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TARCEVA 150MG 30 COMP RECUB PELIC

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tarceva 25 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tarceva 25 mgUn comprimido recubierto con película contiene 25 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con películaComprimidos de color blanco a amarillento, redondos, biconvexos, con "Tarceva 25" y el logotipoimpreso en color amarillo pardo en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM):Tarceva está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmenteavanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior.

Se deberían considerar los factores asociados con el aumento de la supervivencia cuando se prescribaTarceva.

No se ha demostrado beneficio en la supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes deltratamiento en pacientes con tumores que no expresen el receptor del factor de crecimiento epidérmico(EGFR) (ver sección 5.1).

Cáncer de páncreas:Tarceva en combinación con gemcitabina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer depáncreas metastásico.

Se deberían considerar los factores asociados con el aumento de la supervivencia cuando se prescribaTarceva (ver secciones 4.2 y 5.1).

En pacientes con enfermedad localmente avanzada no se han podido observar ventajas en términos desupervivencia.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Tarceva debe ser supervisado por un especialista con experiencia en el empleo deterapias anticancerosas.

Cáncer de pulmón no microcítico:La dosis diaria recomendada de Tarceva es 150 mg administrada al menos una hora antes o dosdespués de la ingestión de alimentos.

Cáncer de páncreas:La dosis diaria recomendada de Tarceva es 100 mg administrada al menos una hora antes o dos horasdespués de la ingestión de alimentos, en combinación con gemcitabina (ver la ficha técnica degemcitabina para la indicación de cáncer de páncreas).Se debería reevaluar la continuación del tratamiento con Tarceva en pacientes que no desarrollen rashdentro de las primeras 4 - 8 semanas del tratamiento (ver sección 5.1).

Cuando sea necesario un ajuste de dosis, ésta se reducirá en fracciones de 50 mg (ver sección 4.4).Tarceva está disponible en dosis de 25 mg, 100 mg y 150 mg.El uso concomitante de sustratos y moduladores del citocromo CYP3A4 puede requerir un ajuste dedosis (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática: Erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque laexposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (valor Child - Pugh7 - 9) en comparación con la de pacientes con buena función hepática, deberá tenerse precaucióncuando se administre Tarceva a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversasgraves, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir la administración de Tarceva.La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave.No se recomienda usar Tarceva en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes coninsuficiencia renal (concentración sérica de creatinina > 1,5 veces el límite superior normal). En base alos datos farmacocinéticos, no parece necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficienciarenal media o moderada (ver sección 5.2). No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes coninsuficiencia renal grave.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes menores de18 años. No está recomendado el uso de Tarceva en pacientes pediátricos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad grave a erlotinib o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los inductores potentes del citocromo CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib mientras quelos inhibidores potentes del CYP3A4 pueden producir un aumento de la toxicidad. Debe evitarse eltratamiento concomitante con estos tipos de agentes (ver sección 4.5).Se deberá recomendar a los fumadores dejar de fumar ya que las concentraciones plasmáticas deerlotinib se reducen en fumadores en comparación con no fumadores. Es probable que el grado dereducción sea clínicamente significativo (ver sección 4.5).

Se han observado casos poco frecuentes de reacciones semejantes a enfermedad pulmonar intersticial(EPI), incluyendo fallecimientos, en pacientes que fueron tratados con Tarceva para el cáncer depulmón no microcítico (CPNM), cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el ensayopivotal BR.21 en CPNM, la incidencia de EPI (0.8 %) fue la misma tanto en el grupo al que se leadministró placebo como en el tratado con Tarceva. En el ensayo de cáncer de páncreas encombinación con gemcitabina, la incidencia de reacciones semejantes a EPI fue del 2.5 % en el grupode Tarceva y gemcitabina versus el 0.4 % en el grupo tratado con placebo y gemcitabina. Laincidencia global en los pacientes tratados con Tarceva de todos los ensayos (incluidos los ensayos nocontrolados y los ensayos con quimioterapia concurrente) es aproximadamente del 0.6 % comparadacon el 0.2 % en los pacientes con placebo. Los diagnósticos realizados en los pacientes en los quehubo sospecha de que tuvieran reacciones semejantes a EPI incluyeron: neumonitis, neumonitiscausada por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonarintersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo(ARDS) e infiltración pulmonar. Los síntomas se presentaron en un intervalo que fue desde unospocos días tras iniciar la terapia con Tarceva hasta varios meses desde el inicio de ésta. Se dieron

3frecuentemente factores que pudieron contribuir o confundir el diagnóstico como pueden ser laquimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad parenquimal pulmonarpreexistente, enfermedad pulmonar metastásica o infecciones pulmonares.

En pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/oprogresivos, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia con Tarceva hasta que serealice una evaluación diagnóstica. Los pacientes tratados con erlotinib y gemcitabina en combinacióndeberían ser monitorizados cuidadosamente por la posibilidad de desarrollar toxicidad semejante aEPI. Si se diagnostica EPI, se debe suspender el tratamiento con Tarceva e iniciar el tratamientoapropiado necesario (ver sección 4.8).

Se ha observado diarrea en aproximadamente el 50 % de los pacientes en tratamiento con Tarceva. Ladiarrea moderada o grave debe ser tratada con, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede sernecesaria una reducción de la dosis. En los ensayos clínicos, las dosis fueron reducidas en fraccionesde 50 mg. No se han investigado reducciones de dosis en fracciones de 25 mg. En el caso depresentarse diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados a deshidratación, eltratamiento con Tarceva debe ser interrumpido y deben tomarse las medidas apropiadas para tratar ladeshidratación (ver sección 4.8). En raros casos, se ha observado hipopotasemia y fallo renal(incluidos fallecimientos). Algunos casos fueron secundarios a deshidratación grave debida a diarrea,vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante. Laterapia con Tarceva deberá interrumpirse y se deberán adoptar medidas apropiadas para rehidratar porvía intravenosa a los pacientes en muchos casos de diarrea grave o persistente, o en casos queprovoquen deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes(medicación concomitante, síntomas o enfermedades u otras situaciones que pudieran predisponer,incluyendo la edad avanzada). Además, en los pacientes con riesgo de deshidratación, se deberámonitorizar la función renal y la determinación de electrolitos en suero, incluyendo el potasio.

Durante el uso de Tarceva, se han notificado casos raros de fallo hepático (incluidos fallecimientos).Entre los factores de confusión se ha incluido la existencia previa de enfermedad hepática omedicación concomitante hepatotóxica. Por lo tanto, en estos pacientes, se debe considerar larealización de un examen de la función hepática de forma periódica. El tratamiento con Tarceva debeinterrumpirse si hay cambios graves en la función hepática (ver sección 4.8)

Los comprimidos contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa.

Erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Los fármacos quemodifican el pH del tracto gastrointestinal superior, como los inhibidores de la bomba de protones,antagonistas H2 y antiácidos, pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, por lo tanto, subiodisponibilidad. No es probable que un aumento de la dosis de Tarceva cuando se coadministre contales agentes compense la pérdida de exposición. Deberá evitarse la combinación de erlotinib coninhibidores de la bomba de protones. Se desconocen los efectos de la administración concomitante deerlotinib con antagonistas H2 y antiácidos; no obstante, es probable que se reduzca subiodisponibilidad. Por consiguiente, deberá evitarse la administración concomitante de estascombinaciones (ver sección 4.5). Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamientocon Tarceva, deberían tomarse al menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de Tarceva.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Erlotinib es un inhibidor potente del citocromo CYP1A1 y un inhibidor moderado del CYP3A4 yCYP2C8, y es también un inhibidor fuerte de la glucuronidación por UGT1A1 in vitro.Se desconoce la relevancia fisiológica de la fuerte inhibición del CYP1A1 debido a que la expresiónde CYP1A1 es muy limitada en tejidos humanos.

Cuando erlotinib se coadministró con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, laexposición a erlotinib [AUC] aumentó significativamente un 39 %, aunque no produjo ningún cambioestadísticamente significativo en Cmáx. Del mismo modo, la exposición al metabolito activo aumentóalrededor de un 60 % y un 48 % para AUC y Cmáx, respectivamente. No se ha determinado larelevancia clínica de este aumento. Debe tenerse precaución cuando ciprofloxacino o inhibidorespotentes del CYP1A2 (por ej. fluvoxamina) se combinen con erlotinib. Si se observan efectos adversosrelacionados con erlotinib, la dosis de erlotinib puede reducirse.

El tratamiento previo o la coadministración de Tarceva no alteró el aclaramiento de midazolam yeritromicina, sustratos prototípicos del CYP3A4, pero parece que disminuyó la biodisponibilidad oraldel midazolam hasta el 24 %. En otro ensayo clínico, erlotinib no afectó a la farmacocinética depaclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, al ser administrado concomitantemente. Por tanto, lasinteracciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4 son improbables.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratosde UGT1A1 y que sólo se eliminan por esta vía. Los pacientes con bajos niveles de expresión deUGT1A1 o alteraciones genéticas de la glucuronidación (por ej. enfermedad de Gilbert) pueden tenerun aumento de la concentración de bilirrubina en suero y deben ser tratados con precaución.

En humanos, erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente porCYP3A4 y en menor medida por CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramientometabólico de erlotinib, el metabolismo extrahepático por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 enpulmones y CYP1B1 en tejido tumoral. Pueden darse interacciones potenciales con sustancias activasque se metabolicen por esas enzimas o sean inhibidores o inductores de dichas enzimas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 disminuyen el metabolismo de erlotinib yaumentan la concentración plasmática de erlotinib. En un ensayo clínico, el uso concomitante deerlotinib con ketoconazol (200 mg vía oral dos veces al día durante 5 días), un potente inhibidor delCYP3A4, condujo a un aumento de la exposición a erlotinib (86 % del AUC y 69 % de la Cmáx). Debetenerse precaución cuando se combine erlotinib con un inhibidor potente del CYP3A4, como por ej.antifúngicos azoles (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa,eritromicina o claritromicina. Si es necesario se deberá reducir la dosis de erlotinib, particularmente sise observa toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo de erlotinib ydisminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de erlotinib. En un ensayo clínico, eluso concomitante de erlotinib y rifamicina (600 mg vía oral una vez al día durante 7 días), un inductorpotente del CYP3A4, produjo una disminución de un 69 % de la mediana del AUC de erlotinib. Lacoadministración de rifampicina con una sola dosis de Tarceva de 450 mg dio lugar a una exposiciónmedia de erlotinib (AUC) del 57,5 % de la resultante tras una sola dosis de Tarceva de 150 mg sinrifampicina. Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de Tarceva con inductores del CYP3A4.Se debe considerar un aumento en la dosis hasta 300 mg en pacientes que requieren tratamientoconcomitante de Tarceva con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina, siempre que suseguridad sea monitorizada estrechamente (incluyendo la función renal y hepática y los electrolitosséricos), y si ésta se tolera bien durante más de dos semanas, se podría considerar un aumento a450 mg con una monitorización estrecha de seguridad. También puede darse una exposición reducidacon otros inductores como por ej. fenitoína, carbamazepina, barbitúricos o Hipérico (hypericumperforatum, hierba de S. Juan). Debe tenerse precaución cuando estas sustancias activas se combinencon erlotinib. Cuando sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos evitando losinductores potentes de la actividad del CYP3A4.

En ensayos clínicos, se han observado elevaciones en el Ratio Internacional Normalizado (INR) yreacciones adversas de tipo hemorrágico incluyendo hemorragias gastrointestinales, algunas de lascuales estaban asociadas con la administración concomitante de warfarina (ver sección 4.8) o con laadministración concomitante de AINEs. Los pacientes a los que se les administre warfarina u otrosanticoagulantes derivados de la cumarina deben ser monitorizados regularmente para detectar cambiosen el tiempo de protombina o en el INR.

5Los resultados de un estudio de interacción farmacocinética indicaron que existe una reducciónsignificativa en el AUCinf, Cmax y en la concentración plasmática a las 24 horas de 2,8 -, 1,5 - y 9-veces, respectivamente, tras la administración de Tarceva en fumadores en comparación con nofumadores (ver sección 5.2). Por tanto, se debería aconsejar a los pacientes fumadores que dejen defumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Tarceva, puesto que, de lo contrario, laconcentración plasmática de erlotinib será más reducida. El efecto clínico de la disminución de dichaexposición no ha sido evaluado de forma determinante pero es probable que sea clínicamentesignificativo.

Erlotinib es sustrato de la P-glicoproteína (transportador de sustancias activas). La administraciónconcomitante de inhibidores de la P-glicoproteína, como p. ej. ciclosporina y verapamilo, puedeproducir una alteración en la distribución y/o eliminación de erlotinib. No se ha establecido lasconsecuencias de esta interacción para, p. ej., la toxicidad a nivel del SNC. Deberá tenerse precauciónen dichas situaciones.

Erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Lacoadministración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), disminuyóla exposición [AUC] y la concentración máxima (Cmáx) de erlotinib un 46 % y 61 %, respectivamente.No hubo cambio alguno del Tmáx o de la vida media. Por consiguiente, los fármacos que modifican elpH del tracto gastrointestinal superior pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, por lo tanto, subiodisponibilidad. No es probable que un aumento de la dosis de Tarceva cuando se coadministre contales agentes compense esta pérdida de exposición. No se ha investigado el efecto de antiácidos yantagonistas H2 sobre la absorción de erlotinib pero la absorción puede verse afectada produciendouna disminución de los niveles plasmáticos. Deberá evitarse la combinación de erlotinib coninhibidores de la bomba de protones. Se desconocen los efectos de la administración concomitante deerlotinib con antagonistas H2 y antiácidos; no obstante, es probable que se reduzca subiodisponibilidad. Por consiguiente, deberá evitarse la administración concomitante de estascombinaciones. Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamiento con Tarceva,deberían tomarse al menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de Tarceva.

En un estudio Fase Ib, no se dieron efectos significativos de gemcitabina sobre la farmacocinética deerlotinib ni tampoco efectos significativos de erlonitib en la farmacocinética de gemcitabina.

Erlotinib incrementa las concentraciones de platino. En un ensayo clínico el uso concomitante deerlotinib con carboplatino y paclitaxel dio lugar a un incremento en el AUC0 - 48 total de platino del10,6 %. Aunque es estadísticamente significativa, la magnitud de esta diferencia no se considera quesea clínicamente relevante. En la práctica clínica puede haber otros factores que produzcan unaumento en la exposición al carboplatino como el trastorno renal. No hubo efectos significativos decarboplatino o placlitaxel en la farmacocinética de erlotinib.

Capecitabina puede incrementar la concentración de erlotinib. Al administrar erlotinib en combinacióncon capecitabina, se produjo un aumento estadísticamente significativo en la AUC de erlotinib y unaumento incierto en la Cmax en comparación con los valores observados en otro estudio en el cual seadministro erlotinib como único agente. No hubo efectos significativos de erlotinib en lafarmacocinética de capecitabina.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen estudios con erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostradoalgo de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos se desconoce. Sedebe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras estén entratamiento con Tarceva. Deberán emplearse métodos anticonceptivos adecuados durante eltratamiento y durante al menos las 2 semanas siguientes a su terminación. Sólo se continuará eltratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre supera al riesgo para elfeto.

No se conoce si erlotinib se excreta por la leche humana. Se debe desaconsejar a las madres lalactancia materna mientras sean tratadas con Tarceva por el daño potencial que se pueda causar alniño.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, nohay asociación entre erlotinib y la alteración de la habilidad mental.

4.8 Reacciones adversas

Cáncer de pulmón no microcítico (Tarceva administrado en monoterapia en el ensayo BR.21):

Las reacciones adversas al medicamento observadas más frecuentemente fueron rash (75 %) y diarrea(54 %). La mayoría fueron de gravedad grado 1/2 y no necesitaron intervención. Se observaron rash ydiarrea de grado 3/4 en un 9 % y 6 %, respectivamente, de los pacientes tratados con Tarceva y, enambos casos, supuso el abandono del ensayo en el 1 % de los pacientes. Fue necesaria la reducción dela dosis debido a rash y diarrea en un 6 % y un 1 % de los pacientes, respectivamente. En el ensayoBR.21, la mediana de tiempo que tardó en aparecer el rash fue 8 días y la de la diarrea, 12 días.

En el ensayo pivotal BR.21, las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia (3 %) enlos pacientes tratados con Tarceva que en el grupo placebo, y que ocurren en al menos el 10 % de lospacientes del grupo tratado con Tarceva, están resumidos en la Tabla 1 en función de los gradossegún los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos(NCI-CTC).

Tabla 1: Reacciones adversas (RA) muy frecuentes observadas en el ensayo BR.21

Erlotinib PlaceboGrado del NCI - CTC grado 3 4 grado 3 4Término MedDRA % % % % % %Total de pacientes con cualquier RA 99 40 22 96 36 22Infecciones e infestacionesInfección* 24 4 0 15 2 0Trastornos del metabolismo y de lanutriciónAnorexia 52 8 1 38 5 <1Trastornos ocularesConjuntivitis 12 <1 0 2 <1 0Queratoconjuntivitis seca 12 0 0 3 0 0Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicosDisneaTos 33 4 0 29 2 0

Grado del NCI - CTC 3 4 3 4Término MedDRA % % % % % %Trastornos gastrointestinalesDiarrea** 54 6 <1 18 <1 0Náuseas 33 3 0 24 2 0Vómitos 23 2 <1 19 2 0Estomatitis 17 <1 0 3 0 0Dolor abdominal 11 2 <1 7 1 <1Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneoRash*** 75 8 <1 17 0 0Prurito 13 <1 0 5 0 0Sequedad de la piel 0Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administraciónFatiga* Infecciones graves con o sin neutropenia, incluyeron neumonía sepsis y celulitis.** Puede producir deshidratación, hipopotasemia y fallo renal.*** Rash incluida dermatitis acneiforme.

Cáncer de páncreas (Tarceva administrado en combinación con gemcitabina en el ensayo PA.3):

Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron en el ensayo pivotal PA.3 en pacientes concáncer de páncreas tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina, fueron fatiga, rash y diarrea. En elbrazo tratado con Tarceva y gemcitabina, se observó rash Grado 3 - 4 y diarrea en un 5 % de lospacientes, respectivamente. La mediana del tiempo de aparición de rash y diarrea fue de 10 y 15 días,respectivamente. Tanto el rash como la diarrea provocaron la reducción de las dosis en un 2 % de lospacientes, y ocasionaron la interrupción del ensayo de hasta el 1 % de los pacientes tratados conTarceva y gemcitabina.

En el ensayo pivotal PA.3, las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (3 %) enel grupo de pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina versus el grupo tratado con placeboy gemcitabina y, en al menos el 10 % de los pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina, seresumen en la Tabla 2 siguiendo los criterios de clasificación por grados de toxicidad del InstitutoNacional del Cáncer (NCI - CTC).

Tabla 2: Reacciones adversas (RA) muy frecuentes observadas en el ensayo PA.3 (grupo cohortetratado con 100 mg)

Erlotinib PlaceboGrado según NCI-CTC grado 3 4 grado 3 4Término MedDRA % % % % % %Total de pacientes con cualquier RA 99 48 22 97 48 16Infecciones e infestacionesInfección* 31 3 <1 24 6 <1Trastornos del metabolismo y de lanutriciónPérdida de pesoTrastornos psiquiátricosDepresión 19 2 0 14 <1 0Trastornos del sistema nerviosoCefalea 15 <1 0 10 0 0Neuropatía 13 1 <1 10 <1 0Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicosTos 16 0 0 11 0 0Trastornos gastrointestinalesDiarrea** 48 5 <1 36 2 0Estomatitis 22 <1 0 12 0 0Dispepsia 17 <1 0 13 <1 0Flatulencia 13 0 0 9 <1 0Trastornos de la piel y tejidossubcutáneosRash*** 69 5 0 30 1 0Alopecia 14 0 0 11 0 0Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administraciónFiebre 36 3 0 30 4 0Fatiga 73 14 2 70 13 2Escalofríos 12 0 0 9 0 0* Las infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyeron neumonía, sepsis y celulitis.** Puede producir deshidratación, hipopotasemia y fallo renal.*** Rash incluida dermatitis acneiforme.

Otras observaciones:

La evaluación de seguridad de Tarceva está basada en los datos obtenidos en 759 pacientes tratadoscon, al menos, una dosis de 150 mg de Tarceva en monoterapia durante la fase III del ensayo BR.21 enCPNM, la fase II del ensayo A248 - 1007 en CPNM y tres ensayos en fase II en poblaciones distintasa CPNM: 248 - 101 (cáncer de ovario), A248 - 1003 (cáncer de cabeza y cuello) y OSI2288g (cáncer

de mama metastático) y de los 285 pacientes que recibieron Tarceva 100 o 150 mg y gemcitabina en elensayo PA.3 en fase III en cáncer de páncreas.

Se han utilizado los siguientes términos para clasificar los efectos indeseables por frecuencia: muyfrecuente (1/10); frecuente (1/100, < 1/10); poco frecuente (1/1.000, < 1/100); raros (1/10.000,< 1/1.000); muy raros (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Se han observado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con Tarceva en monoterapiay en pacientes tratados con Tarceva en combinación con quimioterapia.Las reacciones adversas que se observaron muy frecuentemente se describen en las Tablas 1 y 2mientras que las reacciones adversas de otras frecuencias están resumidas a continuación.

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes:Frecuentes (en PA.3): Piel seca.Frecuentes:Poco frecuentes:

Trastornos hepatobiliares:Muy frecuentes (en el ensayo PA.3)Frecuentes (en BR21): Anormalidades en el test de función hepática (incluyendo nivelesRaras:Trastornos oculares:Frecuentes:Frecuentes:Muy raras:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes:Poco frecuentes:

4.9 Sobredosis

Se han administrado dosis orales únicas de Tarceva de hasta 1.000 mg de erlotinib en sujetos sanos yhasta 1.600 mg en pacientes con cáncer y éstas se toleraron bien. Las dosis repetidas de 200 mg dosveces al día administradas a sujetos sanos fueron mal toleradas tras sólo unos pocos días detratamiento. En base a los datos derivados de estos ensayos, por encima de la dosis recomendadapodrían darse reacciones adversas graves tales como diarrea, rash y un posible aumento de la actividadde las aminotransferasas hepáticas. En caso de que exista sospecha de sobredosis, se debe interrumpirel tratamiento con Tarceva e iniciar un tratamiento sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, código ATC: L01XE03

Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa delreceptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1).Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en lasuperficie de células normales y cancerosas. En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosinadel EGFR da lugar a que la célula quede en fase de equilibrio y/o conduce a la muerte celular.

Cáncer de pulmón no microcítico (Tarceva administrado en monoterapia en el ensayo BR.21):

La eficacia y seguridad de Tarceva han sido demostradas en un ensayo aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo (BR.21) realizado en 731 pacientes con CPNM localmente avanzado ometastático tras el fallo de, al menos, un tratamiento quimioterápico. Los pacientes fueronaleatorizados 2:1 para ser tratados con Tarceva 150 mg o placebo por vía oral una vez al día. Losobjetivos del ensayo incluyeron supervivencia global, supervivencia libre de progresión (PFS), índicede respuesta, duración de la respuesta, tiempo hasta el deterioro de los síntomas relacionados con elcáncer de pulmón (tos, disnea y dolor) y seguridad. El objetivo principal fue la supervivencia.

Las características demográficas estuvieron bien equilibradas en los dos grupos de tratamiento.Alrededor de dos tercios de los pacientes fueron hombres y aproximadamente un tercio presentaban unECOG basal de 2 y un 9 % tenían un ECOG basal de 3. El 93 % y el 92 % de todos los pacientes delgrupo Tarceva y del grupo placebo respectivamente, habían sido tratados con una terapia anterior quecontenía platino y un 36 % y un 37 % de todos los pacientes, respectivamente, habían sido tratadosanteriormente con taxanos.

El índice de riesgo ajustado por muerte en el grupo tratado con Tarceva en relación con el grupoplacebo fue 0,73 (95 % CI, de 0,6 a 0,87) (p = 0,001). El porcentaje de pacientes vivos a los 12 mesesfue del 31,2 % y 21,5 % para los grupos tratados con Tarceva y con placebo, respectivamente. Lamediana de supervivencia global fue de 6,7 meses (95 % CI, de 5,5 a 7,8 meses) en el grupo tratadocon Tarceva en comparación con los 4,7 meses observados en el grupo placebo (95 % CI, de 4,1 a 6,3meses).

Se ha investigado el efecto sobre la supervivencia global en distintos subgrupos de pacientes. El efectode Tarceva sobre la supervivencia global fue similar en pacientes con una ECOG basal de 2 - 3(HR = 0,77. CI 0,6 - 1,0) o de 0 - 1 (HR = 0,73. CI 0,6 - 0,9), hombres (HR = 0,76. CI 0,6 - 0,9) omujeres (HR = 0,80. CI 0,6 - 1,1), pacientes menores de 65 años (HR = 0,75. CI 0,6 - 0,9) o mayores(HR = 0,79. CI 0,6 - 1,0), pacientes con un tratamiento anterior (HR = 0,76. CI 0,6 - 1,0) o con más deuno (HR = 0,75. CI 0,6 - 1,0), caucasianos (HR = 0,79. CI 0,6 - 1,0) o asiáticos (HR = 0,61. CI 0,4 -1,0), pacientes con adenocarcinoma (HR = 0,71. CI 0,6 - 0,9) o carcinoma escamoso (HR = 0,67. CI0,5 - 0,9), pero no con otras histologías (HR = 1,04. CI 0,7 - 1,5), pacientes con enfermedad en estadioIV diagnosticada (HR = 0,92. CI 0,7 - 1,2) o en estadio < IV (HR = 0,65. CI 0,5 - 0,8). Los pacientesque nunca habían fumado obtuvieron un beneficio mucho mayor con erlotinib (supervivenciaHR = 0,42. CI 0,28 - 0,64) en comparación con los fumadores o los ex - fumadores (HR = 0,87. CI0,71 - 1,05).

La expresión del EGFR se determinó en el 45 % de los pacientes, estableciéndose un índice de riesgode 0,68 (CI 0,49 - 0,94) en los pacientes con tumores EGFR - positivos y de 0,93 (CI 0,63 - 1,36) enaquellos con tumores EGFR - negativos (definidos mediante ICH empleando el kit EGFR pharmDx ydefiniendo EGFR - negativo como tinción de menos del 10 % de las células tumorales). En el 55 %restante, en el que se desconocía la expresión del EGFR, el índice de riesgo fue de 0,77 (CI 0,61-0,98).

La mediana de PFS fue de 9,7 semanas en el grupo tratado con Tarceva (95 % CI, 8,4 a 12,4 semanas)siendo de 8,0 semanas en el grupo placebo (95 % CI, 7,9 a 8,1 semanas).

11El índice de respuesta objetiva medido por RECIST fue del 8,9 % en el grupo con Tarceva (95 % CI,6,4 a 12,0). Los primeros 330 pacientes que fueron evaluados centralmente (índice de respuesta:6,2 %) y 401 pacientes fueron evaluados por el investigador (índice de respuesta: 11,2 %).La mediana de duración de la respuesta fue de 34,3 semanas, con un rango entre 9,7 y 57,6+ semanas.La proporción de pacientes que presentaron respuesta completa, respuesta parcial o enfermedadestable en el grupo tratado con Tarceva y placebo fue del 44,0 % y 27,5 % (p = 0,004),respectivamente.

También se observó un beneficio en la supervivencia en pacientes tratados con Tarceva que noalcanzaron una respuesta objetiva tumoral (por RECIST). La evidencia de esta afirmación radica enque el índice de riesgo por muerte fue de 0,82 (95 % CI, 0,68 a 0,99) en pacientes cuya mejorrespuesta fue enfermedad estable o progresiva.

En el tratamiento con Tarceva se obtuvieron beneficios en los síntomas ya que se prolongó de formasignificativa el tiempo hasta el deterioro de los síntomas en forma de tos, disnea y dolor versusplacebo.

Cáncer de páncreas (Tarceva administrado en combinación con gemcitabina en el ensayo PA.3):

La eficacia y seguridad de Tarceva en combinación con gemcitabina como tratamiento de primeralínea fueron evaluadas en un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en pacientescon cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable o metastásico. Los pacientes fueronaleatorizados para ser tratados con Tarceva o placebo una vez al día de forma continua y gemcitabina IV(1000 mg/ m2, Ciclo 1 ­ Días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; Ciclo 2 y siguientesciclos ­ Días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas [ver la Ficha Técnica de gemcitabina para la dosis yposología autorizadas para el cáncer de páncreas]). Tanto Tarceva como el placebo fueronadministrados por vía oral una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Elobjetivo principal del ensayo fue supervivencia global.

Las características demográficas y de enfermedad de los pacientes fueron similares entre los 2 gruposde tratamiento, Tarceva 100 mg y gemcitabina o placebo y gemcitabina, excepto por una ligera mayorproporción de mujeres en el brazo de erlotinib/gemcitabina en comparación con el brazo tratado conplacebo/gemcitabina:

Situación a nivel basal Tarceva PlaceboMujeres 51 % 44 %ECOG performance status (PS) = 0 a nivel basal 31 % 32 %ECOG performance status (PS) = 1 a nivel basal 51 % 51 %ECOG performance status (PS) = 2 a nivel basal 17 % 17 %Enfermedad metastásica a nivel basal 77 % 76 %

La supervivencia se evaluó en la población con intención de ser tratada ("Intend-to-treat population")en base al seguimiento de los datos de supervivencia. Los resultados se muestran en la tabla siguiente(los datos de los grupos de pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada se derivandel análisis exploratorio de los subgrupos).

Resultado HRMediana desupervivencia globalMedia de supervivenciaglobal

12

Tarceva Placebo CI del ValorResultado (meses) HR HR de PMediana desupervivencia globalMedia de supervivenciaglobalMediana desupervivencia globalMedia de supervivenciaglobal

Supervivencia Global-Todos los pacientes

0.9Probabilidad de Supervivencia

0.5

Tarceva +

0.0

Supervivencia Global ­ Pacientes con metástasis a distancia

0.9Probabilidad de Supervivencia

0.5

Tarceva +

En un análisis de los datos del estudio realizado a posteriori se observó que los pacientes con situaciónclínica favorable a nivel basal (baja intensidad de dolor, buena calidad de vida y buen PS) puedenobtener más beneficio del tratamiento con Tarceva. El beneficio se relaciona principalmente con laexistencia de una puntuación baja de intensidad de dolor.

En un análisis de los datos del estudio realizado a posteriori se observó que los pacientes entratamiento con Tarceva que desarrollaron rash, tuvieron una supervivencia global más largacomparada con los pacientes que no tuvieron rash (mediana de supervivencia global de 7.2 mesesversus 5 meses, HR: 0.61). El 90 % de los pacientes desarrollaron rash en los primeros 44 días detratamiento. La mediana del tiempo de aparición de rash fue de 10 días.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Tras la administración oral, los niveles plasmáticos máximos de erlotinib se obtienen a las4 horas, aproximadamente, tras dicha administración. En un ensayo con voluntarios sanos se pudoestimar que la biodisponibilidad absoluta es del 59 %. La exposición tras una dosis oral puede verseincrementada por los alimentos.

Distribución: Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 l y se distribuyedentro del tejido tumoral en humanos. En un ensayo con 4 pacientes (3 con cáncer de pulmón nomicrocítico [CPNM] y 1 con cáncer de laringe) que fueron tratados con dosis orales diarias de 150 mgde Tarceva, se determinó los niveles de erlotinib en muestras de tumores obtenidas por extraccionesquirúrgicas realizadas el Día 9 del tratamiento, obteniéndose concentraciones medias de erlotinib de1.185 ng/g de tejido tumoral. Esto correspondía a una media global del 63 % (rango 5 - 161 %) de lasconcentraciones plasmáticas máximas en equilibrio que han sido determinadas. Los metabolitosactivos principales estaban presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng/g de tejido, loque correspondía a un promedio global del 113 % (rango 88 - 130 %) de las concentracionesplasmáticas máximas en equilibrio que han sido determinadas. La unión a las proteínas plasmáticas esaproximadamente de un 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida alfa1(AAG).

Metabolismo: En humanos, erlotinib se metaboliza en el hígado por los citocromos hepáticos,principalmente por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP1A2. También contribuyepotencialmente al aclaramiento metabólico de erlotinib el metabolismo extrahepático por el CYP3A4en el intestino, por el CYP1A1 en pulmones y por el CYP1B1 en tejido tumoral.

Se han identificado tres rutas metabólicas principales: 1) O-demetilación de cualquiera de las cadenaslaterales o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación del grupoacetileno, seguida de la hidrólisis del ácido aril carboxílico y 3) hidroxilación aromática del grupofenil-acetileno. Los metabolitos principales de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por laO-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales, tuvieron una potencia comparable a erlotinib enensayos no clínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Estos metabolitos están presentes en elplasma a niveles < 10 % de erlotinib y muestran una farmacocinética similar a la de erlotinib.

Eliminación: Erlotinib se excreta predominantemente por las heces en forma de metabolitos (90 %) yuna pequeña cantidad de una dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9 %). Menos del2 % de la dosis administrada oralmente se excreta como sustancia sin alterar. En un análisisfarmacocinético poblacional realizado en 591 pacientes que recibieron Tarceva como medicamentoúnico, se determinó un aclaramiento aparente medio de 4,47 l/hora con una mediana de semivida de36,2 horas. Por lo tanto, el tiempo en alcanzar la concentración plasmática en equilibrio se espera quesea de 7-8 días aproximadamente.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, no se ha observado relación clínicamentesignificativa entre el aclaramiento aparente predicho y la edad, peso, sexo y raza del paciente. Los

14factores de los pacientes que se correlacionaban con la farmacocinética de erlotinib fueron labilirrubina total sérica, AAG y fumar en la actualidad. Las concentraciones séricas elevadas debilirrubina total y las concentraciones de AAG se asociaron con una reducción del aclaramiento deerlotinib. No está clara la relevancia clínica de estas diferencias. Sin embargo, los fumadores tuvieronun índice incrementado de aclaramiento de erlotinib. Esto fue confirmado en un estudiofarmacocinético realizado en sujetos sanos que fumaban en el momento de realizar el estudio y en nofumadores, recibiendo ambos grupos una dosis oral única de 150 mg de erlotinib. La mediageométrica de la Cmax fue 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores con unaproporción media de fumadores versus no fumadores del 65.2 % (95 % CI: 44.3 a 95.9, p = 0.031). Lamedia geométrica del AUC0-inf fue 18726 ng·h/mL en los no fumadores y 6718 ng·h/mL en losfumadores con una proporción media del 35.9 % (95 % CI: 23.7 a 54.3, p < 0.0001). La mediageométrica de la C24h fue 288 ng/mL en no fumadores y 34.8 ng/mL mL en fumadores con unaproporción media del 12.1 % (95 % CI: 4.82 a 30.2, p = 0.0001).

En base a los resultados de estudios farmacocinéticos, se debe aconsejar a los fumadores que dejen defumar mientras estén en tratamiento con Tarceva, ya que, de lo contrario, las concentracionesplasmáticas podrían verse reducidas.

En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, la presencia de un opioide incrementó laexposición alrededor de un 11 %.

Se llevó a cabo un segundo análisis farmacocinético poblacional incorporando los datos de erlotinibobtenidos de 204 pacientes con cáncer pancreático que fueron tratados con erlotinib y gemcitabina.Este análisis demostró que las covariantes que afectan al aclaramiento de erlotinib en los pacientes delestudio pancreático eran muy similares a los observados en el análisis farmacocinético previo enmonoterapia. No se han identificado nuevos efectos covariantes. La co-administración de gemcitabinano tuvo efecto en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

No se han realizado estudios específicos en pacientes pediátricos o en ancianos.

Insuficiencia hepática: Erlotinib se aclara principalmente en el hígado. En pacientes con tumoressólidos y con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh 7 - 9) la media geométrica del AUC0-ty la Cmax de erlotinib fue 27000 ng·h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300ng·h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con buena función hepática incluyendo pacientes con cáncer dehígado primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue más baja de forma estadísticamentesignificativa en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se consideró que esta diferencia no eraclínicamente relevante. No hay datos disponibles respecto a la influencia de la disfunción hepáticagrave en la farmacocinética de erlotinib. En análisis farmacocinéticos poblacionales, el aumento de lasconcentraciones séricas de la bilirrubina total se asoció con un índice de aclaramiento de erlotinib máslento.

Insuficiencia renal: Erlotinib y sus metabolitos no se excretan significativamente vía renal ya quemenos del 9 % de una dosis única es excretada en la orina. En análisis farmacocinéticos poblacionales,no se observó una relación significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento decreatinina, pero no hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos debidos a dosis crónicas observados en al menos una especie animal o estudio incluyeronefectos en la cornea (atrofia, ulceración), piel (degeneración folicular e inflamación, enrojecimiento yalopecia), ovarios (atrofia), hígado (necrosis hepática), riñón (necrosis papilar renal y dilatacióntubular), y tracto gastrointestinal (vaciado gástrico retardado y diarrea). Los parámetros de las célulasrojas sanguíneas disminuyeron y las células blancas sanguíneas, principalmente neutrófilos,aumentaron. Hubo aumentos en ALT, AST y bilirrubina relacionados con el tratamiento. Estoshallazgos se observaron para exposiciones muy por debajo de exposiciones clínicamente relevantes.

15En base al mecanismo de acción, erlotinib puede ser potencialmente teratógeno. Los datos obtenidosen pruebas de toxicidad reproductiva realizadas a ratas y conejos a dosis cercanas a la dosis máximatolerada y/o maternalmente tóxicas mostraron toxicidad reproductiva (embriotoxicidad en ratas,reabsorción del embrión y toxicidad fetal en conejos) y de desarrollo (disminución en el crecimientode las crías y en la supervivencia en ratas) pero no resultó teratogénico y no dañó la fertilidad. Estoshallazgos fueron observados a exposiciones clínicamente relevantes.

Erlotinib resultó negativo en estudios de genotoxicidad convencionales. No se han llevado a caboestudios de carcinogenicidad.

En ratas se ha observado una reacción fototóxica media en la piel tras irradiación UV.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Lactosa monohidratoCelulosa microcristalina (E460)Almidón glicolato sódico Tipo ALaurilsulfato sódicoEstearato magnésico (E470 b)

Cubierta del comprimido:Hidroxipropil celulosa (E463)Dióxido de titanio (E171)MacrogolHipromellosa (E464)

Tinta de impresión amarilla:Shellac (E904)Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC sellado con una lámina de aluminio que contiene 30 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/311/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

19 de Septiembre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tarceva 100 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tarceva 100 mgUn comprimido recubierto con película contiene 100 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con películaComprimidos de color blanco a amarillento, redondos, biconvexos, con "Tarceva 100" y el logotipoimpreso en color gris en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM):Tarceva está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmenteavanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior.

Se deberían considerar los factores asociados con el aumento de la supervivencia cuando se prescribaTarceva.

No se ha demostrado beneficio en la supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes deltratamiento en pacientes con tumores que no expresen el receptor del factor de crecimiento epidérmico(EGFR) (ver sección 5.1).

Cáncer de páncreas:Tarceva en combinación con gemcitabina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer depáncreas metastásico.

Se deberían considerar los factores asociados con el aumento de la supervivencia cuando se prescribaTarceva (ver secciones 4.2 y 5.1).

En pacientes con enfermedad localmente avanzada no se han podido observar ventajas en términos desupervivencia.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Tarceva debe ser supervisado por un especialista con experiencia en el empleo deterapias anticancerosas.

Cáncer de pulmón no microcítico:La dosis diaria recomendada de Tarceva es 150 mg administrada al menos una hora antes o dosdespués de la ingestión de alimentos.

Cáncer de páncreas:

18La dosis diaria recomendada de Tarceva es 100 mg administrada al menos una hora antes o dos horasdespués de la ingestión de alimentos, en combinación con gemcitabina (ver la ficha técnica degemcitabina para la indicación de cáncer de páncreas).Se debería re-evaluar la continuación del tratamiento con Tarceva en pacientes que no desarrollen rashdentro de las primeras 4-8 semanas del tratamiento (ver sección 5.1).

Cuando sea necesario un ajuste de dosis, ésta se reducirá en fracciones de 50 mg (ver sección 4.4).Tarceva está disponible en dosis de 25 mg, 100 mg y 150 mg.El uso concomitante de sustratos y moduladores del citocromo CYP3A4 puede requerir un ajuste dedosis (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática: Erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque laexposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh7-9) en comparación con la de pacientes con buena función hepática, deberá tenerse precaucióncuando se administre Tarceva a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversasgraves, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir la administración de Tarceva.La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave.No se recomienda usar Tarceva en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes coninsuficiencia renal (concentración sérica de creatinina > 1,5 veces el límite superior normal). En base alos datos farmacocinéticos, no parece necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficienciarenal media o moderada (ver sección 5.2). No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes coninsuficiencia renal grave.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes menores de18 años. No está recomendado el uso de Tarceva en pacientes pediátricos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad grave a erlotinib o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los inductores potentes del citocromo CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib mientras quelos inhibidores potentes del CYP3A4 pueden producir un aumento de la toxicidad. Debe evitarse eltratamiento concomitante con estos tipos de agentes (ver sección 4.5).Se deberá recomendar a los fumadores dejar de fumar ya que las concentraciones plasmáticas deerlotinib se reducen en fumadores en comparación con no fumadores. Es probable que el grado dereducción sea clínicamente significativo (ver sección 4.5).

Se han observado casos poco frecuentes de reacciones semejantes a enfermedad pulmonar intersticial(EPI), incluyendo fallecimientos, en pacientes que fueron tratados con Tarceva para el cáncer depulmón no microcítico (CPNM), cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el ensayopivotal BR.21 en CPNM, la incidencia de EPI (0.8 %) fue la misma tanto en el grupo al que se leadministró placebo como en el tratado con Tarceva. En el ensayo de cáncer de páncreas encombinación con gemcitabina, la incidencia de reacciones semejantes a EPI fue del 2.5 % en el grupode Tarceva y gemcitabina versus el 0.4 % en el grupo tratado con placebo y gemcitabina. Laincidencia global en los pacientes tratados con Tarceva de todos los ensayos (incluidos los ensayos nocontrolados y los ensayos con quimioterapia concurrente) es aproximadamente del 0.6 % comparadacon el 0.2 % en los pacientes con placebo. Los diagnósticos realizados en los pacientes en los quehubo sospecha de que tuvieran reacciones semejantes a EPI incluyeron: neumonitis, neumonitiscausada por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonarintersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo(ARDS) e infiltración pulmonar. Los síntomas se presentaron en un intervalo que fue desde unospocos días tras iniciar la terapia con Tarceva hasta varios meses desde el inicio de ésta. Se dieronfrecuentemente factores que pudieron contribuir o confundir el diagnóstico como pueden ser la

19quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad parenquimal pulmonarpre-existente, enfermedad pulmonar metastásica o infecciones pulmonares.

En pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/oprogresivos, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia con Tarceva hasta que serealice una evaluación diagnóstica. Los pacientes tratados con erlotinib y gemcitabina en combinacióndeberían ser monitorizados cuidadosamente por la posibilidad de desarrollar toxicidad semejante aEPI. Si se diagnostica EPI, se debe suspender el tratamiento con Tarceva e iniciar el tratamientoapropiado necesario (ver sección 4.8).

Se ha observado diarrea en aproximadamente el 50 % de los pacientes en tratamiento con Tarceva. Ladiarrea moderada o grave debe ser tratada con, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede sernecesaria una reducción de la dosis. En los ensayos clínicos, las dosis fueron reducidas en fraccionesde 50 mg. No se han investigado reducciones de dosis en fracciones de 25 mg. En el caso depresentarse diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados a deshidratación, eltratamiento con Tarceva debe ser interrumpido y deben tomarse las medidas apropiadas para tratar ladeshidratación (ver sección 4.8). En raros casos, se ha observado hipopotasemia y fallo renal(incluidos fallecimientos). Algunos casos fueron secundarios a deshidratación grave debida a diarrea,vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante. . Laterapia con Tarceva deberá interrumpirse y se deberán adoptar medidas apropiadas para rehidratar porvía intravenosa a los pacientes en muchos casos de diarrea grave o persistente, o en casos queprovoquen deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes(medicación concomitante, síntomas o enfermedades u otras situaciones que pudieran predisponer,incluyendo la edad avanzada). Además, en los pacientes con riesgo de deshidratación, se deberámonitorizar la función renal y la determinación de electrolitos en suero, incluyendo el potasio.

Durante el uso de Tarceva, se han notificado casos raros de fallo hepático (incluidos fallecimientos).Entre los factores de confusión se ha incluido la existencia previa de enfermedad hepática omedicación concomitante hepatotóxica. Por lo tanto, en estos pacientes, se debe considerar larealización de un examen de la función hepática de forma periódica. El tratamiento con Tarceva debeinterrumpirse si hay cambios graves en la función hepática (ver sección 4.8)

Los comprimidos contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa.

Erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Los fármacos quemodifican el pH del tracto gastrointestinal superior, como los inhibidores de la bomba de protones,anatagonistas H2 y antiácidos, pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, por lo tanto, subiodisponibilidad. No es probable que un aumento de la dosis de Tarceva cuando se coadministre contales agentes compense la pérdida de exposición. Deberá evitarse la combinación de erlotinib coninhibidores de la bomba de protones. Se desconocen los efectos de la administración concomitante deerlotinib con antagonistas H2 y antiácidos; no obstante, es probable que se reduzca subiodisponibilidad. Por consiguiente, deberá evitarse la administración concomitante de estascombinaciones (ver sección 4.5). Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamientocon Tarceva, deberían tomarse al menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de Tarceva.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Erlotinib es un inhibidor potente del citocromo CYP1A1 y un inhibidor moderado del CYP3A4 yCYP2C8, y es también un inhibidor fuerte de la glucuronidación por UGT1A1 in vitro.Se desconoce la relevancia fisiológica de la fuerte inhibición de CYP1A1 debido a que la expresión deCYP1A1 es muy limitada en tejidos humanos.

20Cuando erlotinib se coadministró con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, laexposición a erlotinib [AUC] aumentó significativamente un 39 %, aunque no produjo ningún cambioestadísticamente significativo en Cmáx. Del mismo modo, la exposición al metabolito activo aumentóalrededor de un 60 % y un 48 % para AUC y Cmáx, respectivamente. No se ha determinado larelevancia clínica de este aumento. Debe tenerse precaución cuando ciprofloxacino o inhibidorespotentes del CYP1A2 (por ej. fluvoxamina) se combinen con erlotinib. Si se observan efectos adversosrelacionados con erlotinib, la dosis de erlotinib puede reducirse.

El tratamiento previo o la coadministración de Tarceva no alteró el aclaramiento de midazolam yeritromicina, sustratos prototípicos del CYP3A4, pero parece que disminuyó la biodisponibilidad oraldel midazolam hasta el 24 %. En otro ensayo clínico, erlotinib no afectó a la farmacocinética depaclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, al ser administrado concomitantemente. Por tanto, lasinteracciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4 son improbables.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratosde UGT1A1 y que sólo se eliminan por esta vía. Los pacientes con bajos niveles de expresión deUGT1A1 o alteraciones genéticas de la glucuronidación (por ej. enfermedad de Gilbert) pueden tenerun aumento de la concentración de bilirrubina en suero y deben ser tratados con precaución.

En humanos, erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente porCYP3A4 y en menor medida por CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramientometabólico de erlotinib, el metabolismo extrahepático por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 enpulmones y CYP1B1 en tejido tumoral. Pueden darse interacciones potenciales con sustancias activasque se metabolicen por esas enzimas o sean inhibidores o inductores de dichas enzimas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 disminuyen el metabolismo de erlotinib yaumentan la concentración plasmática de erlotinib. En un ensayo clínico, el uso concomitante deerlotinib con ketoconazol (200 mg vía oral dos veces al día durante 5 días), un potente inhibidor delCYP3A4, condujo a un aumento de la exposición a erlotinib (86 % del AUC y 69 % de la Cmáx). Debetenerse precaución cuando se combine erlotinib con un inhibidor potente del CYP3A4, como por ej.antifúngicos azoles (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa,eritromicina o claritromicina. Si es necesario se deberá reducir la dosis de erlotinib, particularmente sise observa toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo de erlotinib ydisminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de erlotinib. En un ensayo clínico, eluso concomitante de erlotinib y rifamicina (600 mg vía oral una vez al día durante 7 días), un inductorpotente del CYP3A4, produjo una disminución de un 69 % de la mediana del AUC de erlotinib. Lacoadministración de rifampicina con una sola dosis de Tarceva de 450 mg dio lugar a una exposiciónmedia de erlotinib (AUC) del 57,5 % de la resultante tras una sola dosis de Tarceva de 150 mg sinrifampicina. Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de Tarceva con inductores del CYP3A4.,Se debe considerar un aumento en la dosis hasta 300 mg en pacientes que requieren tratamientoconcomitante de Tarceva con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina, siempre que suseguridad sea monitorizada estrechamente (incluyendo la función renal y hepática y los electrolitosséricos), y si ésta se tolera bien durante más de dos semanas, se podría considerar un aumento a450 mg con una monitorización estrecha de seguridad. También puede darse una exposición reducidacon otros inductores como por ej. fenitoína, carbamazepina, barbitúricos o Hipérico (hypericumperforatum, hierba de S. Juan). Debe tenerse precaución cuando estas sustancias activas se combinencon erlotinib. Cuando sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos evitando losinductores potentes de la actividad del CYP3A4.

En ensayos clínicos, se han observado elevaciones en el Ratio Internacional Normalizado (INR) yreacciones adversas de tipo hemorrágico incluyendo hemorragias gastrointestinales, algunas de lascuales estaban asociadas con la administración concomitante de warfarina (ver sección 4.8) o con laadministración concomitante de AINEs. Los pacientes a los que se les administre warfarina u otrosanticoagulantes derivados de la cumarina deben ser monitorizados regularmente para detectar cambiosen el tiempo de protombina o en el INR.

21Los resultados de un estudio de interacción farmacocinética indicaron que existe una reducciónsignificativa en el AUCinf, Cmax y en la concentración plasmática a las 24 horas de 2,8-, 1,5- y 9-veces,respectivamente, tras la administración de Tarceva en fumadores en comparación con no fumadores(ver sección 5.2). Por tanto, se debería aconsejar a los pacientes fumadores que dejen de fumar lo antesposible antes de iniciar el tratamiento con Tarceva, puesto que, de lo contrario, la concentraciónplasmática de erlotinib será más reducida. El efecto clínico de la disminución de dicha exposición noha sido evaluado de forma determinante pero es probable que sea clínicamente significativo.

Erlotinib es sustrato de la P-glicoproteína (transportador de sustancias activas). La administraciónconcomitante de inhibidores de la P-glicoproteína, como p. ej. ciclosporina y verapamilo, puedeproducir una alteración en la distribución y/o eliminación de erlotinib. No se ha establecido lasSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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