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TAVANIC 250 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 10 comprimidos

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TAVANIC 250 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto de TAVANIC contiene como principio activo 250 mg delevofloxacino, equivalente a 256,23 mg de levofloxacino hemihidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto con película.Son comprimidos recubiertos ranurados, color rojizo-amarillento


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

TAVANIC comprimidos está indicado, en adultos, para el tratamiento de las siguientesinfecciones leves o moderadas, cuando son debidas a microorganismos sensibles allevofloxacino:

· Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente según las· Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica (diagnosticada· Neumonía adquirida en la comunidad.· Infecciones no complicadas del tracto urinario.· Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis.· Prostatitis bacteriana crónica.· Infecciones de piel y tejidos blandos.

Antes de prescribir TAVANIC, debe tenerse en consideración las recomendacionesnacionales y/o locales sobre el uso adecuado de fluoroquinolonas.

4.2. Posología y forma de administración

TAVANIC comprimidos se administra una o dos veces al día. La dosis depende del tipo yde la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del patógeno causal probable.

Duración del tratamientoLa duración del tratamiento varía de acuerdo a la evolución de la enfermedad (ver tablaadjunta). Al igual que con otros antibióticos, la administración de TAVANICcomprimidos deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que elpaciente permanezca sin fiebre o se haya conseguido la erradicación bacteriana.

Forma de administraciónLos comprimidos de TAVANIC deben tragarse sin masticar, con una cantidad de líquidosuficiente. Pueden partirse por la ranura para ajustar la dosis. Pueden tomarse durante o

entre las comidas. Los comprimidos de TAVANIC deben tomarse como mínimo doshoras antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos o sucralfato, yaque podría reducirse su absorción (ver sección 4.5).

Posología

Las dosis recomendadas para TAVANIC son las siguientes:

Dosificación en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50ml/min)

Indicación Pauta posológica diaria Duración delSinusitis aguda 500 mg una vez al día 10 - 14 díasExacerbación aguda de bronquitis 250 mg a 500 mg una vez al día 7 - 10 díascrónicaNeumonía adquirida en la comunidad 500 mg una o dos veces al día 7 ­ 14 díasInfecciones no complicadas del tracto 250 mg una vez al día 3 díasurinarioInfecciones complicadas del tracto 250 mg una vez al día 7 - 10 díasurinario incluyendo pielonefritisProstatitis bacteriana crónica 500 mg una vez al día 28 díasInfecciones de piel y tejidos blandos 250 mg una vez al día o 500 mg una 7 - 14 días

Poblaciones especiales

Alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)

Pauta posológicaAclaramiento de dosis inicial: 250 mg dosis inicial: 500 mg dosis inicial: 500 mgcreatinina50 - 20 ml/min después: 125 mg/24 h después: 250 mg/24 h después: 250 mg/12 h19 - 10 ml/min después: 125 mg/48 h después: 125 mg/24 h después: 125 mg/12 h<10 ml/min(incluyendo después: 125 mg/48 h después: 125 mg/24 h después: 125 mg/24 hhemodiálisis yDPCA)11No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continuaambulatoria (DPCA)

Alteración de la función hepáticaNo es necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza principalmenteen hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

En ancianosNo es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de alteración de la funciónrenal (Ver sección 4.4. Prolongación del intervalo QT).

MINISTERIOEn niñosTavanic está contraindicado en niños y adolescentes en desarrollo (ver sección 4.3)

4.3. Contraindicaciones

TAVANIC comprimidos no debe administrarse en caso de:

· pacientes con hipersensibilidad a levofloxacino, otras quinolonas o a cualquiera de susexcipientes,· pacientes con epilepsia,· pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con laadministración de fluoroquinolonas,· niños o adolescentes en fase de crecimiento,· durante el embarazo,· mujeres en periodo de lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es posible que en aquellos casos más graves de neumonía neumocócica, el tratamientocon TAVANIC no sea el más adecuado.Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamientocombinado.

Tendinitis y rotura de tendones

La tendinitis aparece de forma rara y afecta generalmente al tendón de Aquiles, pudiendollegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayoren pacientes ancianos y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Por ello,estos pacientes deberán ser estrechamente vigilados si se les prescribe TAVANIC. Se debeadvertir a todos los pacientes que en caso de sentir dolor en los tendones deben consultarinmediatamente con su médico. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderseinmediatamente el tratamiento con TAVANIC comprimidos e iniciarse el tratamientoapropiado en el tendón afectado (por ej., inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con TAVANIC comprimidos, enespecial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedadasociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. Encaso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente laadministración de TAVANIC comprimidos y los pacientes deberán tratarse inmediatamentecon medidas de soporte y/o tratamiento específico (por ej., vancomicina oral). En estasituación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición convulsiva

TAVANIC comprimidos está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y,al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en pacientespredispuestos a presentar convulsiones, así como en pacientes con lesiones preexistentes delsistema nervioso central o en tratamiento concomitante con fenbufén y fármacosantiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbralconvulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5). En el caso de crisis convulsivas deberásuspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasaLos pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticascuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacinodebe ser usado con precaución.

Pacientes con alteración renalLa dosis de TAVANIC deberá ajustarse en los pacientes con alteración renal dado quelevofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidadLevofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmentemortales (p.e. angioedema y shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración dela primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamientoinmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, los cuales tomarán lasmedidas urgentes necesarias.

HipoglucemiaComo ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente enpacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.e.glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrechoseguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilizaciónAunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que lospacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UVartificiales (p.e. lámparas solares, solarium) a fin de prevenir la fotosensibilización.

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina KEl uso simultáneo de TAVANIC con antagonistas de la vitamina K (p. e.. warfarina) puededar lugar a un incremento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o hemorragia,motivo por el que en estos pacientes se debe controlar las pruebas de la coagulación (ver4.5.)

Reacciones psicóticasSe han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluidolevofloxacino. En casos aislados, a veces después de una dosis única de levofloxacino, handerivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo (ver sección 4.8.). Si elpaciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con levofloxacinoy se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si levofloxacino esadministrado a pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Prolongación del intervalo QTLas fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientescon factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:· Síndrome congénito de intervalo QT largo

· Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar elintervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos ymacrólidos).· Desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo hipopotasemia, hipomagnesemia)· Ancianos· Enfermedad cardíaca (por ejemplo insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio,bradicardia)(Ver sección 4.2 Dosis en ancianos, sección 4.5., sección 4.8. y sección 4.9.)

Neuropatía periféricaSe han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes entratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden presentarse pocotiempo después del inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento conLevofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición deun estado irreversible.

OpiáceosEn pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede darresultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algúnotro método más específico.

Alteraciones hepatobiliaresSe han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático amenazante para la vida enpacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de basegraves, p.e. sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan eltratamiento y contacten con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedadhepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre Tavanic

Sales de hierro, Antiácidos que contienen magnesio o aluminioLa absorción de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administranconcomitantemente con TAVANIC comprimidos sales de hierro o antiácidos que contienenmagnesio o aluminio. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationesdivalentes o trivalentes, como sales de hierro o antiácidos que contengan magnesio oaluminio durante las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de TAVANICcomprimidos (ver sección 4.2). No se han observado interacciones con el carbonato cálcico.

SucralfatoLa biodisponibilidad de TAVANIC comprimidos disminuye significativamente cuando seadministra junto a sucralfato. En caso de que el paciente deba recibir tratamiento conjuntocon los dos fármacos, se recomienda administrar el sucralfato 2 horas después de laadministración de TAVANIC comprimidos (ver sección 4.2).

Teofilina, fenbufén o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similaresAún cuando en un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entrelevofloxacino y teofilina, podría producirse una marcada disminución del umbralconvulsivo cuando se administran concomitantemente quinolonas con teofilina o confármacos antiinflamatorios no esteroideos, o con otros agentes que disminuyen dichoumbral.Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas enpresencia de fenbufén que cuando se administró levofloxacino sólo.

Probenecid y cimetidinaProbenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación delevofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%)y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secrecióntubular renal de levofloxacino. De cualquier forma y, para las dosis probadas en el estudio,a pesar de que se observaron diferencias en la cinética estadísticamente significativas,probablemente este hecho es de escasa relevancia clínica.Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos queafectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente enpacientes con alteración de la función renal.Otra información relevante

Estudios de farmacología clínica han demostrado que la farmacocinética de levofloxacinono se ve afectada en ningún grado clínicamente relevante cuando se administrabalevofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina,glibenclamida, ranitidina.

Efecto de Tavanic sobre otros medicamentos

CiclosporinaLa semivida de ciclosporina se vio incrementada en un 33%, cuando se administróconjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina KSe han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) hemorragias quepueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con unantagonista de la vitamina K (por ej., warfarina). Por lo tanto, las pruebas de la coagulacióndeberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de lavitamina K.

Fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QTLevofloxacino, así como otras fluoroquinolonas, deben usarse con precaución en pacientesque estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (por ejemploantiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos y macrólidos) (ver sección 4.4Prolongación del intervalo QT).

AlimentosNo se producen interacciones clínicamente relevantes con los alimentos. Por tanto,TAVANIC comprimidos puede administrarse sin necesidad de tener en cuenta la ingesta dealimentos.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoLos estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos detoxicidad. De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, TAVANICcomprimidos no deberá utilizarse en mujeres embarazadas, debido al riesgo, demostradoexperimentalmente, de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan pesode los organismos en desarrollo (ver secciones 4.3 y 5.3).LactanciaDada la ausencia de datos en humanos, TAVANIC comprimidos no deberá utilizarse enmujeres en periodo de lactancia, debido al riesgo, demostrado experimentalmente, de lesiónpor fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo(ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunas reacciones adversas (por ej., mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales)podrían afectar la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto,constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmenteimportantes (por ej., al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8 Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos enmás de 5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistémicaMedDRA a continuación. Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencias: muyfrecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1000, 1/100),raras (1/10000, 1/1000), muy raras (1/10000), frecuencia no conocida (no puedeestimarse a partir de los datos disponibles).En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedaddecreciente.

Infecciones e infestacionesPoco frecuente: infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismosresistentes)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Poco frecuentes: leucopenia, eosinofilia.Raros: trombocitopenia, neutropenia.Muy raros: agranulocitosis.Frecuencia no conocida: Pancitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológicoMuy raros: shock anafiláctico (ver sección 4.4)Las reacciones anafilácticas y anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso trasla primera dosisFrecuencia no conocida: Hipersensibilidad (ver sección 4.4)

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuente: anorexia.Muy raras: hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuente: insomnio, nerviosismoRaros: trastornos psicóticos, depresión, confusión, agitación, ansiedad.Muy raros: reacciones psicóticas con comportamiento autolesivo, incluyendo ideassuicidas o intentos de suicidio (ver sección 4.4), alucinaciones.Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes: mareos, cefalea, somnolencia.Raros: convulsiones, temblor, parestesia.Muy raros: neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, disgeusia incluyendoageusia, parosmia incluyendo anosmia.

Trastornos ocularesMuy raros: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberintoPoco frecuente: vértigoMuy raros: hipoacusiaFrecuencia no conocida: tinnitus

Trastornos cardíacosRaros: taquicardia.Frecuencia no conocida: Prolongación del QT del electrocardiograma (ver sección 4.4prolongación del intervalo QT y sección 4.9)

Trastornos vascularesRaros: hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosRaros: broncoespasmo, disneaMuy raros: neumonitis alérgica

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: diarrea, náuseasPoco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimientoRaros: diarrea hemorrágica, que, en casos muy raras, puede ser indicativa de enterocolitis,incluida colitis pseudomembranosa.

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)Poco frecuente: Aumento de bilirrubina en sangreMuy raros: HepatitisFrecuencia no conocida: Ictericia y daño hepático severo, incluyendo casos coninsuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades gravessubyacentes (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: Rash, pruritoRaros: urticariaMuy raros: edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad.Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,eritema multiforme, hiperhidrosis.

Algunas veces pueden tener lugar reacciones mucocutáneas tras la primera dosis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

MINISTERIORaros: Trastornos tendinosos (ver sección 4.4) incluido tendinitis (p.e. tendón deAquiles), artralgia, mialgia.Muy raros: Rotura de tendón (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirsedentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral. Debilidadmuscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis.Frecuencia no conocida: rabdomiolisis.

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: Aumento de la creatinina en sangreMuy raros: Insuficiencia renal aguda (p.e. debido a nefritis intersticial)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: AsteniaMuy raros: PirexiaFrecuencia no conocida: Dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y en lasextremidades).

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración defluoroquinolonas incluyen:

· síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,· vasculitis por hipersensibilidad,· crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal, o con los estudios clínicos farmacológicosllevados a cabo con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperartras una sobredosis aguda de TAVANIC comprimidos son síntomas de sistema nerviosocentral, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas,aumentos del intervalo QT así como alteraciones gastrointestinales, como náuseas yerosiones de la mucosa.

En caso de que se produjera una sobredosificación, deberá instituirse tratamientosintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad deprolongación del intervalo QT. Pueden administrarse antiácidos para proteger la mucosagástrica. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas paraeliminar el levofloxacino del organismo. No existe un antídoto específico.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: quinolonas antibacterianas, fluoroquinolonasCódigo ATC: J01MALevofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonasy es el enantiómero S (-) de la sustancia racémica ofloxacino.

Mecanismo de acciónComo agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejoADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.Relación PK/PDEl grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio de la concentraciónmáxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva (AUC) y la mínima concentracióninhibitoria (MCI).

Mecanismo de resistenciaEl principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe unaresistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entrelevofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos.

Puntos de corte de la sensibilidadEl EUCAST recomendó puntos de corte de MCI para levofloxacino, separandoorganismos sensibles de los de sensibles intermedia, y estos últimos de los resistentes.Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de MCI (mg/l).

Puntos de corte clínicos EUCAST para levofloxacino (2006-06-20)

Patógeno Sensible ResistenteEnterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/lPseudomonas spp.Acinetobacter spp.Staphylococcus spp.S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/lStreptococcus A,B,C,G

1 mg/l >1 mg/lH.influenzaeM.catarrhalis 2Non-species related 1 mg/l >2 mg/lbreakpoints31El punto de corte S/I aumentó de 1.0 a 2.0 para evitar dividir la distribución CMI de cepas salvajes.Los puntos de corte se refieren a altas dosis de terapia.2las cepas con valores de MCI por encima del punto de corte S/I son muy raras o no se han descrito. Laidentificación y los test de sensibilidad para estos aislados debe repetirse y si se confirma el resultado,el asilado debe enviarse a un laboratorio de referencia.3Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especies en base a datosfarmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de MCI de distintasespecies. Únicamente se utilizan para aquellas especies que no tienen un punto de corte especie-específico y no debe usarse para aquellas especies en las que no está recomendado las pruebas desensibilidad ni para aquellas especies para las cuales no existe suficiente evidencia de que la especie encuestión es una buena diana (Enterococcus, Neisseria, Gram negativos anaeróbicos)

Los Estándards de Laboratorio Clínico del Comité Nacional de EEUU (ELCCN)preliminares recomendaron unos puntos de corte de CMI para levofloxacino, separandolos organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia y estos últimos de losresistentes. A continuación se presentan para el ensayo de MCI (µg/ml) o ensayo dedifusión en disco (diámetro de zona ­mm- usando un disco de 5µg de levofloxacino).

Puntos de corte de MCI y en difusión de disco para levofloxacino según CLSI (M100-S17, 2007):

Patógeno Sensible ResistenteEnterobacteriaceae 2 µg/mL 8 µg/mLNon Enterobacteriaceae. 2 µg/mL 8 µg/mLAcinetobacter spp.StenotrophomonasmaltophiliaStaphylococcus spp.Enterococcus spp.H.influenzaeM.catarrhalis 1 17 mmStreptococcuspneumoniaebeta-hemolyticStreptococcus1La ausencia o rara existencia de cepas resistentes excluye definir otras categorías que no sean«sensible». Para cepas que muestren resultados sugerentes del tipo « no-sensible», la identificación delorganismo y los ensayos de sensibilidad animicrobiológica deben ser confirmados por un laboratorio dereferencia usando el método de dilución CLSI.

Espectro antibacterianoLa prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variargeográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias,particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se deberíabuscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que lautilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

Especies sensibles normalmente

Bacterias Aeróbicas Gram-positivas

Staphylococcus aureus* methicillin-sensibleStaphylococcus saprophyticus

Streptococci, group C and GStreptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniae *Streptococcus pyogenes *

Bacterias Aeroóbicas Gram- negativasBurkholderia cepacia$

Eikenella corrodensHaemophilus influenzae *Haemophilus para-influenzae *Klebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniae *Moraxella catarrhalis *Pasteurella multocidaProteus vulgarisProvidencia rettgeri

Bacteria AnaeróbicaPeptostreptococcus

OtrasChlamydophila pneumoniae*Chlamydophila psittaciChlamydia trachomatisLEGIONELLA PNEUMOPHILA*Mycoplasma pneumoniae*Mycoplasma hominisUreaplasma urealyticum

Especies para las cuales una Resistencia adquirida puede ser problema

Bacterias Aeróbicas Gram-positivasEnterococcus faecalis*Staphylococcus aureus methicillin-resistantCoagulase negative Staphylococcus spp

Bacterias Aeróbicas Gram- negativasAcinetobacter baumannii *Citrobacter freundii *Enterobacter aerogenesEnterobacter agglomeransEnterobacter cloacae *Escherichia coli *Morganella morganii *Proteus mirabilis*Providencia stuartiiPseudomonas aeruginosa*Serratia marcescens*

Bacterias AnaeróbicasBacteroides fragilisBacteroides ovatus$

MINISTERIOBacteroides thetaiotamicron$Bacteroides vulgatus$Clostridium difficile$

*Se ha demostrado eficacia clínica para asilados sensibles en las indicaciones clínicasautorizadas.$ Sensibilidad intermedia natural

Otra información

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden requerir tratamientocombinado.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de levofloxacino, éste se absorbe de forma rápida y casi porcompleto alcanzándose la concentración plasmática máxima en el plazo de 1 hora. Labiodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Los alimentos afectan pocola absorción de levofloxacino.

DistribuciónAproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino está unido a proteínas séricas. Eltratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante delfármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta peropredecible de levofloxacino. El estado estacionario se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE).Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y en el fluido delrevestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 µg/g y 10,8 µg/mlrespectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora despuésde la administración.

Penetración en tejido pulmonarLas concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras laadministración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 µg/g y se alcanzaron 4 y 6horas después de la administración. La concentración en los pulmones fueconsistentemente superior a la plasmática.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneasTras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentracionesmáximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente,de 4,0 y 6,7 µg/ml y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración.

Penetración en el líquido cefalorraquídeoLevofloxacino presenta una penetración baja en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostáticoTras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días,las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g, y 2,0 mcg/ga las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración mediapróstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orinaTras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg delevofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L,respectivamente a las 8-12 horas de la administración.

MetabolismoLevofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el demetil-levofloxacino yel N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen < 5% de la dosis eliminada pororina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

EliminaciónLevofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t1/2: 6 - 8 h), tras laadministración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por víarenal (>85% de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética de levofloxacino ya sea suadministración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa sonintercambiables.

Linealidad:

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600mg.

Pacientes con insuficiencia renalLa alteración renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminuciónde la función renal, disminuyen su eliminación y aclaramiento renales, y aumenta lasemivida de eliminación, según la siguiente tabla:

Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80

Pacientes ancianosNo existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetosjóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento decreatinina.

Diferencias por sexoEl análisis separado de hombres y mujeres muestra que existen diferencias mínimas oinsignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. Lasignificación clínica de estas diferencias parece poco relevante.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad agudaLos valores de la dosis letal 50 (DL50) obtenidos en ratones y ratas tras la administraciónoral de levofloxacino se situaron en el rango de los 1.500-2.000 mg/kg.

La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos indujo pocos efectos, exceptovómitos.

Toxicidad tras administración repetidaSe han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración por sondaen ratas y monos.En ratas se administraron dosis de 50, 200, 800 mg/kg/día y 20, 80, 320 mg/kg/díadurante 1 y 6 meses mientras que en monos fueron de 10, 30, 100 mg/kg/día y 10, 25,62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses.Los efectos observados fueron mínimos en ratas, y se iniciaron con las dosis de 200mg/kg/día y dosis superiores, produciéndose una reducción del consumo de alimentos yuna leve alteración de los parámetros hematológicos y bioquímicos. En estos estudios seconcluyó que los "Niveles Sin Observación de Efectos Adversos" (NOELs) eran 200 y 20mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

En monos la toxicidad después de la administración oral fue mínima produciéndose unareducción en el peso corporal a la dosis de 100 mg/kg/día, además a esta dosis, en algunosanimales, se produjo salivación, diarrea y descenso en el pH urinario. No se observótoxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Los NOELs fueron de 30 y 62,5mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

Los NOELs en los estudios de seis meses fueron de 20 y 62,5 mg/kg/día en ratas y monos,respectivamente.

Toxicidad sobre la reproducciónLevofloxacino no afectó a la fertilidad o a la capacidad reproductora en ratas incluso adosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 100 mg/kg/día por víaintravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral, oa dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejostratados con dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o hasta 25 mg/kg/día por víaintravenosa.

Levofloxacino no produjo efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue unretraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

GenotoxicidadLevofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, peroindujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino aconcentraciones iguales o superiores a 100 g/ml, en ausencia de activación metabólica.Los ensayos in vivo (test del micronúcleo, test de intercambio de cromátidas hermanas,test de síntesis de ADN no programada, y ensayo letal dominante) no mostraron ningúntipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxicoEstudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tieneactividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial

MINISTERIOgenotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en unestudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénicoEn un estudio de dos años de duración en ratas en el que se coadministraron diferentesdosis de levofloxacino (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) con los alimentos no se observaronsignos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articularAl igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos(desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron másmarcados en los animales jóvenes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesLos comprimidos recubiertos de 250 mg de TAVANIC contienen los siguientesexcipientes, para un peso total de 315 mg:

Núcleo del comprimidoCrospovidonaHipromelosaCelulosa microcristalinaEstearil fumarato de sódio.

Recubrimiento del comprimidoHipromelosaDióxido de titanio (E 171)TalcoMacrogolOxido de hierro amarillo (E 172)Oxido de hierro rojo (E 172).

6.2. IncompatibilidadesNo procede.

6.3. Periodo de validez5 años

6.4. Precauciones especiales de conservaciónEste medicamento no precisa ninguna condición de conservación especial.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlisters de PVC/aluminio con comprimidos recubiertos.Los formatos disponibles para los comprimidos de 250mg son: 1, 3, 5, 7, 10, 50 y 200.Algunas presentaciones pueden no estar comercializadas.

6.6. Instrucciones de uso/manipulaciónEl ranurado de los comprimidos permite ajustar la dosis en los pacientes con alteración dela función renal.

MINISTERIOLa eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estadoen contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis, S.A.Joseph Pla, 208019 Barcelona


8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.064

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

21/01/2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN PARCIAL DEL TEXTO

Noviembre 2007

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