PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

TASMAR 100MG 100 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

VALEANT PHARMACEUTICALS LTD.

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tasmar 100 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de tolcapone.Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Tasmar 100 mg es un comprimido recubierto con película, biconvexo, hexagonal, de color amarillopálido a claro. Por un lado lleva las inscripciones "TASMAR" y "100".


4. DATOS CLÍNICOS

Dado que Tasmar debe utilizarse solamente en combinación con levodopa/benserazida ylevodopa/carbidopa, la información sobre la prescripción de estas preparaciones de levodopa estambién válida para su administración concomitante con Tasmar.

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tasmar está indicado en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en eltratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles a levodopa y confluctuaciones motoras, que no responden o son intolerantes a otros inhibidores de la COMT (ver 5.1).Debido al riesgo de daño hepático agudo, potencialmente mortal, Tasmar no se debe considerar comoun tratamiento de primera línea complementario a levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa (ver 4.4y 4.8). Si no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3 semanas posteriores al iniciodel tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con Tasmar.

4.2 Posología y forma de administración

La administración de Tasmar está restringida a la prescripción y supervisión por médicos conexperiencia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada.

PosologíaLa dosis recomendada de Tasmar es de 100 mg tres veces al día, siempre en combinación conlevodopa/benserazida o levodopa/carbidopa. Sólo en circunstancias excepcionales se aumentará eltratamiento a 200 mg tres veces al día, cuando el incremento del beneficio clínico esperado justifiqueel aumento del riesgo de reacciones adversas hepáticas (Ver 4.4 y 4.8).Tasmar se interrumpirá si no seaprecian beneficios clínicos importantes en las 3 semanas tras el inicio del tratamiento (sin tener encuenta la dosis). La dosis máxima terapéutica de 200 mg tres veces al día no debería excederse, ya queno hay evidencia de mayor eficacia a dosis más altas.

Se debe controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Tasmar y cada 2 semanasdurante el primer año de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes 6 meses y cada 8 semanasdespués. Si la dosis se aumenta a 200 mg 3 veces al día, es necesario un control hepático antes deaumentar la dosis y luego se reinicia el control hepático siguiendo la misma secuencia de frecuenciasmencionada anteriormente (Ver 4.4 y 4.8).

Se debe interrumpir el tratamiento con Tasmar si la ALAT (alanina aminotransferasa) y/o ASAT(aspartato aminotransferasa) superan el límite superior del valor normal o los síntomas o signossugieren el inicio de un fallo hepático (ver 4.4).

2Ajustes de Levodopa durante el tratamiento con Tasmar:Como Tasmar disminuye la degradación de levodopa en el cuerpo, al iniciarse el tratamiento conTasmar pueden darse efectos adversos debidos al aumento de las concentraciones de levodopa. En losensayos clínicos, más del 70% de los pacientes que recibían más de 600 mg diarios de levodopa oaquellos que presentaban discinesias de moderadas a graves, requirieron una reducción en la dosisdiaria de levodopa.

La reducción media de la dosis diaria de levodopa fue de aproximadamente el 30 % en aquellospacientes que requirieron un ajuste en la dosis de levodopa. Cuando se empieza con Tasmar, se debeinformar a todos los pacientes de los síntomas por exceso de levodopa y qué hacer si esto ocurre.

Ajustes de Levodopa cuando se interrumpe Tasmar:Las siguientes sugerencias se basan en consideraciones farmacológicas y no se han evaluado en losensayos clínicos. No se debe disminuir la dosis de levodopa cuando se está interrumpiendo eltratamiento con Tasmar por los efectos adversos relacionados con el exceso de levodopa. Sin embargo,cuando se interrumpa el tratamiento con Tasmar por razones diferentes al exceso de levodopa, puedeque la dosis de levodopa se tenga que aumentar a niveles iguales o mayores a los de antes de iniciar eltratamiento con Tasmar, especialmente si el paciente tuvo grandes descensos en levodopa al comenzarcon Tasmar. En todos los casos, los pacientes deben ser monitorizados y educados sobre los síntomasde escasez de levodopa y qué hacer si esto ocurre. Lo más probable es que sean necesarios ajustes delevodopa dentro de los 1-2 días tras dejar Tasmar.

Pacientes con alteración de la función renal (ver 5.2): Para los pacientes con alteración renal leve omoderada, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de Tasmar (aclaramiento de creatininade 30 ml/min o superior).

Pacientes con alteración de la función hepática(ver 5.2):Tasmar está contraindicado en pacientes conenfermedad hepática o enzimas hepáticas elevadas.

Ancianos: no se recomienda ajuste de la dosis de Tasmar para pacientes ancianos.

Niños: Tasmar no se debe administrar a niños ya que no existen datos disponibles. No se haidentificado el uso potencial de tolcapone en pacientes pediátricos.

Forma de administraciónTasmar se administra por vía oral, tres veces al día. La primera dosis diaria de Tasmar se tomará juntocon la primera dosis del día del preparado de levodopa, y las dosis siguientes deberán administrarseaproximadamente 6 y 12 horas más tarde.Tasmar puede tomarse con o sin alimento (ver 5.2).

Los comprimidos de Tasmar son recubiertos y se deben tragar enteros debido al sabor amargo deltolcapone.

Tasmar puede combinarse con todas las formulaciones farmacéuticas de levodopa/benserazida ylevodopa/carbidopa (ver también 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Tasmar está contraindicado en pacientes con:

· Evidencia de enfermedad hepática o aumento de enzimas hepáticas.· Discinesia grave· Antecedentes de Síndrome Neuroléptico Malígno (SNM) y/o Rabdomiólisis no traumática oHipertermia.· Hipersensibilidad al tolcapone o a al resto de sus componentes.· Feocromicitoma.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La terapia con Tasmar sólo debe iniciarse por médicos con experiencia en el tratamiento de laenfermedad avanzada de Parkinson, para asegurar así una valoración apropiada del beneficio-riesgo. No se debe prescribir Tasmar hasta haberse realizado un análisis informativo completode los riesgos con el paciente.

Tasmar debe interrumpirse si no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3semanas tras iniciar el tratamiento sin tener en cuenta la dosis.

Lesión hepática:

Debido al riesgo, raro pero potencialmente mortal, de lesión hepática aguda, Tasmar estáúnicamente indicado para tratar pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles alevodopa y con fluctuaciones motoras que no respondieron o son intolerantes a otros inhibidoresde la COMT. Los controles periódicos de las enzimas hepáticas puede que no sean indicativosseguros de un caso de hepatitis fulminante. Sin embargo, en general se cree que el rápidodescubrimiento del daño hepático inducido por la medicación junto con la retirada inmediata dela medicación sospechosa hace que aumente la probabilidad de recuperación. El daño hepáticoha ocurrido con mayor frecuencia entre el primer y sexto mes del inicio del tratamiento conTasmar. Además, en raras ocasiones se han comunicado casos de hepatitis de aparición tardíatras aproximadamente 18 meses de tratamiento.Se debería también tener en cuenta que las pacientes femeninas pueden presentar mayor riesgode lesión hepática (ver 4.8)

Antes de comenzar el tratamiento: no se debe prescribir Tasmar si las pruebas de funciónhepática son anómalas o hay signos de alteración de la función hepática. Si se prescribe Tasmar,se informará al paciente de los signos y síntomas que pudieran indicar lesión hepática y quecontacte con el médico inmediatamente.

Durante el tratamiento: La función hepática se controlará cada 2 semanas durante el primeraño de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes 6 meses y cada 8 semanas después. Sila dosis se aumenta a 200 mg 3 veces al día, es necesario un control de las enzimas hepáticasantes de aumentar la dosis, y luego se reinicia siguiendo la secuencia de frecuencias mencionada.Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento si ALAT y/o ASAT sobrepasa el límitesuperior del valor normal o si los síntomas o signos sugiriesen el comienzo del desarrollo de lainsuficiencia hepática (náusea persistente, cansancio, letargo, anorexia, ictericia, orina de coloroscuro, prurito y dolor en el cuadrante superior derecho).

Si el tratamiento se interrumpe: Los pacientes que evidencien daño hepático agudo mientrasestán con Tasmar, y se suspenda el fármaco en ellos, podrían mostrar un aumento del riesgo deinsuficiencia hepática si Tasmar se reestablece. Según esto, estos pacientes no se debenconsiderar para ser re-tratados

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM):

En los pacientes de Parkinson, el SNM tiende a aparecer cuando se interrumpen o se dejan losmedicamentos que intensifican la acción dopaminérgica. Por lo tanto, si los síntomas aparecendespués de interrumpir Tasmar, los médicos deberían evaluar el aumento de la dosis delevodopa a los pacientes (ver 4.2).

Se han asociado casos aislados de SNM con el tratamiento con Tasmar. Los síntomas hanaparecido generalmente durante el tratamiento con Tasmar o al poco tiempo de interrumpirlo.El SNM se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonía y temblor), alteraciones delestado mental (agitación, confusión, estupor y coma), temperatura elevada, disfunciónautonómica (tensión sanguínea inestable, taquicardia) y una elevación de la creatinafosfoquinasa (CPK) sérica, que puede ser consecuencia de la miólisis. Aunque no se presenten

4todos los hallazgos mencionados se considerará el diagnóstico de SNM. Ante tal diagnósticoTasmar se debe interrumpir inmediatamente y hacer un seguimiento estrecho del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento: para reducir el riesgo de SNM, no se debe prescribir Tasmar apacientes con discinesia grave o con antecedentes de SNM, incluyendo rabdomiólisis ohipertermia (ver 4.3). Los pacientes que reciben múltiples medicaciones con efecto sobrediferentes vías del SNC (p. ej.: antidepresivos, neurolépticos, anticolinérgicos) pueden suponerun mayor riesgo de desarrollo de SNM.

Discinesia, náuseas y otras reacciones adversas asociadas a levodopa: Los pacientes puedenexperimentar un aumento de las reacciones adversas asociados a la levodopa. Estas reaccionesadversas suelen aliviarse reduciendo la dosis de levodopa (ver 4.2)

Diarrea: En los ensayos clínicos, presentaron diarrea el 16% y 18% de los pacientes que recibieron100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día de Tasmar respectivamente, frente al 8% de lospacientes que recibieron placebo. La diarrea asociada a Tasmar solía presentarse de 2 a 4 mesesdespués del comienzo de la terapia. La diarrea llevó a la suspensión del tratamiento al 5% y 6% de lospacientes que recibieron Tasmar 100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día respectivamente,frente al 1% de los pacientes que recibieron placebo.

Interacción con la Benserazida: Debido a la interacción existente entre dosis altas de benserazida y eltolcapone (dando lugar a un aumento en los niveles de benserazida), hasta que se haya obtenido másexperiencia, el médico debe observar las reacciones adversas relacionadas con la dosis (ver 4.5).

Inhibidores de la MAO: No se administrará Tasmar junto con inhibidores no selectivos de lamonoamino oxidasa (MAO) (ej. fenelcina y tranilcipromina). La combinación de inhibidores de laMAO-A y MAO-B es equivalente a la inhibición no-selectiva de las MAO, por lo tanto no se debenadministrar junto con Tasmar y preparaciones de levodopa (ver también 4.5). Los inhibidoresselectivos de la MAO-B no se deben usar a dosis más altas de la recomendada (ej. selegilina10 mg/día) cuando se administran con Tasmar.

Warfarina: Se deben monitorizar los parámetros de coagulación al administrar de forma conjuntawarfarina y tolcapone ya que la información clínica sobre esta combinación es limitada.

Intolerancia a la lactosa: Cada comprimido contiene 7,5 mg de lactosa; probablemente esta cantidadno es suficiente para inducir síntomas de intolerancia a la lactosa.Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasaLapp o malabsorción de galactosa no deben tomar este medicamento.

Poblaciones especiales: Los pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina<30 ml/min) deben ser tratados con precaución. No se dispone de información sobre la tolerancia deltolcapone en estas poblaciones (ver 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que Tasmar, como inhibidor de la COMT, aumenta la biodisponibilidad de la levodopa aladministrarla conjuntamente. El consecuente aumento en la estimulación dopaminérgica puedeconducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados después del tratamiento con inhibidores dela COMT. Los más comunes son aumento de la discinesia, nausea, vómito, dolor abdominal, síncope,alteración ortostática, estreñimiento, trastornos del sueño, somnolencia, alucinaciones.

La levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de acceso de sueño repentino. Muyraramente se ha informado de acceso repentino de sueño durante las actividades cotidianas, en algunoscasos sin señales de conciencia o aviso. Los pacientes deben ser informados de esta posibilidad y seles aconsejará precaución a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria durante el tratamientocon levodopa. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de acceso repentino

de sueño deben abstenerse de conducir o manejar maquinaria. Además, se puede considerar unareducción de la dosis de levodopa o fin del tratamiento.

Unión a proteínas: Aunque el tolcapone se une intensamente a las proteínas, los estudios in vitro handemostrado que el tolcapone a las concentraciones terapéuticas, no desplazó a la warfarina,tolbutamida, digitoxina y fenitoína de sus lugares de unión.

Catecolaminas y otros medicamentos metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT): Eltolcapone puede modificar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por la COMT. No se haobservado ningún efecto sobre la farmacocinética de la carbidopa, sustrato de la COMT. Se haobservado una interacción con la benserazida, que puede conducir a un aumento en los niveles de labenserazida y su metabolito activo. La magnitud del efecto fue dependiente de la dosis de benserazida.Las concentraciones plasmáticas de benserazida observadas tras la administración simultánea detolcapone y benserazida-25 mg/levodopa permanecieron todavía dentro del rango de valoresobservados con levodopa/benserazida sola. Por otra parte, tras la administración simultánea detolcapone y benserazida-50 mg/levodopa, las concentraciones plasmáticas de benserazida podían verseaumentadas por encima de los niveles observados normalmente con levodopa/benserazida sola. No seha evaluado el efecto del tolcapone sobre la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados porla COMT como la -metildopa, la dobutamina, la apomorfina, la adrenalina y la isoprenalina. Elmédico debe observar las reacciones adversas causadas por el supuesto aumento de los nivelesplasmáticos de estos fármacos cuando se combinan con Tasmar.

Efecto del tolcapone sobre el metabolismo de otros fármacos: Dada su afinidad por el citocromoCYP2C9 in vitro, el tolcapone puede interferir con fármacos cuyo aclaramiento dependa de esta víametabólica, como la tolbutamida y la warfarina. En un estudio sobre interacción, el tolcapone nomodificó la farmacocinética de la tolbutamida. Así pues, parece improbable que se desarrolleninteracciones clínicamente importantes en las que esté implicado el citocromo CYP2C9.

Dado que la información clínica sobre la combinación de la warfarina y el tolcapone es limitada, sedeberán monitorizar los parámetros de coagulación cuando se administren estos fármacossimultáneamente.

El tolcapone no alteró la farmacocinética de la desipramina, aún cuando ambos fármacos comparten laglucuronidación como vía metabólica principal.

Medicamentos que aumentan las concentraciones de catecolaminas: Considerando que el tolcaponeinterfiere en el metabolismo de las catecolaminas, teóricamente son posibles interacciones con otrosfármacos que alteren los niveles de catecolaminas.

El tolcapone no modificó el efecto de la efedrina, un simpaticomimético indirecto, sobre losparámetros hemodinámicos o los niveles plasmáticos de catecolaminas, ni en reposo ni durante elejercicio. Dado que el tolcapone no influyó tampoco en la tolerancia de la efedrina, estos fármacospueden coadministrarse.

Cuando Tasmar se administró junto con levodopa/carbidopa y desipramina, no hubo cambiossignificativos en la tensión arterial, la frecuencia del pulso, ni la concentración plasmática dedesipramina. En conjunto, la frecuencia de efectos adversos aumentó ligeramente. Estos efectos eranprevisibles teniendo en cuenta las reacciones adversas conocidas para cada uno de los tres fármacosindividualmente. Por consiguiente, se actuará con precaución cuando se administren inhibidorespotentes de la captación de noradrenalina tales como la desipramina, maprotilina, o venlafaxina, enpacientes con la enfermedad de Parkinson tratados con Tasmar y preparados de levodopa.

En los ensayos clínicos, en los pacientes tratados con Tasmar/preparados de levodopa, se detectó unperfil similar de efectos adversos independientemente de si eran o no tratados concomitantemente conselegilina (inhibidor de la MAO-B).

4.6 Embarazo y lactancia

6Embarazo: En ratas y conejos, se observó toxicidad embriofetal tras la administración de tolcapone(ver 5.3). El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No hay datos adecuados del uso de tolcapone en las mujeres embarazadas. Por consiguiente, Tasmarsólo se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el posible riesgo parael feto.

Lactancia: En los estudios con animales, el tolcapone se excretaba en la leche materna.

Se desconoce la seguridad del tolcapone en niños; por ello, las mujeres no deben amamantar durante eltratamiento con Tasmar.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de Tasmar sobre la capacidad para conducir y usarmaquinaria.

En los estudios clínicos no hay evidencia de que Tasmar influya negativamente en la capacidad paraconducir vehículos y usar maquinaria. Sin embargo, debe advertirse a los pacientes que su capacidadpara conducir vehículos y manejar maquinaria puede verse alterada por los síntomas de la enfermedadde Parkinson.

Se sabe que Tasmar, como inhibidor de la COMT, aumenta la biodisponibilidad de la levodopacuando se administra conjuntamente. En consecuencia, el aumento en la estimulación dopaminérgicapuede conducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados después del tratamiento coninhibidores de la COMT. Se debe informar a los pacientes tratados con Levodopa y que presentansomnolencia y/o episodios repentinos de sueño de abstenerse de conducir o desempeñar actividades enlas que un estado de alerta disminuido puede ponerles a ellos u a otros en un riesgo de daño grave omuerte (ej. manejo de maquinaria) hasta que tales episodios recurrentes y somnolencia desaparezca(ver también Apartado 4.4)

4.8 Reacciones adversas

Los efectos adversos observados habitualmente asociados al uso de Tasmar que aparecieron conmayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, se detallan en la tabla incluida acontinuación. Sin embargo, Tasmar, por ser inhibidor de la COMT, se sabe que aumenta labiodisponibilidad de la levodopa administrada de forma conjunta. El consiguiente aumento en laestimulación dopaminérgica puede conducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados tras eltratamiento con los inhibidores de la COMT. Los más comunes son aumento de la discinesia, náusea,vómitos, dolor abdominal, síncope, molestias ortostáticas, estreñimiento, trastornos del sueño,somnolencia y alucinaciones.El único efecto adverso que habitualmente llevó a la supresión de Tasmar en los ensayos clínicos fuela diarrea (ver 4.4).

En el 1% de los pacientes que recibieron 100 mg de Tasmar tres veces al día, y en el 3% de lospacientes tratados con 200 mg tres veces al día, se registraron aumentos de la alanina aminotransferasa(ALT) hasta más de tres veces el límite superior del valor normal. Estos aumentos fueronaproximadamente dos veces mas frecuentes en las mujeres. Por lo general, las elevaciones sepresentaron entre la 6ª y la 12ª semana después de haber comenzado el tratamiento, y no se asociaroncon signos o síntomas clínicos. En aproximadamente la mitad de los casos, los niveles de lastransaminasas regresaron espontáneamente a los valores basales sin necesidad de interrumpir eltratamiento con Tasmar. En el resto de los casos, los niveles de transaminasas volvieron a los nivelesprevios al tratamiento tras la interrupción del mismo.

Durante el uso comercial, se han notificado casos excepcionales de lesión hepatocelular grave conresultado de muerte (ver 4.4)

7Se han observado casos aislados de pacientes con síntomas que sugieren el Síndrome NeurolépticoMaligno (ver 4.4) tras la reducción de la dosis o supresión de Tasmar y tras la administración deTasmar cuando se acompaña de una reducción significante de otras medicaciones dopaminérgicasconcomitantes. Además, se ha observado rabdomiólisis, secundaria a SNM o discinesia grave.

Descoloración de la orina: El tolcapone y sus metabolitos son de color amarillo y pueden causar unaintensificación inofensiva en el color de la orina del paciente.

La experiencia con Tasmar obtenida en estudios paralelos, controlados con placebo y aleatorios, enpacientes con enfermedad de Parkinson, se muestra en la tabla siguiente donde se enumeran aquellasreacciones adversas con una relación potencial con Tasmar.

Resumen de los efectos adversos potencialmente relacionados con Tasmar, con tasas de incidenciabrutas de los estudios controlados con placebo de la fase III:Clasificación por Incidencia* Reacciones Placebo veces al día tres vecesórganos y sistemas adversas N=298 Tolcapone al díaTrastornos Muy Náuseas 17,8 30,4 34,9gastrointestinales frecuentesTrastornos generales y Frecuentes Dolor torácico 1,3 3,4 1,0alteraciones en el lugar deadministraciónInfecciones e Frecuentes Infección de las 3,4 4,7 7,4infestaciones vías respiratoriasTrastornos del sistema Muy Discinesia 19,8 41,9 51,3nervioso frecuentesTrastornos psiquiátricos Muy Trastornos del 18,1 23,6 24,8Trastornos renales y Frecuentes Decoloración de 0,7 2,4 7,4urinarios la orinaTrastornos respiratorios, Frecuentes Gripe 1,7 3,0 4,0torácicos y mediastínicos

Clasificación por Incidencia* Reacciones Placebo veces al día tres vecesórganos y sistemas adversas N=298 Tolcapone al díaTrastornos de la piel y del Frecuentes Aumento de la 2,3 4,4 7,4tejido subcutáneo sudoraciónTrastornos vasculares Muy Problemas 13,8 16,6 16,8* Muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras(1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000)

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis, bien accidental o intencionada, con comprimidos detolcapone. Sin embargo, las circunstancias clínicas de estos casos fueron tan variadas, que no sedispone de una conclusión general que pueda ser aplicada.

La dosis más alta de tolcapone administrada a humanos ha sido de 800 mg tres veces al día, con y sincoadministración de levodopa, en un estudio en voluntarios ancianos sanos durante una semana. Lospicos de concentraciones plasmáticas de tolcapone con esta dosis fueron un promedio de 30 µg/ml(frente a los 3 y 6 µg/ml alcanzados con 100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día detolcapone respectivamente). Se observaron náuseas, vómitos y vértigo, particularmente encombinación con levodopa.

Tratamiento de la sobredosis: Se aconseja hospitalizar al paciente. Se adoptarán medidas de apoyogeneral. Considerando las propiedades fisicoquímicas del compuesto, no es probable que lahemodiálisis sea beneficiosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

El tolcapone es un inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), activopor vía oral. Administrado concomitantemente con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa deaminoácidos aromáticos (AADC-I), da lugar a concentraciones plasmáticas de levodopa más establesal disminuir la metabolización de levodopa a 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina (3-OMD).

Se han asociado valores plasmáticos elevados de 3-OMD con una respuesta pobre a la levodopa en lospacientes con enfermedad de Parkinson. El tolcapone reduce notablemente la formación de 3-OMD.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsonianos, Código ATC: N04BX01

Farmacología clínica

Los estudios realizados en voluntarios sanos han puesto de manifiesto que el tolcapone administradopor vía oral inhibe de manera reversible la actividad de la COMT en los eritrocitos humanos. Estainhibición está estrechamente relacionada con la concentración plasmática de tolcapone. Con 200 mgde tolcapone, la inhibición máxima de la actividad eritrocitaria de la COMT es, en promedio, superioral 80%. La pauta de 200 mg de Tasmar tres veces al día conlleva a una inhibición de la actividaderitrocitaria de la COMT del 30-45%, sin que se desarrolle tolerancia.

9Tras la retirada del tolcapone se ha observado una elevación transitoria de la actividad eritrocitaria dela COMT por encima del nivel previo al tratamiento. Ahora bien, un estudio en pacientes conParkinson confirmó que, tras la suspensión del tratamiento, no variaron significativamente ni lafarmacocinética de la levodopa ni la respuesta del paciente a la levodopa, con respecto a la situaciónanterior al tratamiento.

Cuando Tasmar se administra con levodopa, se eleva la biodisponibilidad relativa (AUC) de lalevodopa aproximadamente al doble. Ello se debe a una disminución del aclaramiento de L-dopa queda lugar a la prolongación de la semivida de eliminación terminal (t½) de la levodopa. En general, nose registraron cambios ni en el valor medio de la concentración plasmática máxima de levodopa (Cmax)ni en el tiempo que tarda en alcanzarse (tmax). El efecto se instaura tras la primera administración. Losestudios en voluntarios sanos y en pacientes con Parkinson confirmaron que el máximo efecto seproduce con 100-200 mg de tolcapone.

Los valores plasmáticos de 3-OMD disminuyeron sensiblemente en función de la dosis de tolcaponecuando éste se administró en asociación con levodopa/AADC-I (inhibidor de la descarboxilasa deaminoácidos aromáticos) (benserazida o carbidopa).

El efecto del tolcapone sobre la farmacocinética de la levodopa es similar con todas las formulacionesfarmacéuticas de levodopa/benserazida y levodopa/carbidopa: es independiente de la dosis delevodopa, de la relación levodopa/inhibidor de la descarboxilasa (benserazida o carbidopa), así comodel uso de formulaciones de liberación sostenida.

Estudios clínicos

Los estudios clínicos doble ciego controlados con placebo han demostrado una reducción significativade los períodos OFF de aproximadamente un 20% a un 30% y un incremento similar en el períodoON, acompañado de una reducción de la gravedad de los síntomas en pacientes con fluctuacionestratados con Tasmar. La evaluación global de la eficacia realizada por los investigadores tambiénreveló una mejoría notable.

Un ensayo doble ciego comparó Tasmar con entacapone en pacientes con enfermedad de Parkinsonque tuvieron al menos tres horas por día de período OFF mientras estaban recibiendo tratamiento conlevodopa optimizado. El desenlace clínico primario fue la proporción de pacientes con un incrementode 1 ó más horas de período ON (ver Tabla 1).

Tab. 1 Desenlace clínico principal, y secundario del ensayo doble ciegoDesenlace clínico primarioNúmero (proporción) con > de 1hora de período de respuesta ONDesenlace clínico secundarioNúmero (proporción) con mejoríamoderada o relevante

Número (proporción) mejorado 13 (17 %) 24(32 %) NA NAsobre ambos desenlaces primario ysecundario

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En dosis terapéuticas, la farmacocinética del tolcapone es lineal e independiente de la administraciónconcomitante de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa (benserazida o carbidopa).

Absorción: El tolcapone se absorbe rápidamente siendo su tmáx de aproximadamente 2 horas. Labiodisponibilidad absoluta de una dosis oral se sitúa en torno al 65%. El tolcapone no se acumula conuna pauta de administración de 100 ó 200 mg tres veces al día. Con estas dosis, la Cmáx es del orden de3 y 6 µg/ml, respectivamente. Aunque los alimentos retardan y disminuyen la absorción de tolcapone,la biodisponibilidad relativa de una dosis de tolcapone administrada junto con la comida sigue siendodel 80-90%.

Distribución: El volumen de distribución (Vss) del tolcapone es bajo (9 l). El tolcapone, no sedistribuye ampliamente en los tejidos debido a su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas(>99,9%). Los ensayos in vitro mostraron que el tolcapone se une principalmente a la albúmina sérica.

Metabolismo y eliminación: El tolcapone se metaboliza casi por completo antes de excretarse; sólouna pequeña cantidad (0,5% de la dosis) se excreta inalterada por la orina. La vía principal demetabolización de tolcapone es la conjugación a su glucurónido inactivo. Además, el tolcapone esmetilado por la COMT a 3-O-metil-tolcapone, así como metabolizado por el citocromo P450 3A4 yP450 2A6 a un alcohol primario (hidroxilación del grupo metilo), oxidado después a ácidocarboxílico. En menor grado se produce la reducción a la amina correspondiente, seguida de su N-acetilación. Tras la administración oral, el 60% de estas sustancias se excretan por la orina, y el 40%por las heces.

El tolcapone es un fármaco con un coeficiente de extracción bajo (0,15) y un aclaramiento sistémicomoderado de unos 7 l/h. La t½ del tolcapone es de aproximadamente 2 horas.

Alteración hepática: Tasmar está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática o enzimashepáticas aumentadas, debido al riesgo de lesión hepática observado durante la comercialización delproducto. Un estudio en pacientes con alteración hepática ha puesto de manifiesto que las hepatopatíasno cirróticas moderadas no influyen en la farmacocinética del tolcapone. Sin embargo, en los pacientescon hepatopatía cirrótica moderada el aclaramiento de tolcapone no ligado disminuyó en casi un 50%.Esta reducción podría elevar al doble la concentración media de fármaco no ligado.

Alteración renal: No se ha investigado la farmacocinética del tolcapone en pacientes con alteraciónrenal. Sin embargo, la relación entre la función renal y la farmacocinética del tolcapone se hainvestigado utilizando los datos de farmacocinética de la población durante los ensayos clínicos. Losdatos de más de 400 pacientes han confirmado que sobre un amplio rango de valores de aclaramientode creatinina (30-130 ml/min) la farmacocinética de tolcapone no está afectada por la función renal.Esto se puede explicar por el hecho de que solamente una cantidad insignificante de tolcaponeinalterado es excretado por la orina, y el principal metabolito, el glucurónido de tolcapone, esexcretado tanto por la orina como por la bilis (heces).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan daño especial en humanos según los estudios convencionales deseguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial cancerígeno, toxicidada reproducción.

Carcinogénesis, mutagénesis: En el estudio de carcinogenia a 24 meses, el 3% y 5% de las ratas de losgrupos de dosis media y alta, respectivamente, desarrollaron tumores renales epiteliales (adenomas ocarcinomas). Sin embargo, no se observó evidencia de toxicidad renal en el grupo de dosis bajas. En elgrupo de dosis alta del estudio de carcinogenia en ratas, se detectó una incidencia elevada deadenocarcinomas uterinos. No hubo hallazgos renales similares en los estudios de carcinogenia enratón o perros.Mutagénesis: En una amplia serie de estudios de mutagénesis se puso de manifiesto que el tolcaponeno es genotóxico.

Toxicidad en la reproducción: El tolcapone, administrado solo, no demostró ser teratógeno ni tenerotros efectos importantes sobre la fertilidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Hidrogenofosfato cálcico (anhidro)Celulosa microcristalinaPolividona K30Glicolato sódico de almidónLactosa monohidratoTalcoEstearato de magnesio.

Recubrimiento:HidroxipropilmetilcelulosaTalcoOxido de hierro amarillo (E 172)EtilcelulosaDióxido de titanio (E 171)TriacetinaLaurilsulfato sódico.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tasmar se presenta en envases blíster PVC/PE/PVDC (envases de 30 y 60 comprimidos recubiertoscon película) y en frascos de vidrio (envases de 30, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película).Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Valeant Pharmaceuticals Ltd.Cedarwood, Chineham Business ParkCrockford LaneBasingstokeHampshire, RG24 8WD

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tasmar 100 mg comprimidos: EU/1/97/044/001-3, 7-8

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

27 de agosto de 1997 / 31 de agosto de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tasmar 200 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de tolcapone.Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Tasmar 200 mg es un comprimido recubierto con película, de color amarillo anaranjado a amarillomarrón, hexagonal, biconvexo. Por un lado lleva las inscripciones "TASMAR" y "200".


4. DATOS CLÍNICOS

Dado que Tasmar debe utilizarse solamente en combinación con levodopa/benserazida ylevodopa/carbidopa, la información sobre la prescripción de estas preparaciones de levodopa estambién válida para su administración concomitante con Tasmar.

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tasmar está indicado en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en eltratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles a levodopa y confluctuaciones motoras, que no responden o son intolerantes a otros inhibidores de la COMT (ver 5.1).Debido al riesgo de daño hepático agudo, potencialmente mortal, Tasmar no se debe considerar comoun tratamiento de primera línea complementario a levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa (ver 4.4y 4.8). Si no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3 semanas posteriores al iniciodel tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con Tasmar.

4.2 Posología y forma de administración

La administración de Tasmar está restringida a la prescripción y supervisión por médicos conexperiencia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada.

PosologíaLa dosis recomendada de Tasmar es de 100 mg tres veces al día, siempre en combinación conlevodopa/benserazida o levodopa/carbidopa. Sólo en circunstancias excepcionales se aumentará eltratamiento a 200 mg tres veces al día, cuando el incremento del beneficio clínico esperado justifiqueel aumento del riesgo de reacciones adversas hepáticas (Ver 4.4 y 4.8).Tasmar se interrumpirá si no seaprecian beneficios clínicos importantes en las 3 semanas tras el inicio del tratamiento (sin tener encuenta la dosis). La dosis máxima terapéutica de 200 mg tres veces al día no debería excederse, ya queno hay evidencia de mayor eficacia a dosis más altas.

Se debe controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Tasmar y cada 2 semanasdurante el primer año de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes 6 meses y cada 8 semanasdespués. Si la dosis se aumenta a 200 mg 3 veces al día, es necesario un control hepático antes deaumentar la dosis y luego se reinicia el control hepático siguiendo la misma secuencia de frecuenciasmencionada anteriormente (Ver 4.4 y 4.8).

Se debe interrumpir el tratamiento con Tasmar si la ALAT (alanina aminotransferasa) y/o ASAT(aspartato aminotransferasa) superan el límite superior del valor normal o los síntomas o signossugieren el inicio de un fallo hepático (ver 4.4).

14Ajustes de Levodopa durante el tratamiento con Tasmar:Como Tasmar disminuye la degradación de levodopa en el cuerpo, al iniciarse el tratamiento conTasmar pueden darse efectos adversos debidos al aumento de las concentraciones de levodopa. En losensayos clínicos, más del 70% de los pacientes que recibían más de 600 mg diarios de levodopa oaquellos que presentaban discinesias de moderadas a graves, requirieron una reducción en la dosisdiaria de levodopa.

La reducción media de la dosis diaria de levodopa fue de aproximadamente el 30 % en aquellospacientes que requirieron un ajuste en la dosis de levodopa. Cuando se empieza con Tasmar, se debeinformar a todos los pacientes de los síntomas por exceso de levodopa y qué hacer si esto ocurre.

Ajustes de Levodopa cuando se interrumpe Tasmar:Las siguientes sugerencias se basan en consideraciones farmacológicas y no se han evaluado en losensayos clínicos. No se debe disminuir la dosis de levodopa cuando se está interrumpiendo eltratamiento con Tasmar por los efectos adversos relacionados con el exceso de levodopa. Sin embargo,cuando se interrumpa el tratamiento con Tasmar por razones diferentes al exceso de levodopa, puedeque la dosis de levodopa se tenga que aumentar a niveles iguales o mayores a los de antes de iniciar eltratamiento con Tasmar, especialmente si el paciente tuvo grandes descensos en levodopa al comenzarcon Tasmar. En todos los casos, los pacientes deben ser monitorizados y educados sobre los síntomasde escasez de levodopa y qué hacer si esto ocurre. Lo más probable es que sean necesarios ajustes delevodopa dentro de los 1-2 días tras dejar Tasmar.

Pacientes con alteración de la función renal (ver 5.2): Para los pacientes con alteración renal leve omoderada, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de Tasmar (aclaramiento de creatininade 30 ml/min o superior).

Pacientes con alteración de la función hepática(ver 5.2):Tasmar está contraindicado en pacientes conenfermedad hepática o enzimas hepáticas elevadas.

Ancianos: no se recomienda ajuste de la dosis de Tasmar para pacientes ancianos.

Niños: Tasmar no se debe administrar a niños ya que no existen datos disponibles. No se haidentificado el uso potencial de tolcapone en pacientes pediátricos.

Forma de administraciónTasmar se administra por vía oral, tres veces al día. La primera dosis diaria de Tasmar se tomará juntocon la primera dosis del día del preparado de levodopa, y las dosis siguientes deberán administrarseaproximadamente 6 y 12 horas más tarde.Tasmar puede tomarse con o sin alimento (ver 5.2).

Los comprimidos de Tasmar son recubiertos y se deben tragar enteros debido al sabor amargo deltolcapone.

Tasmar puede combinarse con todas las formulaciones farmacéuticas de levodopa/benserazida ylevodopa/carbidopa (ver también 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Tasmar está contraindicado en pacientes con:

· Evidencia de enfermedad hepática o aumento de enzimas hepáticas.· Discinesia grave· Antecedentes de Síndrome Neuroléptico Malígno (SNM) y/o Rabdomiólisis no traumática oHipertermia.· Hipersensibilidad al tolcapone o a al resto de sus componentes.· Feocromicitoma.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La terapia con Tasmar sólo debe iniciarse por médicos con experiencia en el tratamiento de laenfermedad avanzada de Parkinson, para asegurar así una valoración apropiada del beneficio-riesgo. No se debe prescribir Tasmar hasta haberse realizado un análisis informativo completode los riesgos con el paciente.

Tasmar debe interrumpirse si no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3semanas tras iniciar el tratamiento sin tener en cuenta la dosis.

Lesión hepática:

Debido al riesgo, raro pero potencialmente mortal, de lesión hepática aguda, Tasmar estáúnicamente indicado para tratar pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles alevodopa y con fluctuaciones motoras que no respondieron o son intolerantes a otros inhibidoresde la COMT. Los controles periódicos de las enzimas hepáticas puede que no sean indicativosseguros de un caso de hepatitis fulminante. Sin embargo, en general se cree que el rápidodescubrimiento del daño hepático inducido por la medicación junto con la retirada inmediata dela medicación sospechosa hace que aumente la probabilidad de recuperación. El daño hepáticoha ocurrido con mayor frecuencia entre el primer y sexto mes del inicio del tratamiento conTasmar. Además, en raras ocasiones se han comunicado casos de hepatitis de aparición tardíatras aproximadamente 18 meses de tratamiento.Se debería también tener en cuenta que las pacientes femeninas pueden presentar mayor riesgode lesión hepática (ver 4.8)

Antes de comenzar el tratamiento: no se debe prescribir Tasmar si las pruebas de funciónhepática son anómalas o hay signos de alteración de la función hepática. Si se prescribe Tasmar,se informará al paciente de los signos y síntomas que pudieran indicar lesión hepática y quecontacte con el médico inmediatamente.

Durante el tratamiento: La función hepática se controlará cada 2 semanas durante el primeraño de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes 6 meses y cada 8 semanas después. Sila dosis se aumenta a 200 mg 3 veces al día, es necesario un control de las enzimas hepáticasantes de aumentar la dosis, y luego se reinicia siguiendo la secuencia de frecuencias mencionada.Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento si ALAT y/o ASAT sobrepasa el límitesuperior del valor normal o si los síntomas o signos sugiriesen el comienzo del desarrollo de lainsuficiencia hepática (náusea persistente, cansancio, letargo, anorexia, ictericia, orina de coloroscuro, prurito y dolor en el cuadrante superior derecho).

Si el tratamiento se interrumpe: Los pacientes que evidencien daño hepático agudo mientrasestán con Tasmar, y se suspenda el fármaco en ellos, podrían mostrar un aumento del riesgo deinsuficiencia hepática si Tasmar se reestablece. Según esto, estos pacientes no se debenconsiderar para ser re-tratados

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM):

En los pacientes de Parkinson, el SNM tiende a aparecer cuando se interrumpen o se dejan losmedicamentos que intensifican la acción dopaminérgica. Por lo tanto, si los síntomas aparecendespués de interrumpir Tasmar, los médicos deberían evaluar el aumento de la dosis delevodopa a los pacientes (ver 4.2).

Se han asociado casos aislados de SNM con el tratamiento con Tasmar. Los síntomas hanaparecido generalmente durante el tratamiento con Tasmar o al poco tiempo de interrumpirlo.El SNM se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonía y temblor), alteraciones delestado mental (agitación, confusión, estupor y coma), temperatura elevada, disfunciónautonómica (tensión sanguínea inestable, taquicardia) y una elevación de la creatinafosfoquinasa (CPK) sérica, que puede ser consecuencia de la miólisis. Aunque no se presenten

16todos los hallazgos mencionados se considerará el diagnóstico de SNM. Ante tal diagnósticoTasmar se debe interrumpir inmediatamente y hacer un seguimiento estrecho del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento: para reducir el riesgo de SNM, no se debe prescribir Tasmar apacientes con discinesia grave o con antecedentes de SNM, incluyendo rabdomiólisis ohipertermia (ver 4.3). Los pacientes que reciben múltiples medicaciones con efecto sobrediferentes vías del SNC (p. ej.: antidepresivos, neurolépticos, anticolinérgicos) pueden suponerun mayor riesgo de desarrollo de SNM.

Discinesia, náuseas y otras reacciones adversas asociadas a levodopa: Los pacientes puedenexperimentar un aumento de las reacciones adversas asociados a la levodopa. Estas reaccionesadversas suelen aliviarse reduciendo la dosis de levodopa (ver 4.2)

Diarrea: En los ensayos clínicos, presentaron diarrea el 16% y 18% de los pacientes que recibieron100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día de Tasmar respectivamente, frente al 8% de lospacientes que recibieron placebo. La diarrea asociada a Tasmar solía presentarse de 2 a 4 mesesdespués del comienzo de la terapia. La diarrea llevó a la suspensión del tratamiento al 5% y 6% de lospacientes que recibieron Tasmar 100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día respectivamente,frente al 1% de los pacientes que recibieron placebo.

Interacción con la Benserazida: Debido a la interacción existente entre dosis altas de benserazida y eltolcapone (dando lugar a un aumento en los niveles de benserazida), hasta que se haya obtenido másexperiencia, el médico debe observar las reacciones adversas relacionadas con la dosis (ver 4.5).

Inhibidores de la MAO: No se administrará Tasmar junto con inhibidores no selectivos de lamonoamino oxidasa (MAO) (ej. fenelcina y tranilcipromina). La combinación de inhibidores de laMAO-A y MAO-B es equivalente a la inhibición no-selectiva de las MAO, por lo tanto no se debenadministrar junto con Tasmar y preparaciones de levodopa (ver también 4.5). Los inhibidoresselectivos de la MAO-B no se deben usar a dosis más altas de la recomendada (ej. selegilina10 mg/día) cuando se administran con Tasmar.

Warfarina: Se deben monitorizar los parámetros de coagulación al administrar de forma conjuntawarfarina y tolcapone ya que la información clínica sobre esta combinación es limitada.

Intolerancia a la lactosa: Cada comprimido contiene 7,5 mg de lactosa; probablemente esta cantidadno es suficiente para inducir síntomas de intolerancia a la lactosa.Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasaLapp o malabsorción de galactosa no deben tomar este medicamento.

Poblaciones especiales: Los pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina<30 ml/min) deben ser tratados con precaución. No se dispone de información sobre la tolerancia deltolcapone en estas poblaciones (ver 5.2).

4.6 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que Tasmar, como inhibidor de la COMT, aumenta la biodisponibilidad de la levodopa aladministrarla conjuntamente. El consecuente aumento en la estimulación dopaminérgica puedeconducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados después del tratamiento con inhibidores dela COMT. Los más comunes son aumento de la discinesia, nausea, vómito, dolor abdominal, síncope,alteración ortostática, estreñimiento, trastornos del sueño, somnolencia, alucinaciones.

La levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de acceso de sueño repentino. Muyraramente se ha informado de acceso repentino de sueño durante las actividades cotidianas, en algunoscasos sin señales de conciencia o aviso. Los pacientes deben ser informados de esta posibilidad y seles aconsejará precaución a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria durante el tratamientocon levodopa.

Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de acceso repentino de sueñodeben abstenerse de conducir o manejar maquinaria. Además, se puede considerar una reducción de ladosis de levodopa o fin del tratamiento.

Unión a proteínas: Aunque el tolcapone se une intensamente a las proteínas, los estudios in vitro handemostrado que el tolcapone a las concentraciones terapéuticas, no desplazó a la warfarina,tolbutamida, digitoxina y fenitoína de sus lugares de unión.

Catecolaminas y otros medicamentos metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT): Eltolcapone puede modificar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por la COMT. No se haobservado ningún efecto sobre la farmacocinética de la carbidopa, sustrato de la COMT. Se haobservado una interacción con la benserazida, que puede conducir a un aumento en los niveles de labenserazida y su metabolito activo. La magnitud del efecto fue dependiente de la dosis de benserazida.Las concentraciones plasmáticas de benserazida observadas tras la administración simultánea detolcapone y benserazida-25 mg/levodopa permanecieron todavía dentro del rango de valoresobservados con levodopa/benserazida sola. Por otra parte, tras la administración simultánea detolcapone y benserazida-50 mg/levodopa, las concentraciones plasmáticas de benserazida podían verseaumentadas por encima de los niveles observados normalmente con levodopa/benserazida sola. No seha evaluado el efecto del tolcapone sobre la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados porla COMT como la -metildopa, la dobutamina, la apomorfina, la adrenalina y la isoprenalina. Elmédico debe observar las reacciones adversas causadas por el supuesto aumento de los nivelesplasmáticos de estos fármacos cuando se combinan con Tasmar.

Efecto del tolcapone sobre el metabolismo de otros fármacos: Dada su afinidad por el citocromoCYP2C9 in vitro, el tolcapone puede interferir con fármacos cuyo aclaramiento dependa de esta víametabólica, como la tolbutamida y la warfarina. En un estudio sobre interacción, el tolcapone nomodificó la farmacocinética de la tolbutamida. Así pues, parece improbable que se desarrolleninteracciones clínicamente importantes en las que esté implicado el citocromo CYP2C9.

Dado que la información clínica sobre la combinación de la warfarina y el tolcapone es limitada, sedeberán monitorizar los parámetros de coagulación cuando se administren estos fármacossimultáneamente.

El tolcapone no alteró la farmacocinética de la desipramina, aún cuando ambos fármacos comparten laglucuronidación como vía metabólica principal.

Medicamentos que aumentan las concentraciones de catecolaminas: Considerando que el tolcaponeinterfiere en el metabolismo de las catecolaminas, teóricamente son posibles interacciones con otrosfármacos que alteren los niveles de catecolaminas.

El tolcapone no modificó el efecto de la efedrina, un simpaticomimético indirecto, sobre losparámetros hemodinámicos o los niveles plasmáticos de catecolaminas, ni en reposo ni durante elejercicio. Dado que el tolcapone no influyó tampoco en la tolerancia de la efedrina, estos fármacospueden coadministrarse.

Cuando Tasmar se administró junto con levodopa/carbidopa y desipramina, no hubo cambiossignificativos en la tensión arterial, la frecuencia del pulso, ni la concentración plasmática dedesipramina. En conjunto, la frecuencia de efectos adversos aumentó ligeramente. Estos efectos eranprevisibles teniendo en cuenta las reacciones adversas conocidas para cada uno de los tres fármacosindividualmente. Por consiguiente, se actuará con precaución cuando se administren inhibidorespotentes de la captación de noradrenalina tales como la desipramina, maprotilina, o venlafaxina, enpacientes con la enfermedad de Parkinson tratados con Tasmar y preparados de levodopa.

En los ensayos clínicos, en los pacientes tratados con Tasmar/preparados de levodopa, se detectó unperfil similar de efectos adversos independientemente de si eran o no tratados concomitantemente conselegilina (inhibidor de la MAO-B).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: En ratas y conejos, se observó toxicidad embriofetal tras la administración de tolcapone(ver 5.3). El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No hay datos adecuados del uso de tolcapone en las mujeres embarazadas. Por consiguiente, Tasmarsólo se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el posible riesgo parael feto.

Lactancia: En los estudios con animales, el tolcapone se excretaba en la leche materna.

Se desconoce la seguridad del tolcapone en niños; por ello, las mujeres no deben amamantar durante eltratamiento con Tasmar.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de Tasmar sobre la capacidad para conducir y usarmaquinaria.

En los estudios clínicos no hay evidencia de que Tasmar influya negativamente en la capacidad paraconducir vehículos y usar maquinaria. Sin embargo, debe advertirse a los pacientes que su capacidadpara conducir vehículos y manejar maquinaria puede verse alterada por los síntomas de la enfermedadde Parkinson.

Se sabe que Tasmar, como inhibidor de la COMT, aumenta la biodisponibilidad de la levodopacuando se administra conjuntamente. En consecuencia, el aumento en la estimulación dopaminérgicapuede conducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados después del tratamiento coninhibidores de la COMT. Se debe informar a los pacientes tratados con Levodopa y que presentansomnolencia y/o episodios repentinos de sueño de abstenerse de conducir o desempeñar actividades enlas que un estado de alerta disminuido puede ponerles a ellos u a otros en un riesgo de daño grave omuerte (ej. manejo de maquinaria) hasta que tales episodios recurrentes y somnolencia desaparezca(ver también Apartado 4.4)

4.8 Reacciones adversas

Los efectos adversos observados habitualmente asociados al uso de Tasmar que aparecieron conmayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, se detallan en la tabla incluida acontinuación. Sin embargo, Tasmar, por ser inhibidor de la COMT, se sabe que aumenta labiodisponibilidad de la levodopa administrada de forma conjunta. El consiguiente aumento en laestimulación dopaminérgica puede conducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados tras eltratamiento con los inhibidores de la COMT. Los más comunes son aumento de la discinesia, náusea,vómitos, dolor abdominal, síncope, molestias ortostáticas, estreñimiento, trastornos del sueño,somnolencia y alucinaciones.El único efecto adverso que habitualmente llevó a la supresión de Tasmar en los ensayos clínicos fuela diarrea (ver 4.4).

En el 1% de los pacientes que recibieron 100 mg de Tasmar tres veces al día, y en el 3% de lospacientes tratados con 200 mg tres veces al día, se registraron aumentos de la alanina aminotransferasa(ALT) hasta más de tres veces el límite superior del valor normal. Estos aumentos fueronaproximadamente dos veces mas frecuentes en las mujeres. Por lo general, las elevaciones sepresentaron entre la 6ª y la 12ª semana después de haber comenzado el tratamiento, y no se asociaroncon signos o síntomas clínicos. En aproximadamente la mitad de los casos, los niveles de lastransaminasas regresaron espontáneamente a los valores basales sin necesidad de interrumpir eltratamiento con Tasmar. En el resto de los casos, los niveles de transaminasas volvieron a los nivelesprevios al tratamiento tras la interrupción del mismo.

19Durante el uso comercial, se han notificado casos excepcionales de lesión hepatocelular grave conresultado de muerte (ver 4.4)

Se han observado casos aislados de pacientes con síntomas que sugieren el Síndrome NeurolépticoMaligno (ver 4.4) tras la reducción de la dosis o supresión de Tasmar y tras la administración deTasmar cuando se acompaña de una reducción significante de otras medicaciones dopaminérgicasconcomitantes. Además, se ha observado rabdomiólisis, secundaria a SNM o discinesia grave.

Descoloración de la orina: El tolcapone y sus metabolitos son de color amarillo y pueden causar unaintensificación inofensiva en el color de la orina del paciente.

La experiencia con Tasmar obtenida en estudios paralelos, controlados con placebo y aleatorios, enpacientes con enfermedad de Parkinson, se muestra en la tabla siguiente donde se enumeran aquellasreacciones adversas con una relación potencial con Tasmar.

Resumen de los efectos adversos potencialmente relacionados con Tasmar, con tasas de incidenciabrutas de los estudios controlados con placebo de la fase III:Clasificación por Incidencia* Reacciones Placebo veces al día tres vecesórganos sistema adversas N=298 Tolcapone al díaTrastornos Muy Náuseas 17,8 30,4 34,9gastrointestinales frecuentesTrastornos generales y Frecuentes Dolor torácico 1,3 3,4 1,0alteraciones en el lugar deadministraciónInfecciones e Frecuentes Infección de las 3,4 4,7 7,4infestaciones vías respiratoriasTrastornos del sistema Muy Discinesia 19,8 41,9 51,3nervioso frecuentesTrastornos psiquiátricos Muy Trastornos del 18,1 23,6 24,8Trastornos renales y Frecuentes Decoloración de 0,7 2,4 7,4urinarios la orinaTrastornos respiratorios, Frecuentes Gripe 1,7 3,0 4,0

20Clasificación por Incidencia* Reacciones Placebo veces al día tres vecesórganos sistema adversas N=298 Tolcapone al díatorácicos y mediastínicosTrastornos de la piel y del Frecuentes Aumento de la 2,3 4,4 7,4tejido subcutáneo sudoraciónTrastornos vasculares Muy Problemas 13,8 16,6 16,8* Muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras(1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000)

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis, bien accidental o intencionada, con comprimidos detolcapone. Sin embargo, las circunstancias clínicas de estos casos fueron tan variadas, que no sedispone de una conclusión general que pueda ser aplicada.

La dosis más alta de tolcapone administrada a humanos ha sido de 800 mg tres veces al día, con y sincoadministración de levodopa, en un estudio en voluntarios ancianos sanos durante una semana. Lospicos de concentraciones plasmáticas de tolcapone con esta dosis fueron un promedio de 30 µg/ml(frente a los 3 y 6 µg/ml alcanzados con 100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día detolcapone respectivamente). Se observaron náuseas, vómitos y vértigo, particularmente encombinación con levodopa.

Tratamiento de la sobredosis: Se aconseja hospitalizar al paciente. Se adoptarán medidas de apoyogeneral. Considerando las propiedades fisicoquímicas del compuesto, no es probable que lahemodiálisis sea beneficiosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

El tolcapone es un inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), activopor vía oral. Administrado concomitantemente con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa deaminoácidos aromáticos (AADC-I), da lugar a concentraciones plasmáticas de levodopa más establesal disminuir la metabolización de levodopa a 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina (3-OMD).

Se han asociado valores plasmáticos elevados de 3-OMD con una respuesta pobre a la levodopa en lospacientes con enfermedad de Parkinson. El tolcapone reduce notablemente la formación de 3-OMD.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsonianos, Código ATC: N04BX01

Farmacología clínica

Los estudios realizados en voluntarios sanos han puesto de manifiesto que el tolcapone administradopor vía oral inhibe de manera reversible la actividad de la COMT en los eritrocitos humanos. Estainhibición está estrechamente relacionada con la concentración plasmática de tolcapone. Con 200 mgde tolcapone, la inhibición máxima de la actividad eritrocitaria de la COMT es, en promedio, superioral 80%. La pauta de 200 mg de Tasmar tres veces al día conlleva a una inhibición de la actividaderitrocitaria de la COMT del 30-45%, sin que se desarrolle tolerancia.

Tras la retirada del tolcapone se ha observado una elevación transitoria de la actividad eritrocitaria dela COMT por encima del nivel previo al tratamiento. Ahora bien, un estudio en pacientes conParkinson confirmó que, tras la suspensión del tratamiento, no variaron significativamente ni lafarmacocinética de la levodopa ni la respuesta del paciente a la levodopa, con respecto a la situaciónanterior al tratamiento.

Cuando Tasmar se administra con levodopa, se eleva la biodisponibilidad relativa (AUC) de lalevodopa aproximadamente al doble. Ello se debe a una disminución del aclaramiento de L-dopa queda lugar a la prolongación de la semivida de eliminación terminal (t½) de la levodopa. En general, nose registraron cambios ni en el valor medio de la concentración plasmática máxima de levodopa (Cmax)ni en el tiempo que tarda en alcanzarse (tmax). El efecto se instaura tras la primera administración. Losestudios en voluntarios sanos y en pacientes con Parkinson confirmaron que el máximo efecto seproduce con 100-200 mg de tolcapone.Los valores plasmáticos de 3-OMD disminuyeron sensiblemente en función de la dosis de tolcaponecuando éste se administró en asociación con levodopa/AADC-I (inhibidor de la descarboxilasa deaminoácidos aromáticos) (benserazida o carbidopa).

El efecto del tolcapone sobre la farmacocinética de la levodopa es similar con todas las formulacionesfarmacéuticas de levodopa/benserazida y levodopa/carbidopa: es independiente de la dosis delevodopa, de la relación levodopa/inhibidor de la descarboxilasa (benserazida o carbidopa), así comodel uso de formulaciones de liberación sostenida.

Estudios clínicos

Los estudios clínicos doble ciego controlados con placebo han demostrado una reducción significativade los períodos OFF de aproximadamente un 20% a un 30% y un incremento similar en el períodoON, acompañado de una reducción de la gravedad de los síntomas en pacientes con fluctuacionestratados con Tasmar. La evaluación global de la eficacia realizada por los investigadores tambiénreveló una mejoría notable.

Un ensayo doble ciego comparó Tasmar con entacapone en pacientes con enfermedad de Parkinsonque tuvieron al menos tres horas por día de período OFF mientras estaban recibiendo tratamiento conlevodopa optimizado. El desenlace clínico primario fue la proporción de pacientes con un incrementode 1 ó más horas de período ON (ver Tabla 1).

Tab. 1 Desenlace clínico principal, y secundario del ensayo doble ciegoDesenlace clínico primarioSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados