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ANASTROZOL KERN PHARMA 1 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

KERN PHARMA, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Anastrozol Kern Pharma 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de anastrozol.

Excipientes: cada comprimido contiene 92,50 mg de lactosa monohidrato.Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido blanco, redondo y biconvexo.


4. DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas. No se hademostrado su eficacia en pacientes con receptor estrogénico negativo a menos que hayantenido una respuesta clínica positiva previa al tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo enestadios iniciales con receptor hormonal positivo.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en mujeresposmenopáusicas con receptor de hormonal positivo que han recibido tratamientoadyuvante con tamoxifeno durante un periodo de 2 a 3 años.

Posología y forma de administración

Adultos incluyendo pacientes geriátricasUn comprimido de 1 mg por vía oral, una vez al día.

NiñosNo se recomienda su utilización en niños.

Insuficiencia renalNo se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.Insuficiencia hepáticaNo se recomienda ajuste de dosis en pacientes con enfermedad hepática leve.

En estadios iniciales, la duración recomendada del tratamiento es de 5 años.

Contraindicaciones

Anastrozol está contraindicado en:Mujeres premenopáusicas.-Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.-Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20-ml/min).Pacientes con enfermedad hepática moderada o grave.-Pacientes con hipersensibilidad conocida a anastrozol o a alguno de los excipientes-indicados en el apartado 6.1.

Los tratamientos que contienen estrógenos no deben administrarse conjuntamente conanastrozol ya que afectaría adversamente su acción farmacológica.

Tratamiento concomitante con tamoxifeno (ver apartado 4.5).

Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda la administración de anastrozol en niños, ya que no se ha establecido suseguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

La menopausia deberá definirse bioquímicamente en pacientes en las que existan dudassobre su estado hormonal.

No se dispone de datos que avalen el uso seguro de anastrozol en pacientes coninsuficiencia hepática moderada o grave o en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min).

A las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, se les deberá evaluar sudensidad mineral ósea de forma protocolizada mediante densitometría ósea, por ejemplo,escáner DEXA al inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. Eltratamiento o la profilaxis para la osteoporosis deberá iniciarse cuando sea preciso ymonitorizarse cuidadosamente.

No se dispone de datos sobre el uso de anastrozol con análogos de LHRH. Estacombinación no debe usarse fuera del ámbito de los ensayos clínicos.

Puesto que anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocaruna reducción en la densidad mineral ósea. Actualmente no se dispone de datosadecuados que demuestren el efecto de los bisfosfonatos sobre la reducción de la densidadde mineral ósea provocada por anastrozol o su utilidad cuando se emplean de formapreventiva.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anastrozol inhibió los citocromos P450 1A2, 2C8/9 y 3A4 in vitro, pero un estudio deinteracción clínica con warfarina indicó que una dosis de 1 mg de anastrozol no inhibe

MINISTERIOsignificativamente el metabolismo de sustancias que se metabolizan a través delcitocromo P450.No se han identificado interacciones clínicamente significativas entre anastrozol ybisfosfonatos.

No debe administrarse tamoxifeno conjuntamente con anastrozol, ya que esto puededisminuir su acción farmacológica (ver apartado 4.3).

Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay datos sobre el uso de anastrozol en pacientes embarazadas. Los estudios enanimales han demostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce elriesgo potencial en humanos. Anastrozol está contraindicado en mujeres embarazadas.

LactanciaSe desconoce si el anastrozol se excreta en la leche humana. Anastrozol estácontraindicado en mujeres durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es probable que anastrozol altere la capacidad de las pacientes para conducir omanejar máquinas. Sin embargo, se han notificado astenia y somnolencia durante eltratamiento con anastrozol y debe tenerse precaución mientras se conduce o se manejanmáquinas mientas persistan tales síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas pueden ser muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (1/100 y <1/10), poco frecuentes ( 1/1,000 y 1/100), raras ( 1/10,000 y 1/1,000),muy raras ( 1/10,000) y desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datosdisponibles).

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: cefalea, principalmente de naturaleza leve o moderada. Síndrome del túnelcarpiano.Poco frecuentes: somnolencia, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas y diarrea, principalmente de naturaleza leve o moderada.Poco frecuentes: vómitos, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: debilitamiento del cabello y exantema, principalmente de naturaleza leve omoderada.Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicasincluyendo angioedema, urticaria y anafilaxia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: dolor /rigidez de las articulaciones, principalmente de naturaleza leve omoderada.

MINISTERIOYa que anastrozol reduce los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar unareducción en la densidad mineral ósea, aumentando el riesgo de fractura en algunaspacientes (ver apartado 4.4).Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: anorexia, principalmente de naturaleza leve, e hipercolesterolemia,principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos vascularesMuy frecuentes: sofocos, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: astenia, principalmente de naturaleza leve o moderada

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: gamma-GT y fosfatasa alcalina elevadas.No se ha establecido una relación causal para estos cambios.

Trastornos del aparato reproductor y mamaFrecuentes: sequedad vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderadaPoco frecuentes: hemorragia vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada.

La hemorragia vaginal se ha notificado de forma poco frecuente, principalmente enpacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas después delcambio del tratamiento hormonal existente al tratamiento con anastrozol. Si persiste lahemorragia, debe considerarse una evaluación adicional.

La siguiente tabla presenta la frecuencia de reacciones adversas predefinidas en el ensayoATAC, independientemente de su causa, notificadas en pacientes que recibieron eltratamiento del ensayo y durante un periodo de hasta 14 días después de la interrupción dedicho tratamiento.

Reacción adversa anastrozol tamoxifenoSofocos 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)Dolor/rigidez articular 1100 (35,6%) 911 (29,4%)Alteraciones del estado de ánimo 597 (19,3%) 554 (17,9%)Fatiga/astenia 575 (18,6%) 544 (17,6%)Náuseas y vómitos 393 (12,7%) 384 (12,4%)Fracturas 315 (10,2%) 209 (6,8%)Fracturas de columna, cadera y muñeca/de 133 (4,3%) 91 (2,9%)CollesFracturas de muñeca/de Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)Fracturas de columna 43 (1,4%) 22 (0,7%)Fracturas de cadera 28 (0,9%) 26 (0,8%)Cataratas 182 (5,9%) 213 (6,9%)Hemorragia vaginal 167 (5,4%) 317 (10,2%)Enfermedad cardiovascular isquémica 127 (4,1%) 104 (3,4%)Angina de pecho 71 (2,3%) 51 (1,6%)Infarto de miocardio 37 (1,2%) 34 (1,1%)Enfermedad coronaria 25 (0,8%) 23 (0,7%)Isquemia de miocardio 22 (0,7%) 14 (0,5%)Flujo vaginal 109 (3,5%) 408 (13,2%)Cualquier tromboembolismo venoso 87 (2,8%) 140 (4,5%)Tromboembolismo venosos profundos, 48 (1,6%) 74 (2,4%)incluyendo embolia pulmonar.Acontecimientos cerebrovasculares isquémicos 62 (2,0%) 88 (2,8%)Cáncer de endometrio 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Se observaron tasas de fracturas de 22 por 1000 paciente-año y 15 por 1000 paciente-añopara los grupos con anastrozol y tamoxifeno, respectivamente, tras una mediana deseguimiento de 68 meses. La tasa de fracturas observada para anastrozol es similar alrango notificado en poblaciones postmenopáusicas ajustada por edad. No se hadeterminado si las tasas de fractura y osteoporosis observadas en el ensayo ATAC enpacientes en tratamiento con anastrozol reflejan un efecto protector de tamoxifeno, unefecto específico de anastrozol o ambos.

La incidencia de osteoporosis fue del 10,5% en pacientes tratadas con anastrozol y del7,3% en pacientes tratadas con tamoxifeno.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis accidental es limitada.En estudios animales, el anastrozol demostró una toxicidad aguda reducida.

Se han realizado ensayos clínicos con diversas dosis de anastrozol, de hasta 60 mg endosis única, administrada a varones voluntarios sanos, y de hasta 10 mg diariosadministrados a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Estas dosisfueron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de anastrozol que produzcasíntomas que conlleven riesgo vital.

No existe un antídoto específico en caso de sobredosis, y el tratamiento debe sersintomático.

En el tratamiento de una sobredosis, debe considerarse la posibilidad de que se hayanadministrado múltiples agentes.

Se puede prevenir la absorción mediante lavado gástrico, seguido de la administración decarbón activado (adsorbente) o carbón activado solo.

La diálisis puede ser útil, ya que el anastrozol no presenta una alta unión a proteínas.

Están indicadas medidas generales de soporte, incluyendo la monitorización frecuente delos signos vitales y la observación cuidadosa de la paciente.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores enzimáticosCódigo ATC: L02B G03

Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo.En mujeres postmenopáusicas, se produce estradiol principalmente mediante laconversión de androstenediona en estrona mediante el complejo enzimático de laaromatasa en tejidos periféricos. La estrona se convierte posteriormente en estradiol. Seha demostrado que la reducción de los niveles de estradiol circulantes produce un efectobeneficioso en mujeres con cáncer de mama.

Empleando un método altamente sensible, una dosis diaria de 1 mg de anastrozol produjoen mujeres postmenopáusicas una supresión del estradiol superior al 80%.Anastrozol no tiene actividad progestogénica, androgénica ni estrogénica.

Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no tienen ningún efecto sobre la secreción decortisol o aldosterona, determinadas antes o después de la prueba estándar de estimulaciónde la ACTH. Por tanto, no se necesitan suplementos de corticoides.

Tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadios inicialesEn un amplio estudio de fase III realizado en 9366 mujeres postmenopáusicas con cáncerde mama operable, tratadas durante 5 años, anastrozol fue estadísticamente superior atamoxifeno en la supervivencia libre de enfermedad. Se observó una mayor magnitud debeneficio para la supervivencia libre de enfermedad a favor de anastrozol frente atamoxifeno para la población prospectivamente definida como receptor hormonalpositivo. Anastrozol fue estadísticamente superior a tamoxifeno en el tiempo hasta larecurrencia. La diferencia fue de una magnitud incluso mayor que en la supervivencialibre de enfermedad tanto en la población con intención de tratar (ITT) como en lapoblación receptor hormonal positivo. Anastrozol fue estadísticamente superior atamoxifeno en términos de tiempo hasta la recurrencia a distancia. La incidencia de cáncerde mama contralateral fue estadísticamente menor para anastrozol comparado contamoxifeno. Tras 5 años de tratamiento, anastrozol es al menos tan eficaz comotamoxifeno en cuanto a la supervivencia global. Sin embargo, debido a la baja tasa demortalidad, se necesita un seguimiento adicional para determinar con más precisión lasupervivencia a largo plazo de anastrozol con respecto a tamoxifeno. Con una mediana deseguimiento de 68 meses, para las pacientes del ensayo ATAC después de 5 años detratamiento, el tiempo de seguimiento no ha sido suficiente para poder comparar losefectos post-tratamiento a largo plazo de anastroxol respecto a tamoxifeno.

Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: Análisis al final del tratamientode 5 añosParámetros de Número de acontecimientos (frecuencia)valoración de la Población con intención de Estado de tumoreficacia tratar receptor hormonal positivoSupervivencia libre de 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)enfermedadaRazón de riesgo 0,87 0,83IC al 95% bilateral 0,78 a 0,97 0,73 a 0,94Valor de p 0,0127 0,0049Supervivencia libre de 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)enfermedad adistanciabRazón de riesgo 0,94 0,93IC al 95% bilateral 0,83 a 1,06 0,80 a 1,07Valor de p 0,2850 0,2838Tiempo hasta la 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)recurrenciacRazón de riesgo 0,79 0,74IC al 95% bilateral 0,70 a 0,90 0,64 a 0,87Valor de p 0,0005 0,0002Tiempo hasta la 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)recurrencia adistanciadRazón de riesgo 0,86 0,84IC al 95% bilateral 0,74 a 0,99 0,70 a 1,00Valor de p 0,0427 0,0559Cáncer de mama 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)contralateral primarioCociente de 0,59 0,47posibilidadesIC al 95% bilateral 0,39 a 0,89 0,30 a 0,76Valor de p 0,0131 0,0018Supervivencia global 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)Razón de riesgo 0,97 0,97IC al 95% bilateral de 0,85 a 1,12 de 0,83 a 1,14Valor de p 0,7142 0,7339

a. La supervivencia libre de enfermedad incluye todas las recurrencias y se define comola primera aparición de recurrencia loco-regional, cáncer de mama contralateral denueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).

b. La supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera apariciónde recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).c. El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencialoco-regional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia adistancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.

d. El tiempo hasta la recurrencia a distancia se define como la primera aparición derecurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.

e. Número de pacientes fallecidas (%).

Como ocurre siempre que se elige un tratamiento, las pacientes con cáncer de mama y sumédico deberán evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.

Cuando se administraron anastrozol y tamoxifeno conjuntamente, la eficacia y seguridadfueron similares a la de tamoxifeno cuando se administra solo, independientemente delestado del receptor hormonal. El mecanismo exacto de este hecho no está claro todavía.No se cree que se deba a una reducción en el grado de supresión de estradiol producidapor anastrozol.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en pacientes que estántratándose con tamoxifeno adyuvanteEn un ensayo de fase III (ABCSG 8) realizado en 2579 mujeres postmenopáusicas concáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo que se habían sometidoa cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio de tratamiento a anastrozoltras 2 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno mostró ser estadísticamente superioren cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con las que continuaronel tratamiento con tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.

El tiempo hasta cualquier recurrencia, el tiempo hasta recurrencia local o a distancia y eltiempo hasta la recurrencia a distancia, confirmaron la superioridad estadística deanastrozol, que concuerda con los resultados de la supervivencia libre de enfermedad. Laincidencia del cáncer de mama contralateral fue muy pequeña en los dos grupos detratamiento, con cifras favorables para el anastrozol. La supervivencia global fue similarpara los dos grupos.

Resumen de los parámetros de valoración y los resultados del ensayo ABCSG 8Parámetros de valoración de la eficacia Número de acontecimientos (frecuencia)Supervivencia libre de enfermedad 65 (5,0) 93 (7,3)Razón de riesgo 067IC al 95% bilateral 0,49 a 0,92Valor de p 0,014Tiempo hasta cualquier recurrencia 36 (2,8) 66 (5,1)Razón de riesgo 0,53IC al 95% bilateral 0,35 a 0,79Valor de p 0,002Tiempo hasta recurrencia local o a 29 (2,2) 51 (4,0)distanciaRazón de riesgo 0,55IC al 95% bilateral 0,35 a 0,87Valor de p 0,011Tiempo hasta recurrencia a distancia 22 (1,7) 41 (3,2)Razón de riesgo 0,52IC al 95% bilateral 0,31 a 0,88Valor de p 0,015Nuevo cáncer de mama contralateral 7 (0,5) 15 (1,2)Cociente de posibilidades 0,46IC al 95% bilateral 0,19 a 1,13Valor de p 0,090Supervivencia global 43(3,3) 45 (3,5)Razón de riesgo 0,96IC al 95% bilateral 0,63 a 1,46Valor de p 0,840

Dos ensayos similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales laspacientes habían sido sometidas a cirugía y quimioterapia, así como un análisiscombinado de los ensayos ABCSG 8 y GABG/ARNO 95, avalaron estos resultados.

El perfil de seguridad de anastrozol en estos 3 estudios fue consecuente con el perfil deseguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama enestadios iniciales y receptor hormonal positivo.

Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujerespostmenopáusicas.

No se ha estudiado la farmacocinética en niños.

MINISTERIOAbsorciónLa absorción de anastrozol es rápida y las concentraciones máximas en plasma sealcanzan normalmente en el plazo de dos horas tras su administración (en estado enayunas).

Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad pero no el grado de absorción. No seespera que el ligero cambio en la velocidad de absorción origine un efecto clínicamentesignificativo sobre las concentraciones plasmáticas en equilibrio durante el tratamientodiario con comprimidos de anastrozol 1 mg. Se alcanzan concentraciones plasmáticas deanastrozol en equilibrio de aproximadamente el 90% al 95% tras 7 dosis diarias. No existeevidencia de que los parámetros farmacocinéticos de Anastrozol sean dependientes deltiempo o de la dosis.

DistribuciónAnastrozol sólo se une a las proteínas plasmáticas en un 40%.

BiotransformaciónLas mujeres postmenopáusicas metabolizan ampliamente anastrozol, excretándoseinalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas después de suadministración. El metabolismo de anastrozol se produce mediante N-desalquilación,hidroxilación y glucuronidación. Los metabolitos se excretan principalmente a través dela orina. Triazol, el metabolito principal en plasma y orina, no inhibe la aromatasa.

EliminaciónAnastrozol se elimina lentamente con una semivida de eliminación en plasma de 40 a 50horas.

El aclaramiento aparente de anastrozol tras la ingesta oral en voluntarios con cirrosishepática estable o insuficiencia renal estuvo comprendido en el rango observado envoluntarios sanos.

Datos preclínicos sobre seguridad

Sólo se ha observado toxicidad relacionada con la acción farmacodinámica en estudioscon animales a altas dosis.

Se han observado efectos adversos en estudios reproductivos (número reducido deembarazos viables e infertilidad reversible). Estos efectos se relacionan con el efectofarmacológico de la sustancia. El margen de seguridad es suficiente en comparación conla dosis terapéutica en humanos.

No se observaron efectos teratogénicos ni en ratas ni en conejos.

Los estudios de toxicología genética con anastrozol mostraron que ni es un mutágeno niun clastógeno.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas, se observaron aumentos en la incidencia deneoplasmas hepáticos y pólipos del estroma uterino en hembras y adenomas tiroideos enmachos a una dosis que representa una exposición 100 veces superior a la que se producecon las dosis terapéuticas humanas. Estos cambios no se consideran clínicamenterelevantes.Un estudio de oncogenicidad de dos años en ratones dio como resultado la inducción detumores ováricos benignos y una alteración en la incidencia de neoplasmaslinforreticulares (menos sarcomas histiocíticos en hembras y más muertes como resultadode los linfomas). Estos cambios se consideran como efectos específicos en ratones de lainhibición de la aromatasa y no son clínicamente relevantes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, carboximetilalmidón sódico (tipo A), povidona, estearato demagnesio, hipromelosa, macrogol, aceite hidrogenado de semilla de algodón, almidónmodificado y dióxido de titanio.

Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envase

Envase calendario conteniendo blisters de 28 comprimidos de 1 mg de Anastrozol porcomprimido.

Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Kern Pharma, S.L.Polígono Ind. Colón IIVenus, 7208228 Terrassa (Barcelona)


8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg.:

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Octubre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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