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TAXOTERE 80 80MG 1 VIAL 2ML

AVENTIS PHARMA S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TAXOTERE 20 mg concentrado y disolvente para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única de TAXOTERE 20 mg contiene docetaxel en forma de trihidrato, quecorresponden a 20 mg de docetaxel (anhidro). La solución viscosa contiene 40 mg/ml de docetaxel(anhidro).Excipiente: cada vial monodosis de disolvente contiene un 13% (p/p) de etanol 95% en agua parapreparaciones inyectables.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado y disolvente para solución para perfusión.El concentrado es una solución viscosa transparente, entre amarillo y amarillo-pardo.El disolvente es una solución incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

TAXOTERE en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante enel tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable de nódulos positivos.

TAXOTERE en combinación con doxorubicina, está indicado en el tratamiento de pacientes concáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapiacitotóxica para esta enfermedad.

TAXOTERE, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer demama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapiaadministrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

TAXOTERE en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncerde mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente conquimioterapia para la enfermedad metastásica.

TAXOTERE en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes concáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. Laterapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

TAXOTERE está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico,metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.

TAXOTERE en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncerde pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratadospreviamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

TAXOTERE en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento depacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

TAXOTERE en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento depacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unióngastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Cáncer de cabeza y cuello

TAXOTERE en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento deinducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración dequimioterapia citotóxica y sólo deber ser administrado bajo la supervisión de un médico especializadoen quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse lapremedicación que consiste en un corticoesteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (ej, 8 mgdos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, amenos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, sepuede utilizar G-CSF como profilaxis.Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona el régimen depremedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de laperfusión de docetaxel (ver sección 4.4).

Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas.

Cáncer de mamaPara el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable de nódulos positivos, la dosisrecomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (ver también Ajustes de dosis duranteel tratamiento).Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la posologíarecomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, sesuministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).

En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas,con administración semanal de trastuzumab. En el ensayo pivotal, la perfusión inicial de docetaxelcomenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueronadministradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior detrastuzumab era bien tolerada. Para la posología y administración de trastuzumab, consultar la fichatécnica de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas,combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutossiguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de ladosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

3Cáncer de pulmón no microcíticoEn pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón nomicrocítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/m2 de docetaxel, seguido inmediatamentede 75 mg/m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar unaquimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2, como agente único.

Cáncer de próstataLa dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg deprednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástricoLa dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 decisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión contínua de 24 horas durante 5 días, comenzando alfinal de la perfusión con cisplatino. El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes debenrecibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración decisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Vertambién Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza y cuelloLos pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa yposteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducirel riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes delbrazo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.

· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operabley localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión,seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento seadministrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibirradioterapia.· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmenteavanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con elfin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora deperfusión, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino, administrado en perfusión entre 30 minutos y 3horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusióncontínua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos.Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.

Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicascorrespondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

GeneralNo se debe administrar docetaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea, al menos, de1.500 células/mm3.En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, neutrófilos < 500 células/mm3 durante más deuna semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapiacon docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/ m2 y/o de 75 mg/m2 a60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debeinterrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mamaEn el ensayo pivotal, los pacientes que recibieron terapia adyuvante para cáncer de mama y quedesarrollaron neutropenia comprometida (incluyendo netropenia prolongada, neutropenia febril, oinfección), se recomendó utilizar G-CSF para proporcionar una protección profiláctica (por ej, desdeel día 4 hasta el día 11) en todos los ciclos siguientes. En los pacientes en los que se prolongue estareacción deben continuar con G-CSF y su dosis de docetaxel debe disminuir a 60 mg/m2.No obstante, en la práctica clínica la neutropenia puede aparecer antes. Así, el uso de G-CSF debeconsiderarse en función del riesgo de neutropenia del paciente y las recomendaciones del momento. Alos pacientes que desarrollen estomatitis grado 3 ó 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/m2.

En combinación con cisplatinoEn los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/m2 en combinación con cisplatino, y cuyopunto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25000 células/mm3,o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades nohematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m2 en los siguientes ciclos. Paralos ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina· Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.· En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad en Grado 2, que continúe en el momentodel siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta quese haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.· En pacientes que desarrollan toxicidad en Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 porprimera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarsehasta que se haya resuelto a Grado 0-1, continuando el tratamiento con 55 mg/m2 de docetaxel.· En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir laadministración de docetaxel.

Para las modificaciones posológicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouraciloSi se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica apesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuaciónaparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a45 mg/m2. En caso de trombocitopenia grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta quelos neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a unnivel mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (Versección 4.4)Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel encombinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad Ajuste de dosisDiarrea grado 3 Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FUDiarrea grado 4 Primer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel y de 5-FUEstomatitis/mucositis grado 3 Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FUEstomatitis/mucositis grado 4 Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas.

En el ensayo pivotal de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaronneutropenia complicada (incluida neutropenia, prolongada, neutropenia febril, o infección), seaconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en lossiguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepáticaEn base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, enpacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT) mayores a1,5 veces el límite superior del rango normal como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5veces el limite superior del rango normal, la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (versecciones 4.4 y 5.2) En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al límite superiordel rango normal y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el límite superior del rango normalasociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 6 veces el límite superior del rango normal, eldocetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado y no puede recomendarseninguna reducción de la dosis.En el ensayo clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento deadenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 vecesel límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces ellímite superior del rango normal y bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal; enestos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puederecomendar ninguna reducción de la dosis. No disponemos de datos en pacientes con insuficienciahepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Niños y adolescentesLa experiencia en niños es limitada.

AncianosEn base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso enancianos.Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a partir de los 60 años de edad serecomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica decapecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Docetaxel no debe ser utilizado en pacientes con recuento basal de neutrófilos inferior a1.500 células/mm3.

Docetaxel no debe ser utilizado en mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia.

Docetaxel no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática severa, dado que no se disponede datos al respecto (ver secciones 4.2 y 4.4).

Las contraindicaciones de otros fármacos se aplican asimismo cuando se combinan con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, comodexametasona 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de laadministración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de laretención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer depróstata, la premedicación es oral 8 mg de dexametasona, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de laperfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

6Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilosocurre a una mediana de7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertementepretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos atodos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuandola recuperación de los niveles de neutrófilos sea a 1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).

En caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapiacon docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidassintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), seprodujo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSFen profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgode neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infecciónneutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca,especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad puedenaparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse delos medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones dehipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requierenla interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave,broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento condocetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves dehipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de lospies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupcionesseguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento condocetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis,deben ser estrechamente monitorizados.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles detransaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, juntocon niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, existeun riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendosepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones,trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis recomendada de docetaxel en aquellospacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlaránlos niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT superiora 3,5 veces el limite superior del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina

superiores a 6 veces el limite superior del rango normal, no se puede recomendar una reducción de ladosis y el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.En el ensayo clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento deadenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 vecesel límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces ellímite superior del rango normal y bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal; enestos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puederecomendar ninguna reducción de la dosis.No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapiacombinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, enparticular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser demoderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8).

Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab,deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada inclusodurante el tratamiento (por ej., cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes quepueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Otras

Deberán tomarse medidas de contracepción durante el tratamiento y al menos durante tres mesesdespués de su finalización.

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mamaNeutropenia comprometidaDebe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presentenneutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).Reacciones gastrointestinalesSíntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropeniapueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas ytratadas de forma inmediata.Fallo cardiaco congestivoLos pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de fallo cardiaco congestivo durante laterapia y durante el periodo de seguimiento.LeucemiaEn los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere unseguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.Pacientes con 4 ó + nódulosLa relación beneficio/riesgo para TAC en pacientes con 4 ó + nódulos no está completamente definidaen el análisis intermedio (ver sección 5.1).AncianosNo hay datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxelcombinado con doxorubicina y ciclofosfamida.

8De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75. En pacientes tratados con docetaxelcada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con eltratamiento aumentó en un 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior encomparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia yedema periférico relacionados con el tratamiento fue un 10% superior en pacientes de 75 años o másfrente a los de menos de 65 años.

De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en elestudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II),74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reaccionesadversas graves fue mayor en los pacientes mayores frente a los pacientes más jóvenes. La incidenciade los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica,fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o másque en los pacientes más jóvenes.Los pacientes ancianos tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar interacciones de docetaxel con otrosmedicamentos.

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por laadministración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromoP450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, laterfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaucióncuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial deinteracción significativa.

La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente lasposibles interacciones in vivo del docetaxel con medicaciones administradas conjuntamente, lasinteracciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina,difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, noafectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión deldocetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por suadministración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren unainteracción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramientode carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer depróstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisonainduce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobrela farmacocinética de docetaxel.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay información sobre el uso del docetaxel en mujeres embarazadas. El docetaxel ha demostradoefectos embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en las ratas. Al igual queotros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeresembarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo. Las mujeres en edadfértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarseembarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto,debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpidadurante el tratamiento con docetaxel.

94.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con laadministración de docetaxel se han obtenido en:

1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia,·respectivamente· 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina· 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.· 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.· 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.· 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (sepresentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).· 744 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (sedescriben reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).· 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientesincluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo(se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).· 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación concisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantesrelacionadas con el tratamiento).

Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common ToxicityCriteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART. Las frecuenciasse definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000,< 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (quefue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y lamediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia,náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxelpuede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados)notificadas en 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a31%) y de reacciones adversas de grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociacióncon trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.

En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados conel tratamiento ( 5%) notificados en un ensayo fase III en pacientes con cáncer de mama que noresponden al tratamiento con antraciclina (ver Ficha técnica de capecitabina)

Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel:

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2y 4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o

10dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, pordebilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves amoderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas,principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos,cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en lasemana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves,como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión deltratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4) Los trastornos graves en las uñas se caracterizanpor hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron enhiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación ytumefacción de la vena.Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menorfrecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico,generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con unaumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad(ver sección 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo dela perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificadoscon mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda,disnea y fiebre o escalofríos por el fármaco. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensióny/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

TAXOTERE 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los pacientes 1 a < 10% de los 0,1 a < 1% de losExploraciones Aumento de bilirrubinacomplementarias en sangre G3/4 (< 5%);Trastornos cardiacos Arritmia (G3/4: 0,7%) Fallo cardiacoTrastornos de la sangre Neutropenia (G4: Trombocitopenia (G4:y del sistema linfático 76,4%); 0,2%)

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los pacientes 1 a < 10% de los 0,1 a < 1% de losTrastornos del sistema Neuropatía sensorialnervioso periférica (G3: 4,1%);Trastornos respiratorios, Disnea (grave: 2,7%)torácicos ymediastínicosTrastornos Estomatitis (G3/4: Estreñimiento (grave: Esofagitis (grave: 0,4%)gastrointestinales 5,3%); 0,2%);Trastornos de la piel y Alopecia;del tejido subcutáneo Reacciones cutáneasTrastornos Mialgia (grave: 1,4%) Artralgiamusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del Anorexiametabolismo y de lanutriciónInfecciones e Infecciones (G3/4: Infección asociada ainfestaciones 5,7%; incluyendo sepsis neutropenia G4 (G3/4:Trastornos vasculares Hipotensión;Trastornos generales y Retención de líquidos Reacción en la zona dealteraciones en el lugar (grave: 6,5%); perfusión;de administración Astenia (grave: 11,2%); Dolor torácico no

Trastornos del sistema Hipersensibilidadinmunológico (G3/4: 5,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoRaros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia G3/4.

Trastornos del sistema nerviosoSe dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidadtras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueronspontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneasfueron reversibles en 21 días.

12Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónLa mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y lamediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0a 42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosisacumulada: 818,9 mg/m2 ) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sinpremedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2); sin embargo, se ha notificado enalgunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

TAXOTERE 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de Reacciones adversas muy Reacciones adversasórganos MedDRA frecuentes frecuentesExploraciones complementarias Aumento de bilirrubina enTrastornos cardiacos Arritmia (no grave)Trastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del sistema nervioso Neuropatía sensorial periférica Neuropatía motora periféricaTrastornos gastrointestinales Náuseas (G3/4: 3,3%); EstreñimientoTrastornos de la piel y del tejido Alopecia; Alteraciones de las uñas (gravesubcutáneo Reacciones cutáneas (G3/4: 0,8%)Trastornos musculoesqueléticos Mialgiay del tejido conjuntivoTrastornos del metabolismo y de Anorexiala nutriciónInfecciones e infestacionesTrastornos vasculares HipotensiónTrastornos generales y Astenia (grave: 12,4%);alteraciones en el lugar de Retención de líquidos (grave:administración 0,8%);Trastornos del sistema Hipersensibilidad (no grave)inmunológico

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los 1 a < 10% de los 0,1 a < 1 % de losExploraciones Aumento de bilirrubina Aumento de AST G3/4complementarias en sangre G3/4 (< 1%);Trastornos cardiacos Fallo cardiaco;Trastornos de la sangre Neutropenia (G4:y del sistema linfático 91,7%);Trastornos del sistema Neuropatía sensorial Neuropatía motoranervioso periférica (G3: 0,4%) periférica (G3/4: 0,4%)Trastornos Náuseas (G3/4: 5%);gastrointestinales Estomatitis (G3/4:Trastornos de la piel y Alopecia;del tejido subcutáneo Alteraciones de las uñasTrastornos Mialgiamusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del Anorexiametabolismo y de lanutriciónInfecciones e Infección (G3/4: 7,8%)infestacionesTrastornos vasculares HipotensiónTrastornos generales y Astenia (grave 8,1%); Reacción en la zona dealteraciones en el lugar Retención de líquidos perfusiónde administración (grave 1,2%);Trastornos del sistema Hipersensibilidadinmunológico (G3/4: 1,2%)

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los 1 a < 10% de losExploraciones Aumento de bilirrubina Aumento de AST G3/4complementarias en sangre G3/4 (2,1%); (0,5%);Trastornos cardiacos Arritmia (G3/4: 0,7%) Fallo cardiacoTrastornos de la sangre Neutropenia (G4: Neutropenia febrily del sistema linfático 51,5%);Trastornos del sistema Neuropatía sensorialnervioso periférica (G3: 3,7%);Trastornos Náuseas (G3/4: 9,6%); Estreñimientogastrointestinales Vómitos (G3/4: 7,6%);Trastornos de la piel y Alopecia;del tejido subcutáneo Alteraciones de las uñasTrastornos Mialgia (grave: 0,5%)musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del Anorexiametabolismo y de lanutriciónInfecciones e Infección (G3/4: 5,7%)infestacionesTrastornos vasculares Hipotensión (G3/4:Trastornos generales y Astenia (grave: 9,9%); Reacción en la zonaalteraciones en el lugar Retención de líquidos deperfusión;de administración (grave: 0,7%); DolorTrastornos del sistema Hipersensibilidadinmunológico (G3/4: 2,5%)

TAXOTERE 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de Reacciones adversas muy Reacciones adversasórganos MedDRA frecuentes frecuentesExploraciones complementarias Aumento de pesoTrastornos cardiacos Fallo cardiacoTrastornos de la sangre y del Neutropenia (G3/4: 32%);sistema linfático Neutropenia febril (incluidaTrastornos del sistema nervioso Parestesia; Cefalea; Disgeusia;Trastornos oculares Aumento del lagrimeo;Trastornos respiratorios, Epistaxis; Dolor faringolaríngeo;torácicos y mediastínicos Nasofaringitis; Disnea;Trastornos gastrointestinales Náuseas; Diarrea; Vómitos;Trastornos de la piel y del tejido Alopecia; Eritema; Rash;subcutáneo Alteraciones de las uñasTrastornos musculoesqueléticos Mialgia; Artralgia; Dolor eny del tejido conjuntivo extremidades; Dolor óseo; DolorTrastornos del metabolismo y de Anorexiala nutriciónTrastornos vasculares LinfedemaTrastornos generales y Astenia; Edema periférico; Letargoalteraciones en el lugar de Pirexia; Fatiga; Inflamación deadministración las mucosas; Dolor; SíntomasTrastornos psiquiátricos Insomnio

Trastornos cardiacos:Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel contrastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia.En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido unaantraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel enmonoterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab ydocetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%,según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, yaque se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidenciade neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel (23%frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Sistema de clasificación de Reacciones adversas muy Reacciones adversasórganos MedDRA frecuentes frecuentesExploraciones complementarias Reducción de peso;Trastornos de la sangre y del Neutropenia (G3/4: 63%); Trombocitopenia (G3/4: 3%)sistema linfático Anemia (G3/4: 10%)Trastornos del sistema nervioso Disgeusia (G3/4: < 1%); Mareos;Trastornos oculares Aumento del lagrimeoTrastornos respiratorios, Dolor faringolaringeo Disnea (G3/4: 1%);torácicos y mediastínicos (G3/4: 2%) Tos (G3/4: < 1%);Trastornos gastrointestinales Estomatitis (G3/4: 18%); Dolor abdominal superior;Trastornos de la piel y del tejido Síndrome mano-pie (G3/4: Dermatitis;subcutáneo 24%); Rash eritematoso (G3/4: < 1%);Trastornos musculoesqueléticos Mialgia (G3/4: 2%); Dolor en extremidades (G3/4:y del tejido conjuntivo Artralgia (G3/4: 1%) < 1%);Trastornos del metabolismo y de Anorexia (G3/4: 1%); Deshidratación (G3/4: 2%);la nutrición Diminución del apetitoInfecciones e infestaciones Candidiasis oral (G3/4: < 1%)Trastornos generales y Astenia (G3/4: 3%); Letargo;alteraciones en el lugar de Pirexia (G3/4: 1%); Doloradministración Fatiga/debilidad (G3/4: 5%);

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de clasificación de Reacciones adversas muy Reacciones adversasórganos MedDRA frecuentes frecuentesTrastornos cardiacos Reducción de la funciónTrastornos de la sangre y del Neutropenia (G3/4: 32%); Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%);sistema linfático Anemia (G3/4: 4,9%) Neutropenia febrilTrastornos del sistema nervioso Neuropatía sensorial periférica Neuropatía motora periféricaTrastornos oculares Aumento del lagrimeoTrastornos respiratorios, Epistaxis (G3/4: 0%);torácicos y mediastínicos Disnea (G3/4: 0,6%);Trastornos gastrointestinales Náuseas (G3/4: 2,4%);Trastornos de la piel y del tejido Alopecia; Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)subcutáneo Alteraciones de las uñas (noTrastornos musculoesqueléticos Artralgia (G3/4: 0,3%);y del tejido conjuntivo Mialgia (G3/4: 0,3%)Trastornos del metabolismo y de Anorexia (G3/4: 0,6%)la nutriciónInfecciones e infestaciones Infección (G3/4: 3,3%)Trastornos generales y Fatiga (G3/4: 3,9%);alteraciones en el lugar de Retención de líquidos (graveadministración 0,6%)Trastornos del sistema Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)inmunológico

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los pacientes 1 a <10% de los 0,1 a < 1% de losExploraciones Aumento o disminucióncomplementarias de peso (G3/4: 0,3%)Trastornos cardiacos Arritmia (G3/4: 0,1%);Trastornos de la sangre Anemia (G3/4: 4,3%);y del sistema linfático Neutropenia (G3/4:Trastornos del sistema Disgeusia (G3/4: 0,7%); Neuropatía motora Síncope (G3/4: 0%)nervioso Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0%);Trastornos oculares Alteración del lagrimeoTrastornos respiratorios, Tos (G3/4: 0%)torácicos ymediastínicosTrastornos Náuseas (G3/4: 5,1%); Dolor abdominal (G3/4: Colitis/enteritis/perforacgastrointestinales Estomatitis (G3/4: 0,5%) ión del intestino gruesoTrastornos de la piel y Alopecia;del tejido subcutáneo Toxicidad cutáneaTrastornos Mialgia (G3/4: 0,8%);musculoesqueléticos y Artralgia (G3/4: 0,4%)del tejido conjuntivoTrastornos del Anorexia (G3/4: 2,2%)metabolismo y de lanutriciónInfecciones e Infección (G3/4: 3,2%);infestaciones Infección neutropénicaTrastornos vasculares Vasodilatación (G3/4: Hipotension (G3/4: 0%) Flebitis (G3/4: 0%);

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los pacientes 1 a <10% de los 0,1 a < 1% de losTrastornos generales y Astenia (G3/4: 11%);alteraciones en el lugar Fiebre (G3/4: 1,2%);de administración Edema periférico (G3/4:Trastornos del sistema Hipersensibilidadinmunológico (G3/4: 1,1%)Trastornos del aparato Amenorreareproductor y de lamama

Trastornos cardiacosTambién se ha notificado fallo cardiaco congestivo (CHF) (2,3% con una mediana de tiempo deseguimiento de 70 meses). En cada grupo de tratamiento falleció un paciente debido a fallo cardiaco.

Trastornos del sistema nerviosoSe observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba en la mediana del tiempo de seguimientode 55 meses en 9 de los 73 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de laquimioterapia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoSe observó que la alopecia continuaba, en la mediana del tiempo de seguimiento de 55 meses, en 22 delos 687 pacientes que presentaron alopecia al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónSe observó que el edema periférico continuaba, en la mediana del tiempo de seguimiento de 55 meses,en 18 de los 112 pacientes que presentaron edema periférico al final de la quimioterapia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaSe observó que la amenorrea continuaba en la mediana del tiempo de seguimiento de 55 meses en 133de los 233 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (para adenocarcinomagástrico)

Sistema de clasificación de Reacciones adversas muy Reacciones adversasórganos MedDRA frecuentes frecuentesTrastornos cardiacos Arritmia (G3/4: 1,0%).Trastornos de la sangre y del Anemia (G3/4: 20,9%);sistema linfático Neutropenia (G3/4: 83,2%);Trastornos del sistema nervioso Neuropatía sensorial periférica Mareos (G3/4: 2,3%);Trastornos oculares Aumento del lagrimeo (G3/4:Trastornos del oído y del Audición alterada (G3/4: 0%)laberinto

Trastornos gastrointestinales Diarrea (G3/4: 19,7%); Estreñimiento (G3/4: 1,0%);Trastornos de la piel y del tejido Alopecia (G3/4: 4,0%) Rash/picor (G3/4: 0,7%);subcutáneo Alteraciones de las uñas (G3/4:Trastornos del metabolismo y de Anorexia (G3/4: 11,7%)la nutriciónInfecciones e infestaciones Infección neutropénica;Trastornos generales y Letargo (G3/4: 19,0%);alteraciones en el lugar de Fiebre (G3/4: 2,3%);administración Retención de líquidosTrastornos del sistema Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)inmunológico

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoLa neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxissecundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infecciónneutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1% y el 3,4% de los pacientes, cuando éstosrecibireron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis(ver sección 4.2).

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (para cáncer de cabeza ycuello)

· Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los pacientes 1 a < 10% de los 0,1 a < 1% de losExploraciones Aumento de pesocomplementariasTrastornos cardiacos Isquemia de miocardio Arritmia (G3/4: 0,6%)Trastornos de la sangre Neutropenia (G3/4: Neutropenia febrily del sistema linfático 76,3%);Trastornos del sistema Disgeusia/Parosmia; Mareosnervioso Neuropatía sensorialTrastornos oculares Aumento del lagrimeo;Trastornos del oído y Audición alteradadel laberintoTrastornos Náuseas (G3/4: 0,6%); Estreñimientogastrointestinales Estomatitis (G3/4: Esofagitis/disfagia/odinTrastornos de la piel y Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash/picor;del tejido subcutáneo Sequedad de la piel;Trastornos Mialgia (G3/4: 0,6%)musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del Anorexia (G3/4: 0,6%)metabolismo y de lanutriciónInfecciones e Infección (G3/4: 6,3%);infestaciones Infección neutropénicaNeoplasias benignas y Dolor de origenmalignas (incl. quistes y neoplásico (G3/4: 0,6%)pólipos)Trastornos vasculares Trastornos venososTrastornos generales y Letargo (G3/4: 3,4%)alteraciones en el lugar Piresis (G3/4: 0,6%);de administración Retención de líquidos;Trastornos del sistema Hipersensibilidad (noinmunológico grave)

22· Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

Sistema de Reacciones adversas Reacciones adversas Reacciones adversasclasificación de muy frecuentes frecuentes poco frecuentesórganos MedDRA 10% de los pacientes 1 a < 10% de los 0,1 a < 1% de losExploraciones Disminución de peso Aumento de pesocomplementariasTrastornos cardiacos Arritmia (G3/4: 2,0%) Isquemia de miocardioTrastornos de la sangre Neutropenia (G3/4:y del sistema linfático 83,5%);Trastornos del sistema Disgeusia/Parosmia Mareos (G3/4: 2,0%);nervioso (G3/4: 0,4%); Neuropatía motoraTrastornos oculares Aumento del lagrimeo ConjuntivitisTrastornos del oído y Audición alteradadel laberinto (G3/4:1,2%)

Trastornos Náuseas (G3/4: 13,9%); Dispepsia (G3/4: 0,8%);gastrointestinales Estomatitis (G3/4: Dolor gastrointestinalTrastornos de la piel y Alopecia (G3/4: 4,0%); Sequedad de la piel;del tejido subcutáneo Rash/picor Descamación cutáneaTrastornos Mialgia (G3/4: 0,4%)musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del Anorexia (G3/4: 12,0%)metabolismo y de lanutriciónInfecciones e Infección (G3/4: 3,6%) Infección neutropénicainfestacionesNeoplasias benignas y Dolor de origenmalignas (incl. quistes y neoplásico (G3/4: 1,2%)pólipos)Trastornos vasculares Trastornos venososTrastornos generales y Letargo (G3/4: 4,0%)alteraciones en el lugar Piresis (G3/4: 3,6%);de administración Retención de líquidosTrastornos del sistema Hipersensibilidadinmunológico

Experiencia post-comercialización

Trastornos cardiacosSe han notificado casos raros de infarto de miocardio.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoSe ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se hanotificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallomultiorgánico.

Trastornos del sistema nerviosoSe han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con laadministración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión delmedicamento.

Trastornos ocularesSe han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes,escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación conreacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado conrara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal,que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo.

Trastornos del oído y del laberintoSe han notificado casos raros de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosRara vez se han notificado casos de síndrome agudo de distress respiratorio, neumonía intersticial yfibrosis pulmonar. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habíanrecibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinalesSe han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de acontecimientosgastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoSe han notificado con docetaxel casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas,como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica. En algunoscasos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)Se han notificado casos muy raros de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásicorelacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicosy/o radioterapia.

Trastornos vascularesSe han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónRaramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión.Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del sistema inmunológicoSe han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

24Trastornos hepatobiliaresSe han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientescon alteraciones hepáticas previas.

4.9 Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe antídoto conocido para lasobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidadespecializada y las funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de sobredosis, seespera un empeoramiento de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantesde la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis.Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que seconoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que seanapropiadas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Código ATC: L01CD 02

Datos preclínicos

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en losmicrotúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso detubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para lasfunciones vitales de la mitosis e interfase celular.

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos yhumanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. Eldocetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanenciacelular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares queexpresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel esun agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente ainjertos tumorales murinos y humanos.

Datos clínicos

Cáncer de mama

TAXOTERE en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel comocoadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable de nódulos positivos yKPS 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número denódulos linfáticos positivos (1-3, 4ó+), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2de ciclofosfamida(grupo TAC), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 deciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6ciclos. docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentosse dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria alos pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada oinfección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg deciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o

25equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptoresde estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodode 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en lasinstituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de lospacientes que recibieron FAC.Se llevó a cabo un análisis intermedio con una mediana de seguimiento de 55 meses. Se demostró unasupervivencia libre de enfermedad significativamete mayor en el grupo TAC, comparado con el grupoFAC. La incidencia de recidivas a los 5 años se redujo en los pacientes que recibieron TACcomparado con los que habían recibido FAC (25% frente al 32%, respectivamente), esto es, unareducción absoluta del riesgo del 7% (p = 0,001). La supervivencia global a los 5 años fue tambiénsignificativamente mayor con TAC comparado con FAC (87% frente al 81%, respectivamente), estoes, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 6% (p = 0,008). Se analizaron los subgrupos depacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de formaprospectiva:

Supervivencia libre de Supervivencia globalSubgrupo de Número Razón de IC 95% p= Razón de IC 95% p=pacientes de riesgos* riesgos*Nº de nódulospositivosTotal 745 0,72 0,59-0,88 0,001 0,70 0,53-0,91 0,0081-3 467 0,61 0,46-0,82 0,0009 0,45 0,29-0,70 0,00024ó+ 278 0,83 0,63-1,08 0,17 0,94 0,66-1,33 0,72*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre deenfermedad comparado con FAC

El efecto beneficioso de TAC no se ha demostrado en pacientes con 4 ó más nódulos positivos (37%Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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