o en función del sexo. En pacientes obesos, la Cmax y el AUC de quinupristinaaumenta en aproximadamente 1,3 veces y el AUC de dalfopristina en unas 1,4 veces.

Insuficiencia renal: En un estudio farmacocinético de Synercid administrado en dosis repetidasde 7,5 mg/kg por vía IV a pacientes voluntarios con insuficiencia renal crónica moderada o grave,la alteración de la función renal no tuvo ninguna influencia significativa sobre la exposiciónsistémica al fármaco o sobre la cinética de eliminación de quinupristina o sus metabolitos ni la dedalfopristina y su metabolito activo

No se ha realizado ninguna investigación en pacientes anuricos y/o hemodializados. No obstante,el elevado peso molecular de los dos componentes de Synercid sugiere que es poco probable quese elimine por hemodiálisis.En pacientes bajo CAPD, el aclaramiento por diálisis de quinupristina, dalfopristina y susmetabolitos es nulo.Insuficiencia hepática: En un estudio farmacocinético con dosis repetidas de Synercid enpacientes voluntarios no infectados, con insuficiencia hepática, debida a cirrosis, la exposición alos componentes de Synercid y a sus metabolitos y a la suma de dalfopristina y RP12536 fuecomparable en pacientes Child-Pugh B y voluntarios sanos.La exposición al metabolito de quinupristina aumentó significativamente en unas 1,8 veces enpacientes Child-Pugh A (dosis de 7,5 mg/kg) y 1,7 veces en pacientes Child Pugh B (dosis de 5mg/kg), en comparación con voluntarios sanos, y esto puede explicarse por un deterioro de laexcreción biliar

La dosis reducida de 5 mg/kg en pacientes Child-Pugh B resultó una exposición de la suma de loscomponentes de quinupristina comparable a la observada en voluntarios sanos que habíanrecibido 7,5 mg/kg, pero la exposición a la suma de los componentes de dalfopristina fueaproximadamente un 45% inferior.

Los datos de farmacocinética poblacional indican que las concentraciones plasmáticas de losmetabolitos de quinupristina se incrementan más de cinco veces cuando la bilirrubina total excedetres veces su límite de normalidad.

Niños : La farmacocinética de Synercid en pacientes pediátricos no se ha estudiado.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En los estudios de toxicidad animal, la incidencia y gravedad de las reacciones adversassistémicas y locales, fueron reversibles y no acumulativas y variaron de acuerdo a la dosis, laconcentración y la duración de la perfusión

El tratamiento repetido con dosis altas se asoció con cambios dérmicos en monos y conparámetros menores en el recuento de glóbulos rojos en ratas y en monos.

La liberación de histamina se observó en perros, monos y ratones con dosis de Synercid de 5, 20 y103 mg/kg respectivamente. Sin embargo esto no se ha observado en voluntarios humanos sanos adosis únicas de hasta 29,4 mg/kg y dosis múltiples de hasta 7,5 mg/kg cada 8 horas.

Todos los estudios de toxicidad de la reproducción realizados en ratones y en ratas (toxicidadembriofetal, fertilidad y toxicidad peri/postnatal) se han realizado con dosis que no proporcionanningún margen de seguridad en la exposición a humanos. No hubo evidencia de efectosteratogénicos cuando se administró Synercid a ratas y ratones. A niveles de exposicióncomparables a la dosis terapéutica en humanos, se observó una ligera inmadurez fetal en ratas yratones. En ratas lactantes, se excretó quinupristina en la leche.

Se ha observado prolongación de los intervalos QT y QTc en los monos que recibieronadministraciones repetidas de Synercid en bolos, a una dosis próxima a la dosis terapéutica enhumanos que proporciona mucho mayor exposición sistémica que la exposición terapéutica en

MINISTERIOhumanos. Cuando Synercid se administró a los monos en condiciones similares al uso enhumanos, no se observó prolongación de los intervalos QT o QTc.

Carcinogénesis ­ Mutagénesis

No se han realizado con Synercid estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.

Se realizaron estudios de toxicidad genética con Synercid, en tests bacterianos y mamíferos invivo e in vitro. Los tests utilizados incluyeron la mutación reversa bacteriana (Test de Ames), eltest de mutación del gen CHO/HGPRT, el test in vitro de síntesis no programada de ADN enhepatocitos de rata, el test de aberración cromosómica en células CHO-K1 y el test in vivo delmicronúcleo de ratón en médula ósea.

Con estos tests no se detectó evidencia de actividad mutagénica in vitro, ni de inducción de lareparación del DNA, ni de efecto clastogénico in vivo de Synercid, quinupristina o dalfopristina.

Synercid resultó negativo en el test de aberración cromosómica in vitro en células CHO-K1.Cuando se analizaron individualmente, se observó una respuesta positiva con dalfopristina aconcentraciones altamente citotóxicas. Se observó una respuesta negativa con quinupristina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Acido metanosulfónico, hidróxido de sodio.

6.2. Incompatibilidades

SYNERCID NO DEBE DILUIRSE CON SOLUCIONES SALINAS YA QUE NO ESCOMPATIBLE CON CLORURO DE SODIO.

Synercid no puede mezclarse con otros medicamentos excepto aquellos que se mencionan en elapartado 6.6.

6.3. Período de validez

El período de validez de los viales sin abrir es de 3 años.Los viales reconstituidos deben diluirse, de nuevo, dentro de los 30 minutos siguientes.Se ha demostrado que la solución diluida para perfusión es estable química y físicamente durante5 horas a 25ºC.Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida para perfusión debe utilizarseinmediatamente. Si no es así, el tiempo y condiciones de conservación hasta su uso sonresponsabilidad del personal sanitario que lo vaya a administrar, pero en general serán: un tiempode conservación no superior a 24 horas para unas condiciones de conservación entre 2-8° C, amenos que la reconstitución /dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas yvalidadas

6.4. Precauciones especiales de conservación

Antes de la reconstitución: Conservar en nevera (entre 2ºC y 8°C).Después de la reconstitución/dilución: No congelar.

MINISTERIO6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de 500 mg: Viales monodosis de 10 ml (vidrio tipo I) con un tapón de elastómero gris y unacápsula de aluminio con un dispositivo de apertura de color azul oscuro.

Los estuches contienen un vial monodosis estéril de Synercid con 500 mg

Vial de 600 mg: Viales monodosis de 10 ml (vidrio tipo I) con un tapón de elastómero gris y unacápsula de aluminio con un dispositivo de apertura de color rojo.

Los estuches contienen un vial monodosis estéril de Synercid con 600 mg

No todos los tamaños de envase están comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Viales para un solo uso, rechazar cualquier solución no utilizada.

Preparación y administración de la solución: Synercid debe reconstituirse bajo condicionesestrictas de asepsia, ya que no contiene conservantes antimicrobianos.

1. Reconstituir el vial monodosis de 500 mg o de 600 mg por adición lenta de 5 ó 6 mlrespectivamente de solución de glucosa al 5 % ó de agua estéril para inyección.

2. Mover suavemente el vial con movimientos rotatorios, sin agitar, para asegurar la dilución desu contenido limitando al mismo tiempo la formación de espuma. Esto puede suponer almenos 2 minutos.

3. Dejar reposar la solución durante al menos dos minutos hasta que haya desaparecido laespuma. La solución resultante debe ser clara. Como para otros medicamentos deadministración parenteral, se debe inspeccionar visualmente si aparecen partículas, antes de ladilución y administración y debe rechazarse cualquier solución que contenga precipitados.Los viales reconstituidos de esta forma proporcionarán una solución de 100 mg/ml. Lacantidad de solución que debe extraerse debe ajustarse al peso del paciente para obtener unadosis de7,5 mg/kg. El contenido del vial reconstituido debe ser diluido, de nuevo, en los 30minutos siguientes.

4. Para administración venosa central, la solución de Synercid debe añadirse a 100 ml desolución de glucosa al 5 %. Para administración venosa periférica la solución de Synerciddebe añadirse a 250 ml de solución de glucosa al 5 % (Ver apartado 4.2 Posología y forma deadministración).

5. La dosis deseada debe administrarse en perfusión intravenosa durante 60 minutos.

Compatibilidades : Synercid no debe mezclarse con, o añadirse físicamente a, otrosmedicamentos excepto aquellos para los que la compatibilidad con Synercid se ha determinadopor perfusión en Y:

Estabilidad de Synercid administrado por perfusión en Y a una concentración de 2 mg/ml

MINISTERIOAztreonam 20 mg/ml glucosa 5 %Ciprofloxacino 1mg/ml glucosa 5 %Fluconazol 2 mg/ml Utilizado como solución no diluida.Haloperidol 0,2 mg/ml glucosa 5 %Metoclopramida 5 mg/ml glucosa 5 %Morfina hidrocloruro 1 mg/ml glucosa 5 %Cloruro de potasio 40 mmol/l glucosa 5 %

En el caso de que Synercid se administre conjuntamente con otro medicamento, cada uno de ellosdeberá darse por separado, de acuerdo con su dosis recomendada y vía de administración.

Cuando se realiza una perfusión intermitente de Synercid y otros medicamentos a través de unavía intravenosa común, ésta debe lavarse, antes y después de la administración de Synercid, conglucosa al 5%


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MONARCH PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITEDAlexandra House, The Sweepstakes(Ballsbridge, Dublin) - 4Irlanda


8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº de Reg.: 63.190

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de Julio de 1999Fecha de la última revalidación: 30 de Septiembre de 2004

10. FECHA DE REVISION DEL TEXTOFebrero 2005

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