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ANALTER 50 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

FARMALTER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Losartán FARMALTER 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película EFGLosartán FARMALTER 50 mg comprimidos recubiertos con película EFGLosartán FARMALTER 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Losartán FARMALTER 12,5 mg INICIO contiene:Losartán (D.O.E.) potásico 12,5 mgExcipiente:Lactosa monohidrato 43.02 mgPara la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada comprimido de Losartán FARMALTER 50 mg contiene:Losartán (D.O.E.) potásico 50 mgExcipiente:Lactosa monohidrato 172.08 mgPara la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada comprimido de Losartán FARMALTER 100 mg contiene:Losartán (D.O.E.) potásico 100 mgExcipiente:Lactosa monohidrato 344.16 mgPara la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Losartán FARMALTER 12,5 mg INICIO: comprimidos lenticulares de color blanco.Losartán FARMALTER 50 mg: comprimidos lenticulares, de color blanco, ranurados.Losartán FARMALTER 100 mg: comprimidos oblongos de color blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Losartán está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

Losartán está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en combinación condiuréticos y/o digitálicos.

Losartán está indicado en la prevención del accidente cerebrovascular en pacienteshipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas,Estudio LIFE).

Losartán está indicado en el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con diabetestipo 2 con proteinuria e hipertensión, como parte del tratamiento antihipertensivo (véase 5.1Propiedades farmacodinámicas).

4.2 Posología y forma de administración

Losartán puede administrarse con otros hipotensores.Losartán puede administrarse con o sin alimentos.

HIPERTENSIÓNLa dosis inicial y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de lospacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza 3-6 semanas después de iniciar eltratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional aumentandola dosis a 100 mg una vez al día.

Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofiaventricular izquierdaLa dosis inicial habitual es de 50 mg de Losartán una vez al día. Deberá añadirse una dosisbaja de hidroclorotiazida y/o se incrementará la dosis de losartán a 100 mg una vez al díadependiendo de la respuesta de la tensión arterial.

Uso en ancianosPacientes hasta 75 años de edad: Este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosisinicial.

Pacientes mayores de 75 años de edad: Actualmente la experiencia clínica en este grupo depacientes es limitada; se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en insuficiencia renalNo se requiere un ajuste en la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve (esdecir, aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min.). En pacientes con insuficiencia renalmoderada a severa (es decir, aclaramiento de creatinina <20 ml/min.) o pacientes sometidos adiálisis, se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en los pacientes con depleción del volumen intravascularPara un pequeño grupo de pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., lostratados con dosis altas de diuréticos), se recomienda una dosis inicial de 25 mg una vez aldía (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en afectación hepáticaDebe considerarse el uso de una dosis menor en aquellos pacientes con una historia deafectación hepática (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

INSUFICIENCIA CARDÍACA

La dosis inicial de losartán en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 12,5 mg una vez aldía. Generalmente, debe aumentarse la dosis a intervalos semanales (es decir, 12,5 mg al día,25 mg al día, 50 mg al día) hasta la dosis habitual de mantenimiento de 50 mg una vez al día,según la tolerabilidad del paciente.

ENFERMEDAD RENAL EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 CONPROTEINURIA E HIPERTENSIÓN

En pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, el tratamiento debe comenzar con 50 mg delosartán una vez al día, y puede incrementarse hasta 100 mg al día, dependiendo de larespuesta de la tensión arterial.Losartán puede administrarse con otros fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos,antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central) así como coninsulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentemente utilizados (p. ej., sulfonilureas,glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

El beneficio renal de la administración de losartán en pacientes hipertensos con diabetes tipo2 y proteinuria se basa en un estudio en el que losartán se utilizó junto a otros fármacosantihipertensivos para alcanzar una presión arterial predeterminada (ver 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas).

4.3 Contraindicaciones

Losartán está contraindicado en el embarazo (ver 4.6 Embarazo y lactancia) y en lospacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolíticoEn los pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altasde diuréticos), puede producirse una hipotensión sintomática. Estos cuadros deben corregirseantes de la administración de losartán, o bien hay que utilizar una dosis inicial más baja (ver4.2 Posología y forma de administración). La terapia diurética debe ser interrumpida duranteal menos 3 días antes del inicio de la terapia con losartán y, si fuese necesario, más adelantese reinstituiría un diurético.

Se debe tener consideración especial cuando se administre la terapia a pacientes conenfermedad isquémica o cerebrovascular dado que un descenso excesivo en la presiónarterial podría resultar en un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Como sucede con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona,puede producirse hipercaliemia durante el tratamiento con losartán. En pacientes de riesgo serecomienda un control estricto del potasio sérico (ver 4.8 Reacciones adversas).

Insuficiencia HepáticaDado que los datos farmacocinéticos existentes demuestran un aumento importante de lasconcentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, debe considerarse el usode una dosis menor en los pacientes con historia de afectación hepática (ver 4.2 Posología yforma de administración).

Insuficiencia RenalComo consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se ha informado decambios de la función renal, incluida insuficiencia renal, en individuos susceptibles; estoscambios de la función renal pueden ser reversibles al suspender el medicamento.

Otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea en sangrey la creatinina sérica en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis dela arteria de un riñón único. Se han comunicado efectos similares con losartán; estos cambiosde la función renal pueden ser reversibles al suspenderse el tratamiento.

Pacientes con Insuficiencia Cardíaca

MINISTERIONo se ha estudiado adecuadamente la sustitución de un inhibidor de la ECA por losartán enpacientes con insuficiencia cardíaca estable. No se ha estudiado adecuadamente el usoconcomitante de losartán e inhibidores de la ECA.

Niños: losartán no ha sido estudiado en niños.

No se debe usar losartán con diuréticos ahorradores de potasio.

Advertencia sobre excipientes:Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia)o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. Los compuestosestudiados en los ensayos farmacocinéticos clínicos incluyen: hidroclorotiazida, digoxina,warfarina, cimetidina, fenobarbital y ketoconazol.

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: no se han observado interacciones aladministrar losartán con otros antihipertensivos. El tratamiento con dosis elevadas dediuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar eltratamiento con losartán.

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentosque actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden producir hipercaliemia,el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de sustitutos de la sal quecontengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos depotasio no se recomienda (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Como otros agentes antihipertensivos, el efecto antihipertensivo de losartán puede atenuarsecon el fármaco antiinflamatorio no esteroideo indometacina.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoSe ha demostrado que losartán potásico produce efectos adversos en los fetos y los reciénnacidos de la rata. Los efectos consisten en disminución del peso corporal, mortalidad y/otoxicidad renal. Además, se demostró que había concentraciones importantes de losartán y desu metabolito activo en la leche de la rata. Basándose en los datos farmacocinéticos, estoshallazgos se atribuyen a la exposición al fármaco durante el final de la gestación y lalactancia.

Aunque no hay experiencia del uso de losartán en mujeres gestantes, los estudios conlosartán potásico en animales han demostrado lesiones y muerte fetal y neonatal, cuyomecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por los efectos sobre el sistemarenina-angiotensina. En el hombre, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo delsistema renina-angiotensina, empieza en el segundo trimestre; por tanto, el riesgo para el fetoaumenta si se administra losartán durante el segundo o tercer trimestre de la gestación.

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, losfármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina puedenproducir lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte unembarazo, debe suspenderse losartán lo antes posible.

Uso durante la lactanciaSe desconoce si losartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, se ha demostrado queen la leche de rata hay niveles importantes de losartán y de su metabolito activo. Debido a laposibilidad de efectos adversos en el lactante, debe decidirse si hay que interrumpir lalactancia o suprimir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay datos que indiquen que losartán afecta a la capacidad para conducir vehículos yutilizar maquinaria. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuentaque durante el tratamiento con losartán pueden aparecer mareos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con losartán fueron, en general,leves y transitorias.

Hipertensión: En estudios clínicos, controlados, de hipertensión esencial, los mareos fueronla única reacción adversa comunicada en relación con el fármaco que apareció con frecuenciamayor que con el placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con losartán. Además, seobservaron efectos ortostáticos proporcionales a la dosis en menos del 1% de los pacientes.En raras ocasiones se comunicaron exantemas, aunque su incidencia en los ensayos clínicoscontrolados fue menor que con placebo.

En estos ensayos clínicos controlados doble ciego de hipertensión esencial, los siguientesacontecimientos adversos comunicados con losartán ocurrieron en 1% de los pacientes, sinconsiderar su relación con el fármaco:

LOSARTÁN PlaceboSistémicosDolor abdominal 1.7 1.7Astenia/fatiga 3.8 3.9Dolor torácico 1.1 2.6Edema/Hinchazón 1.7 1.9CardiovascularesPalpitación 1.0 0.4Taquicardia 1.0 1.7DigestivosDiarrea 1.9 1.9Dispepsia 1.1 1.5Náuseas 1.8 2.8MúsculoesqueléticosDolor de espalda 1.6 1.1Calambres musculares 1.0 1.1Nervioso/PsiquiátricosMareos 4.1 2.4Cefaleas 14.1 17.2Insomnio 1.1 0.7RespiratoriosTos 3.1 2.6Congestión nasal 1.3 1.1Faringitis 1.5 2.6Alteraciones sinusales 1.0 1.3Infección respiratoria alta 6.5 5.6

Losartán fue normalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacienteshipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos adversos más frecuentesrelacionados con el fármaco fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, entre pacientes sin diabetes antes de iniciar el estudio, hubo unaincidencia más baja de nuevos casos de diabetes mellitus con losartán en comparación aatenolol (242 pacientes frente a 320 pacientes, respectivamente, p<0,001). Debido a que nose incluyó grupo placebo en el estudio, se desconoce si esto representa un efecto beneficiosode losartán o un efecto adverso de atenolol.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión: En unensayo clínico controlado frente a placebo en el que se incluyeron 1.513 pacientes, lasreacciones adversas más frecuentes relacionadas con el fármaco fueron astenia/fatiga,mareos, hipotensión e hiperpotasemia (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Insuficiencia cardiaca: Las reacciones adversas más frecuentes, relacionadas con elfármaco, fueron mareos e hipotensión.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido comunicadas en incidentes despuésde su comercialización:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de la laringey glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/olengua ha sido comunicada raramente en pacientes tratados con losartán; algunos de estospacientes experimentaron previamente angioedema con otros fármacos incluyendo IECA's.Se ha comunicado vasculitis, incluyendo púrpura de Schoenlein Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (raramente comunicada), diarrea, anormalidades de la funciónhepática;Hematológicas: Anemia;Musculoesqueléticas: Mialgia;Sistema Nervioso/Psiquiátricas: Migraña;Respiratorio: Tos;Piel: Urticaria, prurito.

Hallazgos en las pruebas de laboratorioEn estudios clínicos controlados sobre hipertensión esencial, rara vez se asociaronalteraciones clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales con laadministración de losartán. En los estudios clínicos de hipertensión, el 1,5% de los pacientespresentaba hiperpotasemia (potasio sérico >5,5 mEq/L). En el ensayo clínico realizado enpacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria, los acontecimientos adversosfueron similares a los encontrados previamente, salvo en el caso de la hipercaliemia (potasiosérico>5.5 mEq/L), que se encontró en el 9,9% de los pacientes tratados con losartán y en el3,4% de los controles (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Laselevaciones de la ALT (SGPT) fueron raras, y por lo general se resolvieron al suspender eltratamiento.

4.9 Sobredosis

Se observó una letalidad importante en ratones y ratas tras la administración oral de 1.000mg/kg (3.000 mg/m²) y 2.000 mg/kg (11.800 mg/m²) (500 y 1000 veces la dosis humana[basado en un enfermo de 50 kg de peso] diaria máxima recomendada), respectivamente.

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosificación en el ser humano. Lamanifestación más probable de sobredosificación sería la hipotensión y taquicardia; puedeproducirse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produce una hipotensiónsintomática, debe instaurarse un tratamiento de soporte.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Losartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1). Laangiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (músculo vascularliso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantes accionesbiológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina IItambién estimula la proliferación de las células musculares lisas. Los resultados de losbioensayos de fijación y farmacológicos indican que se une selectivamente al receptor AT1.In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácidocarboxílico (E-3174), bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensinaII, independientemente de su origen o vía de síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroacción negativa de laangiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento de la actividad de reninaplasmática que, a su vez, produce elevaciones de la angiotensina II en el plasma. Incluso conestas elevaciones, se mantienen la acción antihipertensiva y la supresión de la concentraciónplasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores deangiotensina II. Se desconoce el efecto fisiológico del aumento de angiotensina II en plasma.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1, y no se une a otros receptores hormonales ocanales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni los bloquea. Además,losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. Enconsecuencia, losartán no va acompañado de efectos no directamente relacionados con elbloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectos mediados por labradicinina o la producción de edemas (losartán 1,7 %, placebo 1,9 %). Las consecuenciaspotenciales sobre los receptores AT2 se desconocen.

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sinmodificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con el mecanismo de acciónespecífico de losartán. Por el contrario, se ha visto que los inhibidores de la ECA bloqueanlas respuestas a la angiotensina I y aumentan las respuestas a la bradicinina sin alterar larespuesta a la angiotensina II, lo que permite una distinción farmacológica entre losartán ylos inhibidores de la ECA.En un estudio específicamente diseñado para valorar la incidencia de tos en pacientestratados con losartán en comparación con pacientes tratados con inhibidores de la ECA, laincidencia de tos reportada por los pacientes que recibieron losartán o hidroclorotiazida fuesimilar y significativamente menor que en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. Enadición, en un análisis global de 16 ensayos clínicos doble ciego, en 4131 pacientes, laincidencia de tos comunicada espontáneamente en pacientes tratados con losartán fue similar(3.1%) a la de los pacientes tratados con placebo (2.6%) o hidroclorotiazida (4.1%), mientrasque la incidencia en los tratados con el inhibidor de la ECA fue 8.8%.

En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartánpotásico reduce considerablemente esta proteinuria, la excreción fraccional de albúmina y laIgG. Losartán mantiene el índice de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración.En general, losartán provoca un descenso del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl)que persiste en el tratamiento crónico.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos, así como de efectos prolongadossobre la noradrenalina plasmática.

Estudios de hipertensiónEn los estudios clínicos, la administración de losartán una vez al día a pacientes conhipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas dela presión arterial sistólica y diastólica; en los estudios clínicos se mantuvo el efectoantihipertensivo hasta un año. La determinación de la presión arterial con la concentraciónmínima (24 horas después de la administración) en relación con la concentración máxima (5-6 horas después de la administración) demostró un descenso relativamente estable de lapresión en 24 horas. El efecto antihipertensivo mostró un paralelismo con los ritmos diurnosnaturales. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue deaproximadamente el 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. Lasupresión de losartán en los enfermos hipertensos no produjo un rebote brusco de la presiónarterial. A pesar del descenso importante de la presión arterial, la administración de Losartánno tuvo efectos clínicamente importantes sobre la frecuencia cardíaca.

Losartán es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensos más jóvenes(<65 años) como en los mayores ( 65 años). Aunque losartán es antihipertensivo en todaslas razas, al igual que ocurre con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, en los hipertensos negros la respuesta media a la monoterapia con losartán esinferior a la observada en los pacientes no negros.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos reductores de lapresión arterial de Losartán son aproximadamente aditivos.

Estudio LIFEEl estudio LIFE (Losartán Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue unestudio aleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80años con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Los pacientesfueron distribuidos al azar para recibir losartán 50 mg o atenolol 50 mg una vez al día. Si nose alcanzaba la presión arterial deseada (<140/90 mm Hg), se añadía primerohidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, entonces se incrementaba la dosis de losartáno atenolol hasta 100 mg una vez al día. Si era necesario, se añadían otros antihipertensivos aexcepción de inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes

MINISTERIOpara conseguir la presión arterial deseada. La duración media del seguimiento fue de 4,8años.

La variable principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovascular determinada poruna reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidentecerebrovascular e infarto de miocardio. Aunque la presión arterial disminuyósignificativamente a niveles similares en los dos grupos, el tratamiento con losartán produjouna reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, IC del 95% 0,77-0,98), comparado conatenolol en pacientes que alcanzan la variable principal combinada. El tratamiento conlosartán redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en relación a atenolol(p=0,001). Los índices de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueronsignificativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. El efecto de losartán sobre lavariable principal combinada pareció ser además de sus efectos beneficiosos sobre solamenteel control de la presión arterial. Los pacientes tratados con losartán presentaron unareducción en los índices del ECG de hipertrofia ventricular izquierda significativamentemayor en comparación con los pacientes tratados con atenolol.

Raza: En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con atenolol tuvieron unmenor riesgo de experimentar la variable principal combinada comparados con pacientes deraza negra tratados con losartán. Basados en el estudio LIFE, los beneficios de losartán sobrela morbimortalidad cardiovascular comparados con atenolol no se aplican a pacientes de razanegra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Insuficiencia cardíaca (Estudios ELITE I y ELITE II)En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca no diseñado para evaluar de maneraprospectiva los efectos sobre la mortalidad (ELITE I), se comparó un régimen de losartán 50mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frentea captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 6,25 mg, ajustada a 12,5 mg, 25 mg y 50mg, tres veces al día). En este estudio, de 48 semanas de duración (n=722), los pacientes coninsuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, se randomizaron para recibir losartán ocaptopril. El objetivo primario diseñado para evaluar si los pacientes con losartánpresentaban una incidencia de disfunción renal persistente menor que los pacientes tratadoscon captopril; no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con losartán y lostratados con captopril (en ambos, 10,5%). El objetivo secundario evidenció que losartánhabía reducido el riesgo de mortalidad por todas las causas/hospitalización por insuficienciacardíaca en un 32% (p=0,075). Una observación inesperada fue que losartán redujo el riesgode muerte un 46% (desde un 8,7% con captopril a un 4,8% con losartán, p<0,05). Estebeneficio superior sobre la supervivencia no se confirmó en el estudio definitivo ELITE II,que se describe a continuación.

En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca diseñado para evaluar de maneraprospectiva la mortalidad (ELITE II), se comparó un régimen de losartán 50 mg una vez aldía (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente a captopril 50mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, tres veces al día).En este estudio (n=3.152), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de laNYHA, fueron sometidos a seguimiento durante aproximadamente dos años (mediana deseguimiento, 1,5 años) para evaluar si el tratamiento con losartán era superior a captopril encuanto a la reducción de la mortalidad total. El objetivo primario no mostró una diferenciaestadísticamente significativa entre losartán y captopril en cuanto a reducir la tasa global demuerte (17,7% con losartán y 15,9% con captopril, p=0,16). El objetivo secundario nomostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la muerte súbitacardíaca y/o de la parada cardíaca resucitada (9,0% con LOSARTÁN y 7,3% con captopril,p=0,08). El objetivo terciario de la mortalidad por todas las causas y/o la hospitalización portodas las causas, no mostró diferencia estadísticamente significativa entre losartán y captopril(47,7% con losartán y 44,9% con captopril, p=0,21).

En estos dos ensayos clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca, losartánfue por lo general bien tolerado, y el perfil de tolerancia de losartán fue superior al decaptopril, medido por una incidencia significativamente menor de abandonos del tratamientopor efectos secundarios y una incidencia significativamente menor de tos.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión (EstudioRENAAL)El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartán) demostró que losartán retrasa la evolución de la enfermedad renal enpacientes con diabetes tipo 2 no insulino dependiente y proteinuria. El RENAAL fue unestudio multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo y doble ciego, en el que seincluyeron 1.513 pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria y creatinina sérica de 1,3-3,0mg/dl, con o sin hipertensión. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 3,4 años)de LOSARTÁN sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad. Lospacientes fueron distribuidos al azar para recibir losartán (de 50 a 100 mg una vez al día) oplacebo, ambos añadidos al tratamiento antihipertensivo convencional previo, excluyendo losinhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II, para conseguir igual tensiónarterial predefinida de 140/90 mm Hg. En caso de que no se consiguiera controlar la TA, sepodía añadir al tratamiento otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, antagonistas delcalcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central). El 96.7% de los pacientesincluidos en el estudio fueron hipertensos y el 72% de los pacientes tomaron la dosis de 100mg al día durante la mayor parte del estudio.

La variable principal del estudio fue una variable combinada que incluía la duplicación de lacreatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o transplante) o muertepor todas las causas. Los resultados mostraron que 327 pacientes (el 43,5%) tratados conlosartán frente a 359 pacientes (el 47,1%) presentaron alguno de los eventos de la variableprincipal combinada, lo que indica una reducción del riesgo del 16,1% (p=0,022) para lospacientes tratados con losartán. Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgruposde población por sexo, edad, raza, región, duración de la hipertensión, proteinuria, niveles decreatinina sérica (entre otros); los resultados indicaron que el efecto de losartán sobre lanefropatía fue favorable en todos los subgrupos analizados, aunque en el análisis preliminarel efecto pareció ser no tan favorable en pacientes de raza negra e hispanoamericanos. Noobstante, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Cuando se analizaron los componentes de la variable principal, los resultados mostraron unareducción del riesgo 25,3% (p=0,006) para el grupo tratado con losartán en el componenteduplicación de la creatinina sérica; una reducción del riesgo del 28,6% (p=0,002) en elcomponente progresión a insuficiencia renal terminal; una reducción del riesgo del 19,9%(p=0,009) en la combinación de los componentes progresión a insuficiencia renal terminal omuerte; y una reducción del riesgo del 21,0% (p=0,010) en la combinación de loscomponentes duplicación de la creatinina sérica o progresión a insuficiencia renal terminal.Cuando se analizó de forma individual el componente muerte por todas las causas, no seencontraron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento.

Las variables secundarias del estudio fueron: el cambio en la proteinuria, la evolución de laenfermedad renal y la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular(hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, revascularización, accidentecerebrovascular, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular). En cuanto alcambio en la proteinuria (ratio albúmina en orina/creatinina), se encontró una reducciónmedia de la proteinuria del 34,3% en el grupo tratado con losartán (p<0,001) a lo largo delestudio. La progresión de la enfermedad renal fue medida por la pendiente del recíproco de laconcentración de la creatinina sérica a lo largo del tiempo. El tratamiento con losartán redujola tasa de disminución de la función renal durante la fase crónica (cambios a partir de los 3meses de tratamiento) en un 13,9% (p=0,003) y en un 12.68% (p=0.009) en todas las fasesdel estudio. En cuanto a la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular, nose encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con losartán(un 32.9%) y con placebo (un 35.2%) (p=0.253).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso,formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. Labiodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%.Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan alcabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente. Cuando se administró el fármaco con unacomida estándar no se produjeron efectos clínicamente importantes sobre el perfil deconcentración plasmática de losartán.

DistribuciónTanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmentea la albúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudiosen ratas indican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en grado escaso o nulo.

BiotransformaciónAlrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa setransforma en su metabolito activo. Después de la administración oral o intravenosa delosartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma circulante se atribuyeprincipalmente a losartán y a su metabolito activo. En cerca del uno por ciento de los sujetosestudiados se observó una transformación mínima de losartán en su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitosprincipales formados por hidroxilación de la cadena butil secundaria y un metabolito demenor importancia, un N-2 tetrazol glucorónido.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 y 50 ml/min,respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 y26 ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por vía oral, alrededor del 4% dela dosis se elimina por la orina sin modificar, y aproximadamente el 6% de la dosis se excretapor la orina en forma de metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolitoactivo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolitoactivo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y de 6-9horas, respectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, nilosartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de susmetabolitos. Tras una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre,aproximadamente el 35% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58% en las heces.

Características en los pacientesTras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada, lasconcentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo eran, respectivamente, 5 y1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios varones jóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No aplicable.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaAlmidón de maíz pregelatinizado (sin gluten)Dióxido de silicio coloidalEstearato de magnesioOpadry II (polivinil alcohol, dióxido de titanio, talco, macrogol 4000 y lecitina de soja)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

15 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30º C.Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Losartán FARMALTER 12,5 mg INICIO se presenta en envases tipo blister PVC/PE/PVDC-Aluminio, conteniendo 7 comprimidos.

Losartán FARMALTER 50 mg se presenta en envases tipo blister PVC/PE/PVDC-Aluminio,conteniendo 28 comprimidos.

Losartán FARMALTER 100 mg se presenta en envases tipo blister PVC/PE/PVDC-Aluminio, conteniendo 28 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

MINISTERIONinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

FARMALTER, S.A.Mateo Inurria, 3028036 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LOSARTAN FARMALTER 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película EFG:68.127LOSARTAN FARMALTER 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 68.129LOSARTAN FARMALTER 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 68.130

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

03/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2007.

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