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TARKA 180 mg/ 2 mg capsulas, 28 capsulas

ABBOTT LABORATORIES, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO.

Tarka 180 mg/2 mg cápsula.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA.

Cada cápsula contiene 180 mg de verapamilo (DCI) clorhidrato y 2 mg de trandolapril(DCI).

Para excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA.

Cápsula de liberación modificada.Color rosa claro opaco.

4. DATOS CLÍNICOS.

4.1. Indicaciones terapéuticas.

Hipertensión esencial, en aquellos pacientes cuya presión arterial fue normalizada con loscomponentes individuales en la misma proporción.

4.2. Posología y forma de administración.

La dosis recomendada habitualmente es una cápsula diaria, tomada por la mañana antes,durante o después del desayuno. La cápsula deberá ingerirse entera.

Posología en niños: Tarka está contraindicado en niños y adolescentes (<18 años) (vertambién sección 4.3).Posología en ancianos: Dado que la disponibilidad sistémica es mayor en pacientesancianos en comparación con jóvenes hipertensos, algunos pacientes ancianos puedenexperimentar un efecto mas pronunciado en la disminución de la presión sanguínea (versección 4.4)Posología en insuficiencia renal: el uso de Tarka está contraindicado en caso deinsuficiencia renal grave (ver sección 4.3 y 4.4).Posología en insuficiencia hepática: el uso de Tarka no está recomendado en pacientes coninsuficiencia hepática grave; Tarka está contraindicado en pacientes con cirrosis hepáticaacompañada de ascitis (ver sección 4.3 y 4.4)

4.3. Contraindicaciones

-Hipersensibilidad conocida a trandolapril o a cualquier otro inhibidor de la ECA y/overapamilo o a cualquiera de los excipientes.-Antecedentes de edema angioneurótico asociado al tratamiento previo con inhibidor de laECA.-Edema angioneurótico hereditario/idiopático.-Shock cardiogénico.-Infarto reciente de miocardio con complicaciones.-Bloqueo AV de segundo o tercer grado sin marcapasos en funcionamiento.

-Bloqueo sino-auricular.-Síndrome del nódulo sinusal enfermo en pacientes sin marcapasos en funcionamiento.-Insuficiencia cardiaca congestiva.-Pacientes con flutter o fibrilación auricular con vía excitatoria accesoria (por ej. síndromede WPW).-Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min).-Diálisis.-Cirrosis hepática con ascitis.-Estenosis aórtica o mitral, miocardiopatía hipertrófia obstructiva.-Aldosteronismo primario.-Embarazo.-Lactancia.-Uso en niños y adolescentes (<18 años).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Hipotensión sintomática:En determinadas circunstancias, Tarka puede ocasionar hipotensión sintomática. Este riesgoaumenta en los pacientes con activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej.,depleción de volumen o de sal, debida al uso de diuréticos, dieta baja en sodio , diálisis,deshidratación, diarrea o vómitos; disminución de la función del ventrículo izquierdo,hipertensión renovascular).

En estos pacientes la depleción de volumen o de sal se debería corregir de antemanoiniciándose el tratamiento preferiblemente a nivel hospitalario. Los pacientes queexperimenten hipotensión, durante la fase de ajuste de dosis, deben permanecer en decúbitoy a veces precisan de expansión del volumen circulante mediante el aporte de líquidos porvía oral o la administración de suero salino fisiológico por vía intravenosa. El tratamientocon Tarka puede continuarse una vez el volumen sanguíneo y la presión arterial hayan sidocorregidos de forma eficaz.

Alteración de la función renal (ver también sección 4.3 ):Es necesario vigilar la función renal en los pacientes con insuficiencia renal moderada.Tarka puede producir hiperpotasemia en los pacientes con disfunción renal.

En ocasiones se ha descrito un deterioro agudo de la función renal (fallo renal agudo), sobretodo en los pacientes con insuficiencia renal previa o con insuficiencia cardiaca congestivaprevia.

La experiencia con Tarka es insuficiente en pacientes con hipertensión secundaria, demanera particular en aquellos con hipertensión renovascular. Por tanto, no deberíaadministrarse Tarka a estos pacientes, en especial a aquellos con estenosis bi o unilateral dela arteria renal con un único riñón funcionante (p. ej., pacientes sometidos a trasplante deriñón), porque corren peligro de sufrir insuficiencia renal aguda.

Proteinuria:Puede aparecer proteinuria sobre todo en pacientes con alteraciones de la función renal oque reciben dosis relativamente elevadas de inhibidores de la ECA.

Insuficiencia hepática grave:Dado que la experiencia terapéutica con Tarka es insuficiente en pacientes con trastornohepático severo, el uso de Tarka en estos casos no se puede recomendar. Tarka estácontraindicado en pacientes con cirrosis hepática acompañada de ascitis (ver tambiénsección 4.3).

Edema angioneurótico:Los inhibidores de la ECA (como trandolapril) pueden ocasionar raramente edemaangioneurótico con tumefacción de la cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. Eltratamiento con trandolapril se debe interrumpir de inmediato en los pacientes queexperimenten edema angineurótico, y estos deben ser vigilados hasta que se resuelva eledema.

El edema angioneurótico limitado a la cara, suele resolverse espontáneamente. El edemaque afecta no sólo a la cara sino también a la glotis puede amenazar la vida del paciente,dado el riesgo de obstrucción de la vía aérea.

En comparación con otros pacientes se ha reportado una mayor incidencia de angioedemaen pacientes negros tratados con inhibidores de la ECA

El edema angioneurótico que afecta a la lengua, glotis o laringe debe tratarse de inmediato,administrando 0,3 ­ 0,5 ml de una solución de adrenalina (1:1000) por vía subcutánea,junto con otras medidas terapéuticas que se consideren indicadas.

Se recomienda prudencia antes de tratar a los pacientes con antecedentes de edemaangioneurótico idiopático; Tarka está contraindicado en los pacientes que han sufridoedema angioneurótico como reacción adversa a un inhibidor de la ECA (ver tambiénsección 4.3 ).

Neutropenia/agranulocitosis:El riesgo de neutropenia se relaciona aparentemente con la dosis y también con el estadoclínico del paciente. Raramente se detecta en pacientes sin complicaciones, pero puedeocurrir en pacientes con cierto grado de insuficiencia renal, sobre todo si se asocia aenfermedades vasculares del colágeno, como por ejemplo, lupus eritematoso sistémico oesclerodermia, o al tratamiento con medicamentos inmunosupresores. Esta complicaciónrevierte después de suspender el inhibidor de la ECA.

Tos:Durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA puede aparecer una tos seca y noproductiva, que desaparece tras interrumpir el tratamiento.

Hiperpotasemia:La hiperpotasemia puede manifestarse durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA,sobre todo en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardiaca. No serecomiendan, en general, los suplementos de potasio ni los diuréticos ahorradores depotasio, dado que pueden originar un aumento significativo del potasio plasmático. Si seconsiderara necesario el uso concomitante de estos medicamentos, se vigilarán con mayorfrecuencia las concentraciones séricas de potasio.

Ancianos:El número de pacientes hipertensos de edad avanzada, en los que se ha examinado el efectodel Tarka, es reducido. Los datos farmacocinéticos indican que la disponibilidad sistémicade Tarka es mayor en el paciente anciano hipertenso que en el paciente joven. Algunosancianos experimentan una disminución de la presión arterial más marcada que otros. Enestos pacientes se recomienda evaluar la función renal al inicio del tratamiento.Cirugía:En los pacientes sometidos a cirugía mayor, que precisen de anestesia general, losinhibidores de la ECA pueden causar hipotensión, que se puede corregir con el uso deexpansores del volumen plasmático.

Trastornos de la conducción:El tratamiento debe administrarse con precaución a los pacientes con bloqueoauriculoventricular de primer grado (ver también sección 4.3).

Bradicardia:Tarka debe administrarse con precaución en los pacientes con bradicardia.

Enfermedades en las que la transmisión neuromuscular está afectada:Tarka debería utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades en las que latransmisión neuromuscular esté afectada (miastenia grave, síndrome de Eaton-Lambert,distrofia muscular de Duchenne avanzada).

Pacientes sometidos a hemodiálisis (ver también sección 4.3):Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes en tratamiento con inhibidores de laECA que son sometidos a hemodiálisis con membranas de metalilsulfonato depoliacrilonitrilo de alto flujo (p. ej., "AN 69") .Por tanto, no se deben utilizar este tipo demembranas en estos pacientes.

Desensibilización:Se han descrito reacciones anafilactoides (en algunos casos, con amenaza para la vida) enpacientes tratados con un inhibidor de la ECA a los que se les estaba realizandodesensibilización frente a venenos animales de forma simultánea.

Aféresis de LDL:Se han descrito reacciones anafilactoides con amenaza para la vida en pacientes tratadoscon inhibidores de la ECA que fueron sometidos, al mismo tiempo, a una aféresis de LDL.

La evaluación de los pacientes debe incluir una valoración de la función renal antes decomenzar el tratamiento y durante el mismo.

Antes de administrar la siguiente dosis, debe medirse la presión arterial, para conocer larespuesta terapéutica a Tarka.

Lactosa:Las cápsulas de Tarka contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, intolerancia a lactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa,no deben tomar este medicamento.

Sodio:Este medicamento contiene 1,12 mmol (o 25,71 mg) de sodio por dosis. Se debe tener enconsideración en pacientes con dietas bajas en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Asociaciones no recomendadasDiuréticos ahorradores de potasio o suplemento de potasio: los inhibidores de la ECAatenúan las pérdidas de potasio inducidas por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores depotasio como la espironolactona, el triamtereno o la amilorida, los suplementos de potasio olos sustitutos de la sal que contienen potasio pueden aumentar significativamente el potasiosérico, sobre todo en presencia de alteraciones de la función renal. Cuando esté indicado suuso, debido a una hipopotasemia comprobada, deberán administrarse con precaución yvigilando a menudo los niveles séricos de potasio.

Dantroleno: No se recomienda el uso simultáneo de verapamilo con dantroleno.

Precauciones de usoMedicamentos antihipertensivos: aumentan el efecto hipotensor de Tarka.

Diuréticos: los pacientes tratados con diuréticos y sobre todo aquellos con una depleción devolumen y/o sal pueden experimentar un descenso exagerado de la presión arterial trasiniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. El riesgo de hipotensión se puede reducirsuspendiendo el diurético o aumentando la ingesta de volumen o de sal antes de suadministración e iniciando el tratamiento con dosis bajas. Los incrementos de dosisposteriores deben realizarse con precaución.

Litio: se han descrito casos de aumento o reducción de los efectos del litio, cuando seutiliza simultáneamente con el verapamilo. La administración concomitante de inhibidoresde la ECA y litio puede reducir la eliminación de este último. Deben monitorizarse amenudo los niveles séricos de litio.

Anestésicos: Tarka puede potenciar los efectos hipotensores de algunos medicamentosanestésicos.

Narcóticos/antipsicóticos: puede aparecer hipotensión postural.

Alopurinol, citostáticos o medicamentos inmunosupresores, corticoides por vía sistémica oprocainamida: la administración concomitante con los inhibidores de la ECA puedeaumentar el riesgo de leucopenia.Medicamentos cardiodepresores: el uso concomitante de verapamilo y cardiodepresores, esdecir, medicamentos que inhiben la generación del impulso cardiaco y la conducción delmismo (p. ej., beta-bloqueantes, antiarrítmicos, anestésicos inhalados) puede originarefectos sumatorios indeseables.

Quinidina: el uso concomitante de quinidina y verapamilo por vía oral se ha asociado ahipotensión y edema pulmonar en un pequeño número de pacientes con miocardiopatíahipertrófica (obstructiva).

Digoxina: el uso concomitante de digoxina y verapamilo determina un aumento del 50-75%en las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que obliga a reducir la posología de ésta.

Relajantes musculares: puede potenciar el efecto de los relajantes musculares (como porejemplo los bloqueantes neuromusculares).

Tranquilizantes/antidepresivos: como sucede con todos los antihipertensivos, el riesgo dehipotensión ortostática aumenta cuando se combina Tarka con los tranquilizantes mayores ocon medicamentos antidepresivos que contengan imipramina.Circunstancias a valorarAntiinflamatorios no esteroideos (AINE´s): la administración de un antiinflamatorio noesteroideo puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Además,se ha descrito que los AINE y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre elincremento del potasio sérico y que, al mismo tiempo, pueden disminuir la función renal.Estos efectos son, en principio, reversibles y se manifiestan, sobre todo, en los pacientescon la función renal comprometida.

Antiácidos: disminuyen la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Simpaticomiméticos: pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de laECA; hay que vigilar cuidadosamente a estos pacientes para confirmar que se alcanza elefecto deseado.

Alcohol: potencia el efecto hipotensor.

El verapamilo puede elevar las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina,ciclosporina y teofilina incrementandose de este modo el riesgo de toxicidad de estoscompuestos.La rifampicina, la fenitoína y el fenobarbital reducen la concentración plasmática deverapamilo, mientras que la cimetidina puede incrementar la concentración plasmática deverapamilo.

Antidiabéticos: a veces es necesario ajustar la dosis de los antidiabéticos o de Tarka encasos individuales, sobre todo al comenzar el tratamiento, ya que pueden producir unamayor reducción de la glucemia.

Se ha observado que el zumo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de verapamilo,uno de los componentes de Tarka. Por lo tanto el zumo de pomelo no debería ingerirseconjuntamente con Tarka.

4.6. Embarazo y lactancia.

EmbarazoEl uso de Tarka en el embarazo, esta contraindicado (ver seccion 4.3)

No existen datos suficientes sobre la seguridad de Tarka en las mujeres embarazadas.De todos modos, se han notificado casos anecdóticos de hipoplasia pulmonar neonatal,retraso del crecimiento intrauterino, persistencia del conducto arterioso e hipoplasia cranealtras la exposición de los fetos al efecto de los inhibidores de la ECA. Además, la actividadfarmacológica de los inhibidores de la ECA podría ocasionar una hipotensión fetal, que seasociaría a oliguria /anuria fetal/neonatal y oligohidramnios (ver también sección 5.3 ).

En principio, cabe esperar efectos teratogénicos si se utilizan los inhibidores de la ECA enel segundo o tercer trimestre del embarazo; se desconoce si la exposición del embrión/fetoal inhibidor de la ECA, solo en el primer trimestre, se asocia a efectos teratogénicos,embriotóxicos, o fetotóxicos. Las mujeres que deseen quedarse embarazadas o que ya loestén deben consultar inmediatamente a su médico para que prescriba otro tratamientofarmacológico alternativo

MINISTERIOMujeres en edad fértilEl médico debe indicar este riesgo a toda mujer en edad fértil, antes de prescribir uninhibidor de la ECA.

LactanciaTarka está contraindicado durante la lactancia. (ver sección 4.3)

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se ha descrito ningún efecto sobre la capacidad de conducción de vehículos ni el uso demaquinaria, pero no cabe descartar una alteración del estado de alerta, ya que Tarka puedeproducir mareos y cansancio.

4.8. Reacciones adversas.

Las reacciones adversas de Tarka son las conocidas para sus componentes o para esta clasede medicamentos. Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas son tos, dolorde cabeza, estreñimiento, vértigo, mareos y sofocos de calor.

Las reacciones adversas notificadas espontáneamente u observadas en ensayos clínicos sedetallan en la tabla siguiente.

Dentro de cada clase de órgano o sistema, las reacciones adversas están listadas según sufrecuencia, según el criterio siguiente: común (>1/100, <1/10), poco común (>1/1000,<1/100), raro (>1/10000, <1/1000), muy raro (<1/10000), incluyendo notificacionesaisladas.

Clase órgano / sistema Frecuencia Reacciones adversasAlteraciones sanguíneas y del sistemalinfáticoAlteraciones del sistema inmuneAlteraciones del metabolismo ynutricionalesAlteraciones psiquiátricasAlteraciones del sistema nerviosoClase órgano / sistema Frecuencia Reacciones adversas

Alteraciones ocularesAlteraciones cardiacas/vascularesAlteraciones respiratorias, torácicas ymediastínicasAlteraciones gastrointestinalesClase órgano / sistema Frecuencia Reacciones adversasAlteraciones hepatobiliares

Alteraciones de la piel y del tejidosubcutáneoAlteraciones musculoesqueléticas,del tejido conectivo y de los huesosAlteraciones renales y urinariasAlteraciones del sistema reproductory de las mamasAlteraciones generales y condicionesdel lugar de administraciónParámetros de laboratorio

Las siguientes reacciones adversas no han sido notificadas aún con relación a Tarka, pero estángeneralmente aceptadas siendo atribuibles a los inhibidores de la ECA:Alteraciones sanguíneas y del sistema linfático: Descensos en la hemoglobina y elhematocrito, y en casos aislados agranulocitosis. Se han notificado casos aislados deanemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de G-6-PDH.Alteraciones psiquiátricas: Ocasionalmente confusión.Alteraciones del sistema nervioso: Raramente, trastornos del sueño.Alteraciones del oído y el laberinto: Raramente, trastornos del equilibrio, tinnitus.Alteraciones cardiacas/vasculares: Se han notificado casos aislados de arritmias, infarto demiocardio y ataques isquémicos transitorios para los inhibidores de la ECA en asociacióncon hipotensión.Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: Raramente, sinusitis, rinitis, glositis, ybroncospasmo.Alteraciones gastrointestinales: Ocasionalmente indigestión. Casos aislados de íleoparalítico.Alteraciones hepato-biliares: Casos aislados de ictericia colestásica .Alteraciones del tejido subcutáneo y piel: Ocasionalmente reacciones alérgicas y dehipersensibilidad como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Estaspueden acompañarse de fiebre, mialgia, artralgia, eosinofilia y/o aumento del título de lostitulos de los ANA.Parámetros de laboratorio: Pueden producirse aumentos de urea en sangre y creatinina enplasma especialmente en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca grave ehipertensión renovascular. Estos aumentos revierten tras la retirada del tratamiento.Tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA ocasionalmente aparecehipotensión sintomática o severa. Esto ocurre especialmente en ciertos grupos de riesgo,tales como pacientes con el sistema renina-angiotensina-aldosterona estimulado.Las siguientes reacciones adversas no han sido notificadas aún con relación a Tarka, peroestán generalmente aceptadas siendo atribuibles a bloqueantes de los canales del calcioderivados de la fenilalquilamina:Alteraciones del sistema nervioso: En algunos casos pueden darse síntomasextrapiramidales (enfermedad de Parkinson, coreoatetosis, síndrome distónico). Laexperiencia hasta ahora ha demostrado que estos síntomas se resuelven una vezdiscontinuado el tratamiento. Se han comunicado casos aislados de exacerbación demiastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert-y casos avanzados de distrofia muscular deDuchenne.Alteraciones gastrointestinales: La hiperplasia gingival seguida de tratamiento prolongadoes extremadamente rara y reversible después de suspender el tratamiento.Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: Se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson y eritromelalgia. En casos aislados se han descrito reacciones alérgicas cutáneascomo eritema.Alteraciones del sistema reproductor y de las mamas: Se han descrito reacciones dehiperprolactinemia y galactorrea.

Una hipotensión exagerada en los pacientes con angina de pecho o enfermedadcerebrovascular tratados con verapamilo podría ocasionar un infarto de miocardio o unaccidente cerebrovascular.

4.9. Sobredosificación.

Hasta la fecha, no se conoce ningún caso de sobredosificación con esta combinación.La dosis máxima empleada en los ensayos clínicos fue de 16 mg de trandolapril. Esta dosisno produjo ningún signo ni síntoma de intolerancia.El síntoma más importante, que cabría esperar, en caso de sobredosificación significativa,es la hipotensión. En esta circunstancia, se recomienda administrar una solución salinafisiológica.

Los signos y síntomas más importantes de la sobredosificación con verapamilo obedecen asu actividad farmacológica sobre el sistema cardiovascular y consisten en hipotensión,debida a la vasodilatación periférica y a los efectos inotrópicos negativos; depresión de lageneración de los impulsos en el nódulo sinusal; y alteraciones en la conducción del latidocardiaco que pueden culminar con bradicardia sinusal, parada sinusal, bloqueo AV yasistolia.Cuando ocurra una sobredosificación con verapamilo por vía oral, es necesario vigilar ytratar al paciente en una unidad de cuidados intensivos. Con el tratamiento de lasobredosificación se pretende evitar la absorción continuada del verapamilo en el tractodigestivo, controlar los síntomas tóxicos (v. anteriormente) y compensar los efectosantagonistas del calcio de este principio activo. Para reducir la absorción progresiva deverapamilo en el tracto digestivo, se puede aplicar lavado gástrico, administrar materialadsorbente (carbón activado) o un laxante (sulfato sódico). Además de las medidasgenerales de soporte, para controlar la hipotensión grave (que puede terminar en shock)mediante la administración de plasma o un expansor de plasma para mantener la volemiacirculante, es necesario en ocasiones estimular el miocardio con medicamentos de efectoinotrópico positivo como la dopamina, dobutamina o isoproterenol.

La atropina (o la metilatropina) pueden resultar útiles en el tratamiento de la bradicardiasinusal. El bloqueo AV debe tratarse con medicamentos simpaticomiméticos (isoproterenolo metaproterenol) o con un marcapasos. La asistolia se trata con las medidas habituales, esdecir, reanimación cardiopulmonar, estimulación cardiaca con marcapasos, etc. El efectoantagonista del calcio se suprime administrando calcio por vía parenteral, por ejemplo, enforma de gluconato cálcico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas.

Grupo farmacoterapéutico: Verapamil, combinacionesCódigo ATC: C08DA51Tarka es una combinación fija del calcio-antagonista verapamilo y del inhibidor de la ECAtrandolapril .

Verapamilo:La acción farmacológica del verapamilo obedece a la inhibición de la entrada del calcio através de los canales lentos de la membrana de las células del músculo liso vascular, célulasdel sistema de conducción y células contráctiles del corazón.El mecanismo de acción del verapamilo produce los siguientes efectos:

1. Vasodilatación arterial.El verapamilo reduce la presión arterial en reposo y durante el esfuerzo, ya que dilata lasarteriolas periféricas.Esta reducción de las resistencias periféricas totales (postcarga) disminuye losrequerimientos de oxígeno y el consumo de energía del miocardio.

2. Reducción de la contractilidad miocárdica.

MINISTERIOLa atividad inotrópica negativa del verapamilo se puede compensar con el descenso de lasresistencias periféricas totales.El índice cardiaco no disminuye, salvo en los pacientes con disfunción ventricularizquierda.

El verapamilo no interfiere en la regulación simpática del corazón, porque no bloquea losreceptores beta adrenérgicos.La bronquitis espástica y otros trastornos similares no constituyen ninguna contraindicacióndel verapamilo.

Trandolapril:El trandolapril suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en el plasma.La renina es una enzima endógena sintetizada en los riñones y liberada a la circulación, queconvierte el angiotensinógeno circulante en angiotensina I, un decapéptido relativamenteinactivo. Seguidamente, la angiotensina I se trasforma en la angiotensina II por efecto de laenzima convertidora de la angiotensina, una peptidildipeptidasa. La angiotensina II es unasustancia vasoconstrictora potente responsable de la vasoconstricción arterial y del aumentode la presión arterial y, además, estimula a la glándula suprarrenal para secretaraldosterona. La inhibición de la ECA reduce los niveles plasmáticos de angiotensina II, conla consiguiente disminución de la actividad vasopresora y de la secreción de aldosterona.Pese a que la disminución de esta última es pequeña, puede determinar un pequeñoaumento en la concentración de potasio sérico así como pérdidas de sodio y líquidos. Lainterrupción del circuito de retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre lasecreción de renina aumenta la actividad de la renina plasmática.Otra función de la enzima convertidora consiste en descomponer la bradicinina, un péptidocinínico vasodepresor potente, en metabolitos inactivos. Así pues, la inhibición de la ECAaumenta la actividad del sistema de calicreína-cinina circulante y local, que contribuye a lavasodilación periférica (por activación del sistema de prostaglandinas). Quizá, estemecanismo explique los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA y searesponsable de algunas reacciones adversas. La administración de un inhibidor de la ECA alos pacientes hipertensos reduce la presión arterial en decúbito supino y bipedestación enuna magnitud muy similar sin que aumente la frecuencia cardiaca de forma compensatoria.Las resistencias arteriales periféricas disminuyen y el gasto cardiaco no sufre cambios oaumenta.El flujo sanguíneo renal aumenta y la tasa de filtración glomerular no suele modificarse. Laconsecución de una reducción óptima de la presión arterial puede tardar varias semanas enalgunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante el tratamiento a largoplazo. La interrupción brusca del tratamiento no se acompaña de un rápido aumento en lapresión arterial.El efecto antihipertensivo de trandolapril se inicia en la primera hora después de suadministración y dura, por lo menos, 24 horas; no obstante, el trandolapril no modifica elpatrón circadiano de la presión arterial.

Tarka:No se ha demostrado en los estudios en animales ni tampoco en voluntarios sanos queexistan interacciones farmacocinéticas con el SRAA entre verapamilo y trandolapril. Laactividad sinérgica de estos dos principios activos obedece, por tanto, a sus accionesfarmacodinámicas complementarias.

En los ensayos clínicos se ha comprobado que Tarka reduce la presión arterial elevada conmás eficacia que cualquiera de sus componentes en monoterapia. En los ensayos de largaduración Tarka demostró ser seguro y bien tolerado.5.2. Propiedades farmacocinéticas.Las cápsulas contienen verapamilo clorhidrato en forma de liberación sostenida ytrandolapril en forma de liberación inmediata.

Verapamilo:Absorción:Cuando se administra verapamilo por vía oral, se absorbe aproximadamente el 90%. Labiodisponibilidad media es baja (22%), debido a la intensa extracción del primer pasohepático, y a la gran variabilidad (10-35%). La biodisponibilidad media después de laadministración de dosis múltiples puede aumentar hasta un 30%.La ingesta de alimento no modifica la biodisponibilidad del verapamilo.

Distribución y biotransformación:El tiempo medio hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima es de 4 horas. Laconcentración plasmática máxima del norverapamilo se obtiene aproximadamente 6 horasdespués de la dosificaciónEl estado estacionario, cuando se administran dosis múltiples, se logra al cabo de 3 a 4 días.El verapamilo se une aproximadamente en un 90% a las proteínas plasmáticas.

Eliminación:La semivida media de eliminación, tras la administración de dosis múltiples, es de 8 horas.El 3-4% de la dosis se elimina por el riñón, sin sufrir ninguna modificación. Losmetabolitos se excretan en la orina (70%) y en las heces (16%). El norverapamilo es uno delos 12 metabolitos identificados en la orina, posee el 10-20% de la actividad farmacológicadel verapamilo y justifica el 6% del fármaco excretado. Las concentraciones plasmáticas denorverapamilo y verapamilo, en estado de equilibrio estacionario, son similares. La cinéticadel verapamilo no se altera en caso de insuficiencia renal.

La biodisponibilidad y la semivida de eliminación del verapamilo aumentan en lospacientes con cirrosis hepática. No obstante, la cinética del verapamilo no se modifica enlos pacientes con disfunción hepática compensada.La función renal no influye sobre la eliminación del verapamilo.

Trandolapril:Absorción:El trandolapril se absorbe rápidamente, cuando se administra por vía oral. La absorción esde un 40-60% y es independiente de la ingesta de alimentos.

El tiempo transcurrido hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima es deaproximadamente 30 minutos.

Distribución y biotransformación:El trandolapril desaparece muy rapidamente del plasma y su semivida es inferior a 1 hora.

El trandolapril se hidroliza en el plasma hacia trandolaprilato, un inhibidor específico de laenzima convertidora de la angiotensina (IECA). La cantidad de trandolaprilato que sesintetiza es independiente de la ingesta de alimentos.

El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima detrandolaprilato es de 4-6 horas.

MINISTERIOLa unión del trandolaprilato a las proteínas plasmáticas es mayor del 80%. Eltrandolaprilato se une con gran afinidad a la ECA, en un proceso saturable. La mayor partede trandolaprilato circulante se une a la albúmina a través de un proceso no saturable. Elestado de equilibrio, estacionario tras administrar dosis múltiples (una vez al día) se alcanzaal cabo de aproximadamente 4 días en los voluntarios sanos y también en los pacienteshipertensos, tanto jóvenes como ancianos.La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación del principio activo, es de 16-24horas.

Eliminación:El 10-15% de la dosis administrada de trandolapril se elimina en forma de trandolaprilatosin modificar en la orina. Cuando se administra trandolapril radiactivo por vía oral, untercio de la radiactividad se recupera en la orina y dos tercios en las heces.El aclaramiento renal del trandolaprilato guarda una correlación lineal con el aclaramientode creatinina. La concentración plasmática de trandolaprilato era significativamente mayoren los pacientes con un aclaramiento de creatinina 30 ml/min. Cuando se administratrandolapril de forma repetida a los pacientes con insuficiencia renal crónica, el estado deequilibrio también se alcanza después de 4 días, con independencia del grado de afectaciónrenal.

La concentración plasmática de trandolapril puede llegar a ser 10 veces mayor en lospacientes con cirrosis hepática que en los voluntarios sanos. La concentración plasmática yla excreción renal del trandolaprilato también aumentan en los pacientes cirróticos, aunqueen menor medida. La cinética del trandolapril(ato) no se altera en los pacientes condisfunción hepática compensada.

Tarka:Hasta la fecha, no se conoce ninguna interacción cinética entre el verapamilo y eltrandolapril o el trandolaprilato; por tanto, los parámetros cinéticos de cada uno de estosprincipios activos son aplicables al producto de combinación.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.

Se han observado efectos tóxicos generales solamente en animales expuestos a dosissuperiores a la dosis máxima humana, de modo que el riesgo para la seguridad humana esdespreciable. En los estudios de toxicidad génica no se advirtió ningún riesgo especial parala especie humana.

Se ha constatado en los estudios animales que los inhibidores de la ECA tienden a alterar eldesarrollo fetal tardío y producir muerte fetal o especialmente anomalías congénitas delcráneo. Se cree que estas anomalías craneales obedecen a la actividad farmacológica deestos principios activos y se relacionan con el oligohidramnios inducido por los inhibidoresde la ECA.

No hay evidencia de potencial tumorogénico tanto con trandolapril como con verapamilo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS.

6.1. Lista de excipientes

Ingredientes del comprimido recubierto de verapamilo:- Celulosa microcristalina

MINISTERIOPovidona-Alginato de sodio-Estearato de magnesio-Hipromelosa-Hyprolosa-Macrogol 400, macrogol 6000-Talco-Sílice coloidal anhidra-Docusato de sodio-Dióxido de titanio (E 171).-

Ingredientes de los gránulos de trandolapril:- Almidón de maíz- Lactosa monohidrato- Povidona- Fumarato de estearilo sódico.

Ingredientes de la cápsula de gelatina dura:- Dióxido de titanio (E 171)- Oxido de hierro (E 172)- Gelatina- Laurilsulfato de sodio.

6.2. Incompatibilidades.

No procede.

6.3. Período de validez.

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación.

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente.

Blísters de Aluminio-PVC/PVDC.Envases calendarizados con 14, 28, 56, 98, 280 cápsulas en blisters.Envases de: 20, 30, 50, 100 y 300 cápsulas en blisters.No todas las presentaciones pueden estar comercializadas.

6.6. Instrucciones de uso / manipulación.

No requiere instrucciones especiales.


7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN.

ABBOTT LABORATORIES, S.A.Avda. de Burgos, 91.28050 - Madrid.


8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.369.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la última revalidación: 26 de Junio de 2001.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre de 2005

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