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TELZIR 50MG/ML 225ML SUSPENSION ORAL

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Telzir 700 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 700 mg de fosamprenavir en forma defosamprenavir cálcico (equivalente a aproximadamente 600 mg de amprenavir).

Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa, con forma de cápsula, biconvexos, marcados conGXLL7 en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Telzir, en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de adultos,adolescentes y niños de 6 años en adelante infectados por el virus de la inmunodeficiencia humanaTipo 1 (VIH-1), en combinación con otros agentes antirretrovirales.

En adultos tratados previamente de forma moderada con antirretrovirales, Telzir en combinación conritonavir a dosis bajas no ha demostrado ser tan eficaz como lopinavir / ritonavir. No se han realizadoestudios comparativos en niños o adolescentes.

En pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente el empleo de Telzir encombinación con ritonavir a dosis bajas.

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IP), la elección de Telzir debebasarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento (ver sección5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Telzir sólo debe administrarse con ritonavir a dosis bajas a modo de potenciador farmacocinéticode amprenavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales. Por tanto, debe consultarse elresumen de las características del producto de ritonavir, antes de comenzar el tratamiento conTelzir.

El tratamiento deberá ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección porel VIH.

Telzir (fosamprenavir) es un profármaco de amprenavir y no debe administrarse concomitantementecon otros medicamentos que contengan amprenavir.

Debe informarse a todos los pacientes acerca de la importancia que tiene el cumplimiento del régimenposológico completo recomendado.Se recomienda precaución si se exceden las dosis recomendadas de Telzir con ritonavir detalladas acontinuación (ver sección 4.4)

Telzir se administra por vía oral. Telzir (comprimidos) con ritonavir puede tomarse con o sinalimentos.

Telzir también está disponible en forma de suspensión oral para utilizarlo en pacientes que no puedantragar los comprimidos.

Adultos (de 18 años de edad en adelante)

Tanto para pacientes tratados previamente y no tratados previamente con antirretrovirales, la dosisrecomendada de fosamprenavir es 700 mg dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces aldía, en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver sección 5.1).

Niños (de 6 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años)

Para realizar una dosificación más precisa en niños basada en su peso corporal, se recomienda lautilización de la suspensión oral de fosamprenavir (para consultar la información completa ver lasección 4.2 de la Ficha Técnica de la suspensión oral).

El mismo régimen posológico de fosamprenavir comprimidos recomendado en adultos (700 mg defosamprenavir comprimidos dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día) puedeprescribirse a niños y adolescentes siempre que pesen un mínimo de 39 kg y sean capaces de tragar loscomprimidos enteros. Pueden prescribirse las cápsulas de 100 mg de ritonavir a niños y adolescentesque tomen la suspensión oral de fosamprenavir siempre que pesen un mínimo de 33 kg y sean capacesde tragar las cápsulas enteras.

Niños menores de 6 años: no se recomienda el uso de Telzir con ritonavir en niños menores de 6 añosdebido a que no hay datos suficientes de la farmacocinética, seguridad y respuesta antiviral en estegrupo de población. (ver sección 5.2).

Ancianos (de más de 65 años)

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en esta población de pacientes (ver sección5.2).

Insuficiencia renal

No se considera necesario ajustar la dosis inicialmente en pacientes con insuficiencia renal (versección 5.2).

Insuficiencia hepática

En adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh: 5-6), la dosis recomendada es de700 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.

En adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh: 7-9), la dosisrecomendada es de 450 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.Como no es posible conseguir esta dosis de fosamprenavir utilizando la formulación en comprimidos,estos pacientes deberán ser tratados con la suspensión oral de fosamprenavir.

A pesar de estos ajustes de dosis en adultos con insuficiencia hepática leve o moderada, algunos deestos pacientes pueden presentar concentraciones de amprenavir en plasma superiores a las previstasdebido a la variabilidad interindividual (ver sección 5.2), por ello se debe garantizar una adecuadamonitorización.

Telzir en combinación con ritonavir, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave(ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a fosamprenavir, amprenavir, ritonavir o a alguno de los excipientes de Telzir.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se debe administrar Telzir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que seansustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por ejemplo amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida,dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina, midazolam por vía oral(conprecaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5),triazolam por vía oral.

No se deben administrar Telzir con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéuticoque son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida y propafenona(ver sección 4.5).

No se debe administrar rifampicina concurrentemente con Telzir (ver sección 4.5).

No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) mientrasse toma Telzir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y de disminución delos efectos clínicos de amprenavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento con Telzir o con cualquier otro tratamientoantirretroviral actual no cura la infección por el VIH y de que pueden tener infecciones oportunistas yotras complicaciones de la infección por el VIH. No se ha demostrado que los tratamientosantirretrovirales actuales, incluyendo Telzir, eviten el riesgo de transmisión del VIH a los demás através del contacto sexual o contaminación con sangre. Se debe continuar tomando precaucionesadecuadas.

El fosamprenavir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce si existe la posibilidad de que seproduzca sensibilidad cruzada entre el fosamprenavir y otros fármacos de la clase de las sulfonamidas.En los estudios pivotales de Telzir, en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir no huboevidencia de aumento del riesgo de erupciones en los que tenían antecedentes de alergia a lassulfonamidas en comparación con los que no eran alérgicos a las sulfonamidas. No obstante, Telzir seutilizará con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

No se ha evaluado clínicamente la administración conjunta de Telzir 700 mg dos veces al día conritonavir a dosis mayores de 100 mg dos veces al día. El empleo de dosis más altas de ritonavir puedealterar el perfil de seguridad de la combinación y, por tanto, no está recomendado.

Enfermedad hepática

No se han determinado la seguridad y la eficacia de Telzir en pacientes con enfermedad hepáticasignificativa subyacente. Telzir en combinación con ritonavir debe utilizarse con precaución y en dosisreducidas en adultos con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2), estandocontraindicado su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). En pacientes conhepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral de combinación es mayor el riesgo detener acontecimientos adversos hepáticos potencialmente fatales. En caso de tratamiento antiviralconcomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también el pertinente Resumen de lasCaracterísticas del Producto de estos medicamentos.

4En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, es mayor lafrecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación,debiendo ser objeto de un seguimiento según la práctica estándar. Si hubiera evidencia deempeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, debe considerarse interrumpir o suprimirel tratamiento.

Medicamentos ­ interacciones

No se recomienda la administración concomitante de Telzir con halofantrina o lidocaína (víasistémica) (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafiloy vardenafilo) (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con simvastatina o lovastatina, debido a un aumentodel riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis (ver sección 4.5).

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 75 % cuando se administra con Telzir conritonavir. Puede ser necesario reducir aún más la dosis (ver sección 4.5).

Se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonalesalternativos, debido a que puede haber un mayor riesgo de elevación de las transaminasas hepáticas ylos niveles hormonales pueden alterarse con la co-administración de fosamprenavir, ritonavir yanticonceptivos orales (ver sección 4.5).No se dispone de datos sobre la co-administración de fosamprenavir y ritonavir con estrógenos y/oprogestágenos cuando se usan como terapia hormonal sustitutiva. No se ha establecido la eficacia yseguridad de estas terapias con fosamprenavir y ritonavir.

El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital) debe realizarse con precaución. Telzirpuede ser menos eficaz debido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir,en pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministranmedicamentos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) con Telzir (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministranantidepresivos tricíclicos (por ejemplo, desipramina y nortriptilina) con Telzir (ver sección 4.5).

Cuando warfarina u otros anticoagulantes orales se administran junto con Telzir, es recomendablerealizar un seguimiento reforzado del "INR" ("International Normalised Ratio", CocienteInternacional Normalizado) (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoidesmetabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que elriesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresiónadrenal (ver sección 4.5)

Erupción / reacciones cutáneas

La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Telzir. Antihistamínicosadecuados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución de laerupción. En menos del 1 % de los pacientes inscritos en el programa de desarrollo clínico se comunicaronreacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. Encaso de erupción grave o de intensidad moderada con síntomas sistémicos o en mucosas, se suspenderádefinitivamente la administración de Telzir (ver sección 4.8).

5Pacientes hemofílicos

Ha habido informes de aumento de la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneosespontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de laproteasa. En algunos pacientes fue necesario administrar factor VIII. En más de la mitad de los casosnotificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o fue reanudado si se habíainterrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque no se ha determinado elmecanismo de acción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre laposibilidad de un incremento de la hemorragia.

Hiperglucemia

En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa, se hancomunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones dediabetes mellitus existente. En algunos de ellos, la hiperglucemia fue grave y, en algunos casos, estuvoasociada con cetoacidosis. Muchos de los pacientes presentaban situaciones clínicas que inducían aconfusión, requiriendo algunos de ellos tratamiento con agentes que han sido relacionados con eldesarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias deestos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se hanpropuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento coninhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores delindividuo tales como edad avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como una largaduración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debeincluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta losniveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben tratarsecomo se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistaslatentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del iniciode la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitispor citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía porPneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamientocuando sea necesario.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIHy/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera quela etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol,inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes queconsulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacciónmetabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor máspotente de la enzima CYP3A4. Debe consultarse, por consiguiente, la información deprescripción completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con Telzir junto conritonavir. Ritonavir también inhibe la enzima CYP2D6 pero en menor grado que la CYP3A4.Ritonavir induce las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa.

Además, tanto amprenavir, el metabolito activo de fosamprenavir, como ritonavir se metabolizanprincipalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que o bien compartenesta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar lafarmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavircon ritonavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta rutametabólica.

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

· Asociaciones contraindicadas (ver sección 4.3)

Sustratos de la CYP3A4 con margen terapéutico estrechoTelzir no debe administrarse concurrentemente con medicamentos de margen terapéutico estrecho quecontienen fármacos que son sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La coadministración puededar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos incrementando así su nivelplasmático y conduciendo a la aparición de reacciones adversas graves o incluso con riesgo para lavida tales como arritmia cardíaca (por ejemplo, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida,quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo, ergotamina,dihidroergotamina).

Sustratos de la CYP2D6 con margen terapéutico estrechoCuando se utiliza Telzir junto con ritonavir no deben administrarse medicamentos que contengansustancias activas que sean altamente dependientes del metabolismo por la CYP2D6 y cuyasconcentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones adversas graves y hasta de riesgo parala vida. Estos fármacos incluyen flecainida y propafenona.

RifampicinaLa rifampicina reduce el AUC plasmática de amprenavir en un 82 % aproximadamente. Basándose enla información relativa a otros inhibidores de la proteasa, es de esperar que la administración conjuntade Telzir más ritonavir con rifampicina produzca una gran reducción de la concentración plasmáticade amprenavir. En consecuencia, Telzir en combinación con ritonavir no debe administrarse junto conrifampicina.

Hipérico (Hypericum perforatum)Los niveles séricos de amprenavir y ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparadosde planta medicinal hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción de enzimasmetabolizadoras del fármaco por el hipérico. Los preparados de plantas que contienen hipérico nodeberían combinarse, por consiguiente, con Telzir junto con ritonavir. Si un paciente ya está tomandohipérico, hay que comprobar los niveles de amprenavir, ritonavir y, si es posible, los de virus einterrumpir la administración de hipérico. Los niveles de amprenavir y ritonavir pueden aumentar alinterrumpir la administración del hipérico. El efecto de inductor puede persistir durante al menos 2semanas tras cesar el tratamiento con el hipérico.

· Otras combinaciones

Medicamentos antirretrovirales

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Efavirenz: no hubo una interacción clínicamente relevante cuando 700 mg de fosamprenavir dos vecesal día y 100 mg de ritonavir dos veces al día se usaron concurrentemente con efavirenz (600 mg unavez al día).

Nevirapina: no hubo interacción clínicamente relevante cuando se utilizó fosamprenavir 700 mg dosveces al día y ritonavir 100 mg dos veces al día junto con nevirapina (200 mg dos veces al día).

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos / nucleótidos

Se han realizado estudios de interacción con abacavir, lamivudina y zidovudina junto con amprenavirsin ritonavir. Basándose en los datos procedentes de estos estudios, y como no es de esperar que elritonavir influya significativamente en la farmacocinética de los INTI, no es de esperar que lacoadministración de fosamprenavir y ritonavir con estos fármacos altere significativamente laexposición de los fármacos administrados conjuntamente.

Comprimido masticable de didanosina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético confosamprenavir en combinación con didanosina. Es improbable que se produzca una interacciónclínicamente significativa resultante de un incremento del pH del estómago debido al componenteantiácido del comprimido de didanosina, no considerándose necesario separar o ajustar la dosis cuandoel fosamprenavir y la didanosina se administran concomitantemente (véase capítulo de losAntiácidos). No se espera que haya una interacción significativa con las cápsulas gastrorresistentes dedidanosina.

Tenofovir: no pueden darse recomendaciones en este caso sobre la coadministración de fosamprenavircon ritonavir con tenofovir.

Inhibidores de la proteasa

Lopinavir/ritonavir: La co-administración de dosis habituales de lopinavir/ritonavir con fosamprenavirda como resultado una reducción significativa de las concentraciones de amprenavir. La co-administración de dosis mayores de 1400 mg de fosamprenavir dos veces al día con lopinavir/ritonavir533/133mg dos veces al día, a pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IP), diolugar a una mayor incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y a un aumento de los nivelesde triglicéridos con el régimen de combinación, sin que se viera aumentada la eficacia virológica encomparación con dosis habituales de fosamprenavir/ritonavir.Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.No se han realizados estudios de interacción entre fosamprenavir con ritonavir y los inhibidores de laproteasa: indinavir, saquinavir, nelfinavir y atazanavir.

Antibióticos / Antifúngicos

Claritromicina: debe considerarse reducir la dosis de claritromicina cuando se coadministra con Telzirjunto con ritonavir, en pacientes con trastornos renales ya que puede esperarse la aparición deaumentos moderados de las concentraciones de claritromicina cuando se coadministra con Telzir juntocon ritonavir.

Eritromicina: no se ha realizado ningún estudio farmacocinético de fosamprenavir con ritonavir encombinación con eritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de eritromicina pueden aumentarcuando se administra conjuntamente.

Ketoconazol / Itraconazol: la co-administración de 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavirdos veces al día y 200 mg de ketoconazol una vez al día, aumentó la Cmax de ketoconazol en plasma enun 25% y el AUC (0-) aumentó 2,69 veces en comparación a la administración de 200 mg deketoconazol una vez al día sin la administración simultanea de fosamprenavir con ritonavir. La Cmax,AUC y Cmin de amprenavir no cambiaron. No se recomiendan dosis altas (>200 mg/día) deketoconazol ni itraconazol cuando se está usando Telzir con ritonavir.

Rifabutina: en comparación con rifabutina administrada sola (300 mg una vez al día), el AUC (0-48)de rifabutina en plasma permaneció inalterado y la Cmax disminuyó un 14% tras la administraciónconjunta de dosis reducidas de rifabutina (150 mg cada dos días) con fosamprenavir 700 mg dos vecesal día y ritonavir 100 mg dos veces al día. Sin embargo, el AUC (0-48) de 25-O-desacetilrifabutina yla Cmax aumentaron 11 y 6 veces respectivamente, lo que podría ocasionar un aumento de lasreacciones adversas asociadas con rifabutina, especialmente uveítis. Basado en una comparaciónhistórica, rifabutina no pareció reducir la exposición a amprenavir. En base a estos datos, serecomienda una reducción del 75% de la dosis estándar de rifabutina (i.e. reducción a 150 mg cada dosdías) cuando se administre junto con Telzir y ritonavir. Incluso, podría ser necesario realizarreducciones de dosis más elevadas.

Otros medicamentos

Medicamentos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de amprenavir cuando seadministran con Telzir

Antiácidos, antagonistas del receptor H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones: no seconsidera necesario ajustar la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando seadministran antiácidos, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2 de lahistamina concomitantemente con fosamprenavir. El AUC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron enun 18 % y 35 % respectivamente, mientras que la Cmín (C12h) fue comparable cuando una dosis únicade 1400 mg de fosamprenavir se administró junto con una dosis única de 30 ml de suspensión deantiácido (equivalente a 3,6 gramos de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio).

Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse por el uso concomitante de antagonistas delreceptor H2 de la histamina (por ejemplo ranitidina y cimetidina). La administración concurrente deranitidina (una dosis única de 300 mg) con fosamprenavir (una dosis única de 1400 mg) disminuyó elAUC en plasma de amprenavir en un 30 % y la Cmáx en un 51 %. No hubo, sin embargo, ningúncambio en la Cmín de amprenavir (C12h).

Anticonvulsivantes: Cuándo fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos vecesal día) se administraron concomitantemente con fenitoina (300 mg una vez al día) el AUC y Cmin deamprenavir se incrementaron en un 20 % y 19 % respectivamente, mientras que la Cmax permanecioconstante. El AUC, Cmax y Cmin de fenitoina descendieron en un 22 %, 20 % y 29 % respectivamente.Por lo tanto, cuando fosamprenavir más ritonavir se den en combinación con fenitoina, no se requiereadecuación alguna del régimen posológico de fosamprenavir más ritonavir. Sin embargo, serecomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoina y aumentar la dosis de fenitoinacuando sea apropiado.

La administración concomitante de otros agentes anticonvulsivantes conocidos por ser inductoresenzimáticos (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital) no ha sido estudiada, pero puede dar lugar auna reducción de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Estas combinaciones deberían usarsecon precaución.

Medicamentos cuyos niveles plasmáticos pueden aumentar cuando se administran con Telzir

Otros medicamentos con un margen terapéutico estrecho: algunos fármacos (por ejemplo lidocaína(por vía sistémica) y halofantrina) administrados con Telzir pueden causar reacciones adversas graves.No se recomienda el uso concomitante.

Agentes contra la disfunción eréctil: no se recomienda el uso concomitante. En función de los datossobre ritonavir y otros inhibidores de la proteasa, es de esperar que las concentraciones plasmáticas delos inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo y vardenafilo) aumenten sustancialmente, si seadministran junto con Telzir más ritonavir, pudiendo aumentar las reacciones adversas relacionadascon el inhibidor de la PDE5, incluyendo hipotensión, alteraciones visuales y priapismo.

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico donde se administraroncápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, conjuntamente con 50 microgramos de propionatode fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, se observó un aumentosignificativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los nivelesintrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82-89%).Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se hannotificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo el Síndrome de Cushing y lasupresión adrenal en pacientes a los que se les ha administrado conjuntamente ritonavir y propionatode fluticasona inhalado o intranasal; pudiendo también ocurrir con otros corticoesteroidesmetabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A, como budesonida. Por consiguiente, laadministración concomitante de Telzir con ritonavir y dichos glucocorticoides no está recomendadasalvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos delos corticoesteroides (ver sección 4.4). Se deberá considerar una reducción de la dosis delglucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a unglucocorticoide que no se metabolice a través de la CYP3A4 (por ej. beclometasona). Además, en casode retirada de glucocorticoide, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante unmayor período de tiempo. De momento, se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica afluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: si estuviera indicado el tratamiento con un inhibidor de laHMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatina porque su metabolismo nodepende de la CYP3A4 y no es de esperar que haya interacciones con los inhibidores de la proteasa.En el caso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son altamente dependientes de la CYP3A4para su metabolismo, como lovastatina y simvastatina, cabe esperar que se produzca un notableincremento en sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con Telzir másritonavir. Como el incremento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasapuede causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de lovastatina osimvastatina con Telzir más ritonavir. No se requiere ajustar la dosis de fosamprenavir o ritonavircuando se administran con atorvastatina.

La Cmáx, el AUC y la Cmín de atorvastatina aumentaron un 184 %, 153 % y 73 % respectivamentecuando se administró atorvastatina (10 mg una vez al día durante 4 días) con 700 mg dos veces al díade fosamprenavir junto con 100 mg dos veces al día de ritonavir, durante dos semanas. La Cmáx, elAUC y la Cmín de amprenavir no se vieron modificados. Cuando se usa con Telzir más ritonavir, ladosis a administrar de atorvastatina no debería ser superior a 20 mg/día, con un cuidadoso seguimientode la toxicidad de atorvastatina.

Inmunosupresores: se recomienda realizar un seguimiento frecuente de la concentración terapéutica delos niveles del inmunosupresor hasta que los niveles se hayan estabilizado pues las concentracionesplasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar cuando se administran juntocon fosamprenavir y ritonavir.

Midazolam: midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administración concomitantecon Telzir/ritonavir puede provocar un incremento en la concentración de esta benzodiazepina. No sehan realizado estudios de interacción de medicamentos para la coadministración de Telzir/ritonavir ybenzodiazepinas. En base a los datos disponibles para otros inhibidores de CYP3A4, es de esperar quelas concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam seadministra oralmente. Por tanto no se debe administrar Telzir/ritonavir junto con midazolamadministrado por vía oral (ver sección 4.3), mientras que debe tenerse precaución cuando se administraTelzir/ritonavir junto con midazolam parenteral. Los datos disponibles del uso concomitante demidazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces

10en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se administra Telzir/ritonavir junto con midazolamparenteral, debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar, que asegure unseguimiento clínico estrecho y tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/osedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de dosis de midazolam, especialmente si seadministra más de una dosis.

Antidepresivos tricíclicos: se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los efectosterapéuticos y adversos de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo desipramina y nortriptilina)cuando se administran concomitantemente con Telzir.

Medicamentos cuyos niveles plasmáticos pueden disminuir cuando se administran con Telzir

Metadona: La administración conjunta de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir dos veces aldía con metadona una vez al día ( 200 mg) durante 14 días disminuyó el AUC(0-) y la Cmax delenantiómero activo (R-) de metadona en un 18% y un 21%, respectivamente. No se espera que esteimpacto limitado sea clínicamente significativo. Sin embargo, como precaución, los pacientes debenser controlados por la posible aparición de síndrome de retirada.En base a comparaciones históricas, la metadona no parece alterar los parámetros farmacocinéticos deamprenavir en plasma.

Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento reforzado del "INR" ("InternationalNormalised Ratio", Cociente Internacional Normalizado) en caso de administrar Telzir con ritonavirjunto con warfarina u otros anticoagulantes orales, debido a una posible disminución o aumento de susefectos antitrombóticos.

Esteroides: la co-administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día + 100 mg de ritonavirdos veces al día con un anticonceptivo oral que contiene etinil estradiol (EE) 0,035 mg/noretisterona(NE) 0,5 mg una vez al día, reduce el AUC(0-) y la Cmax del EE en plasma en un 37% y un 28%respectivamente, y reduce el AUC(0-), Cmax, y C del NE en plasma en un 34%, 38% y 26%respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de amprenavir en estado de equilibriono se vieron afectados significativamente por la co-administración con este anticonceptivo oral; sinembargo, el AUC (0-) y Cmax de ritonavir fueron un 45% y un 63% mayores respectivamente,comparados con datos históricos obtenidos de la administración de solamente fosamprenavir/ritonaviren un grupo de mujeres. Además de la exposición disminuida a los anticonceptivos hormonales, la co-administración de fosamprenavir con ritonavir y este anticonceptivo oral dio como resultado unaelevación clínicamente significativa de las transaminasas hepáticas en algunos individuos sanos. Portanto, se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonalesalternativos (ver sección 4.4).

Paroxetina: La Cmax y el AUC de paroxetina descendieron en un 51% y 55% respectivamente, cuandose administraron 20 mg de paroxetina una vez al día con 700 mg de fosamprenavir y 100 mg deritonavir dos veces al día durante 10 días en voluntarios sanos. Se desconoce aun el mecanismo de estainteracción. Basándonos en la comparación histórica, los parámetros farmacocinéticas de amprenavirno se ven alterados por la paroxetina. Por tanto, si se administra paroxetina junto con Telzir yritonavir, se recomienda el ajuste de la dosis de paroxetina basado en la valoración clínica de larespuesta antidepresiva. Además, se debe vigilar la respuesta antidepresiva de los pacientes que esténtomando una dosis fija de paroxetina y empiecen tratamiento con Telzir y ritonavir.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No hay experiencia clínica con fosamprenavir en mujeres embarazadas. En estudios con animales, conexposiciones plasmáticas sistémicas (AUC) de amprenavir más bajas que la exposición terapéutica enpacientes tratadas con Telzir, se observó cierta toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). En vista dela baja exposición en los estudios de toxicidad de la reproducción, no se ha determinadocompletamente la potencial toxicidad de Telzir en el desarrollo.

11Telzir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgopara el feto.

Lactancia

Se halló material relacionado con amprenavir en leche de rata, pero se desconoce si amprenavir seexcreta en leche humana. En crías de rata expuestas en el período pre- y postnatal a amprenavir yfosamprenavir se observó toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

En consecuencia, se recomienda que las madres tratadas con Telzir no den el pecho a sus hijos. Comoregla general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajoninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Telzir en combinación con ritonavir sobre la capacidadpara conducir y utilizar máquinas. El perfil de acontecimientos adversos de Telzir deberá ser tenido encuenta cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria (ver sección4.8).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de fosamprenavir ha sido estudiada en 755 pacientes en ensayos clínicos controlados deFase II y III. La seguridad de la coadministración de fosamprenavir con dosis bajas de ritonavir se hadeterminado en dos ensayos fundamentales de Fase III:- APV30002 (n= 322) en pacientes no tratadospreviamente con antirretrovirales, administrando fosamprenavir (1400 mg) una vez al día encombinación con ritonavir (200 mg) como parte de un régimen triple incluyendo abacavir ylamivudina. APV30003, en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa,administrando fosamprenavir en combinación con dosis bajas de ritonavir ya una vez al día (1400 mg /200 mg) o bien dos veces al día (700 mg / 100 mg) (n = 106) en combinación con dos inhibidores de latranscriptasa inversa activos (ITI).

El perfil de reacciones adversas fue similar en todos los estudios: en pacientes no tratados previamentecon terapia antirretroviral (APV30002) y en pacientes tratados previamente con un inhibidor de laproteasa (dos veces al día, APV30003).

Las reacciones adversas se citan según la frecuencia absoluta y clasificación por órganos y sistemas deMedDRA. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10),Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000) o Muy raras (< 1/10.000)incluyendo notificaciones aisladas.

Las categorías de frecuencias de las reacciones que se muestran a continuación se basan en datos deensayos clínicos y de post-comercialización.

La mayoría de reacciones adversas que se muestran a continuación provienen de dos ensayos clínicosgrandes en adultos. La frecuencia de las reacciones se calculó utilizando reacciones adversas que eranpor lo menos de intensidad moderada (Grado 2 o superior) ocurridas en al menos el 1% de lospacientes y calificadas por los investigadores de atribuibles a los medicamentos usados en los estudios.

Sistema corporal Reacciones adversas Frecuencia

Cefalea, mareo FrecuentesTrastornos del sistema nervioso

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Erupción cutánea (ver el texto a FrecuentesTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneo

Angioedema Poco frecuentes

Síndrome de Stevens Johnson Raras

Fatiga FrecuentesTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración

Niños y adolescentes: el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes está basado en los datosde seguridad de dos ensayos (APV29005 y APV20003) en los que se administró fosamprenavir conritonavir a 126 pacientes de 2 a 18 años infectados con VIH-1 que previamente habían sido tratadoscon inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido (para consultar la información sobrelos regímenes posológicos utilizados en cada grupo de edad, ver sección 5.1). El 70% de los pacientesrecibieron tratamiento durante más de 48 semanas.

En general, el perfil de seguridad de estos 126 niños y adolescentes fue similar al observado en lapoblación adulta. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco fueron más frecuentes en elensayo APV20003 (55%), en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir una vez al día,que en el ensayo APV29005 (39%) en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir dosveces al día.

Erupción / reacciones cutáneas: durante el tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneaseritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. La erupción cutánea, generalmente, se resuelveespontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir.

La aparición de casos con erupción grave o con riesgo para la vida, incluyendo el síndrome deStevens-Johnson, son raros. En caso de erupción grave o en caso de erupción de intensidad leve amoderada asociada a signos sistémicos o mucosos, se suspenderá definitivamente la administración defosamprenavir con ritonavir (ver sección 4.4).

Anomalías analíticas clínicas: las anomalías analíticas clínicas (Grado 3 o 4) potencialmenterelacionadas con el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir y comunicadas en un 1 % o más deindividuos incluyeron:aumento de ALT (frecuentes), AST (frecuentes), lipasa sérica (frecuentes) y triglicéridos (muyfrecuentes).Se observaron aumentos de Grado 3 o 4 en los valores de colesterol total en menos del 1 % deindividuos (< 1 % APV30002; 0 % APV30003).

Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial,aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).

13Anomalías metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicastales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia ehiperlactatemia (ver sección 4.4).

Hiperglucemia: en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa, sehan comunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones dediabetes mellitus existente (ver sección 4.4).

Rabdomiolisis: se ha notificado aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiolisis, coninhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos.

Pacientes hemofílicos: se han comunicado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacienteshemofílicos que recibieron tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientesinfectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente ainfecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

No existe antídoto conocido para Telzir. Se desconoce si amprenavir se puede eliminar por diálisisperitoneal o hemodiálisis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para detectar signos detoxicidad (ver sección 4.8) y se proporcionará un tratamiento estándar de apoyo en caso necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales sistémicos, inhibidor de la proteasa, Código ATC: J05A E07.

Mecanismo de acción

La actividad antiviral in vitro observada con fosamprenavir se debe a la presencia de cantidades trazade amprenavir. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1. Amprenavir se uneal sitio activo de la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínasprecursoras virales gag y gag-pol, lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras noinfecciosas.

La administración conjunta de ritonavir y fosamprenavir eleva el AUC plasmática de amprenavir 2veces y la C,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores que se obtienen cuandofosamprenavir se administra solo. La administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con100 mg de ritonavir dos veces al día da lugar a concentraciones plasmáticas de amprenavir (datos delestudio APV30003 en pacientes con tratamiento antirretroviral previo) que cuando se ajustaron enfunción de la fracción proteica produjeron una mediana de los índices Cmin/CI50 y Cmin/CI95 de 21,7(intervalo 1,19-240) y 3,21 (intervalo 0,26-30,0), respectivamente.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de célulaslinfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos de

14sangre periférica. La concentración inhibitoria al 50 % (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a 0,08 Men células con infección aguda y fue de 0,41 M en células con infección crónica (1 M =0,50 g/ml). La relación entre la actividad anti-VIH-1 in vitro de amprenavir y la inhibición de lareplicación del VIH-1 en humanos no se ha establecido.

Resistencia

In vitro

Se han seleccionado aislados del VIH-1 con una susceptibilidad reducida a amprenavir durante losexperimentos in vitro de pases en serie. Se asoció la reducción de la susceptibilidad a amprenavir conel desarrollo por parte del virus de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) Pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales

En los programas de desarrollo de amprenavir/fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con osin co-administración con ritonavir. Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizadosdurante estos regímenes definieron cuatro vias principales de resistencia: V321+147V, 150V, 154L/My 184V. Otras mutaciones observadas que pueden contribuir a la resistencia fueron: L10V/F/R, I13V,K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93LCuando los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas defosamprenavir/ritonavir, así como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritasfueron infrecuentes. Dieciséis de los 434 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieronfosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día en ESS100732 experimentaron fracasovirológico en la semana 48 en los 14 aislados genotipados. Tres de los 14 aislados tuvieron mutacionesde resistencia a la proteasa. Se observó una mutación resistente en cada uno de los 3 aislados:K20K/R, 154I/L e I93I/L respectivamente.El análisis genotípico de los aislados de 13 de los 14 pacientes pediátricos mostró un fracasovirológico entre los 59 pacientes incluídos sin tratamiento antirretroviral previo, demostrando patronesde resistencia similares a los observados en adultos.

b) Pacientes tratados previamente con IPs

Amprenavir

En los ensayos en pacientes previamente tratados con IPs, como el PRO30017 (600 mg deamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, en el sub-ensayo A y B con 80 y 37 pacientesrespectivamente), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientesmutaciones: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V,I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

En los ensayos con pacientes previamente tratados con IPs, como el APV30003 y su extensión,APV30005 (700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, n=107), en los pacientesque presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones a lo largo de 96 semanas:L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V yL90M.En los ensayos pediátricos APV20003 y APV29005, 67 pacientes tratados previamente con IPsrecibieron fosamprenavir/ritonavir y de 22 aislados genotipados con fracaso virológico, en nuevepacientes aparecieron mutaciones en la proteasa relacionadas con el tratamiento. Los perfilesmutacionales fueron similares a los descritos en los pacientes adultos tratados previamente con IPstratados con fosamprenavir/ritonavir.

15Análisis basado en la prueba de resistencia genotípicaLos sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir /ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias a IPs aisladas. El algoritmo vigente(Julio 2006) ANRS AC-11 para fosamprenavir / ritonavir define resistencia como la presencia de lasmutaciones V32I+I47A/V ó I50V o al menos cuatro de entre las siguientes mutaciones: L10F/I/V,L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V y L90M y se asocia con aumento de laresistencia fenotípica a fosamprenavir con ritonavir, así como con una reducción de la probabilidad derespuesta virológica (resistencia). Las conclusiones respecto a la importancia de mutacionesparticulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios en función de los datos adicionales, y serecomienda que siempre se consulten los sistemas de interpretación vigentes para analizar losresultados de la prueba de resistencia.

Análisis basado en la prueba de resistencia fenotípicaLos sistemas de interpretación fenotípica validados clínicamente pueden utilizarse, en asociación condatos genotípicos, para estimar la actividad de amprenavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir enpacientes con aislados resistentes a IPs. Las compañías de diagnóstico de prueba de resistencia handesarrollado límites fenotípicos clínicos para FPV/RTV que pueden utilizarse para interpretar losresultados de las pruebas de resistencia.

Resistencia cruzada

Durante los experimentos in vitro de pases en serie se han seleccionado aislados del VIH-1 con unasusceptibilidad reducida a amprenavir. La susceptibilidad reducida a amprenavir se relacionó con eldesarrollo de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M por parte del virus. Cada uno de estoscuatro patrones genéticos asociados con susceptibilidad reducida a amprenavir produce algunaresistencia cruzada con ritonavir, aunque la susceptibilidad a indinavir, nelfinavir, y saquinavirgeneralmente se mantiene. Actualmente hay datos sobre resistencia cruzada entre amprenavir y otrosinhibidores de la proteasa para los 4 mecanismos de resistencia a fosamprenavir, bien sola o encombinación con otras mutaciones. Basándose tanto en los datos obtenidos de veinticinco pacientes notratados previamente con antirretrovirales que fracasaron a un tratamiento con fosamprenavir (uno delos cuales mostró resistencia basal a lopinavir y saquinavir y otro a tipranavir), los mecanismos deresistencia asociados con amprenavir producen una resistencia cruzada con atazanavir/ritonavir (tresde 25 aislados), darunavir/ritonavir (cuatro de 25 aislados), indinavir/ritonavir (uno de 25 aislados),lopinavir/ritonavir (tres de 24 aislados), saquinavir (tres de 24 aislados) y tipranavir/ritonavir (cuatrode 24 aislados). Por el contrario, amprenavir mantiene la actividad frente algunos aislados resistentes aotros IPs, dependiendo del número y tipo de mutaciones de resistencia de la proteasa presentes en losaislados.

El número de mutaciones clave de resistencia a IP incrementa notablemente cuanto más tiempo seutiliza un tratamiento conteniendo IP que no funciona. Se recomienda la interrupción temprana deterapias que fracasan con el fin de limitar la acumulación de múltiples mutaciones, que puedenperjudicar a un tratamiento de rescate posterior.

No es probable que se produzca resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de latranscriptasa inversa, dado que los objetivos enzimáticos son diferentes.

No se recomienda utilizar Telzir en monoterapia, debido a la rápida aparición de virus resistentes.

Experiencia clínica

La experiencia clínica con fosamprenavir potenciado con ritonavir se basa fundamentalmente en tresestudios abiertos. Dos estudios realizados en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales,uno frente a nelfinavir (estudio APV30002), uno frente a lopinavir/ritonavir (estudio ESS100732) yun estudio en pacientes previamente tratados con antirretrovirales, frente a lopinavir / ritonavir(estudio APV30003).

Pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En pacientes no tratados previamente con antirretrovirales en el estudio APV30002, la administraciónde fosamprenavir (1400 mg) una vez al día en combinación con ritonavir a dosis bajas (200 mg) comoparte de un régimen triple incluyendo abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dosveces al día) tuvo una eficacia similar durante 48 semanas a la observada con nelfinavir (1250 mg)administrado dos veces al día en combinación con abacavir más lamivudina (300 y 150 mg dos vecesal día).

Se ha demostrado no-inferioridad entre fosamprenavir con ritonavir y nelfinavir, basándose en lasproporciones de pacientes que alcanzan niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < 400 copias/ml a las 48semanas (criterio principal de eficacia). En el análisis ITT (Rebote o Abandono = Fallo), el 69 % (221/ 322) de los pacientes que recibían fosamprenavir con ritonavir alcanzaron < 400 copias/ml encomparación con el 68 % (221 / 327) de los pacientes que recibieron nelfinavir.

La media del nivel plasmático de ARN del VIH-1 había disminuido en 3,1 log10 copias/ml y en3,0 log10 copias/ml en la Semana 48 en la ramas de fosamprenavir con ritonavir y la rama nelfinavirrespectivamente.

El recuento medio de células CD4 en el estado basal fue bajo (170 células/mm3 en total) en ambosgrupos. Los recuentos de células CD4+ aumentaron en los grupos fosamprenavir con ritonavir ynelfinavir, con incrementos medios superiores al valor basal de similar magnitud en la semana 48 (+203 y + 207 células/mm3, respectivamente).

Los datos aquí presentados demuestran que el régimen de una vez al día de fosamprenavir conritonavir (1400 / 200 mg OD) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales mostró unaeficacia similar en comparación con nelfinavir administrado dos veces al día. Debido a su diseño(abierto, frente a nelfinavir) este estudio no proporcionó una demostración de eficacia suficientementerobusta en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales para apoyar el régimen dedosificación de fosamprenavir con ritonavir una vez al día. Por tanto, como aproximaciónconservadora, basándose en los niveles potenciados de Cvalle de amprenavir, se recomendó el régimende dosificación de dos veces al día de fosamprenavir con ritonavir para un tratamiento terapéuticoóptimo de esta población (ver sección 4.2).

En un estudio posterior abierto aleatorio, (ESS100732) en pacientes no tratados previamente conantirretrovirales, fosamprenavir (700 mg) coadministrado con dosis bajas de ritonavir (100 mg)administrado dos veces al día, incluyendo comprimidos de combinación a dosis fijas de abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) una vez al día mostró eficacia comparable durante 48 semanas alopinavir / ritonavir (400 mg /100 mg) administrado dos veces al día en combinación con abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg una vez al día).

Se demostró la no inferioridad entre fosamprenavir coadministrado con ritonavir y lopinavir / ritonaviren base a la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < de 400copias/ml a las 48 semanas (objetivo primario). En el análisis del tiempo hasta la pérdida de respuestavirológica (TLOVR) para la población ITT(E), la proporción de pacientes que alcanzaron <400copias/ml fue de un 73% (315 / 434) en el grupo de fosamprenavir con ritonavir comparado con un71% (317 / 444) de pacientes que recibieron lopinavir / ritonavir, con un intervalo de confianza del95% de la diferencia de [-4,84%; 7,05%].

La mediana de ARN VIH-1 plasmático en la semana 48 en los grupos tratados con fosamprenavir conritonavir y lopinavir / ritonavir había disminuido a 3,34 log10 copias/ml y 3,33 log10 copias/ml,respectivamente.

La mediana del incremento del recuento de células CD4 en la semana 48 fue de 176 células/mm3 en elgrupo tratado con fosamprenavir con ritonavir y 191 células/mm3 en el grupo tratado con lopinavir /ritonavir respectivamente.

Pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales

En un estudio abierto aleatorio (APV30003) en pacientes tratados previamente con un inhibidor de laproteasa con fracaso virológico (menor o igual a dos IP), la combinación fosamprenavir con ritonavir(700 / 100 mg dos veces al día o 1400 / 200 mg una vez al día) no demostró no-inferioridad frente alopinavir / ritonavir con respecto a la supresión de virus tal como se determinó por la media del áreabajo la curva menos el estado basal (AAUCMB) de ARN plasmático del VIH durante 48 semanas (elparámetro principal). Los resultados fueron favorables para la rama de lopinavir / ritonavir, tal y comose detalla a continuación.

En todos los pacientes en este estudio había fracasado el tratamiento con un régimen mediante uninhibidor de la proteasa (definido como ARN del VIH-1 en plasma que nunca estuvo por debajo de las1.000 copias/ml después de al menos 12 semanas consecutivas de terapia o supresión inicial del ARNdel VIH-1 que posteriormente saltó a 1.000 copias/ml). Sin embargo, sólo el 65 % de los pacientestenía un régimen basado en IP al entrar al estudio.

La población reclutada constaba principalmente de pacientes tratados previamente conantirretrovirales de forma moderada. La duración media de la exposición previa a los IINTI fue de 257semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (79 % con 3 IINTIpreviamente) y 210 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (64 % con 3 INTIpreviamente). La duración media de la exposición previa a los inhibidores de la proteasa fue de 149semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (49 % recibió 2 IPpreviamente) y 130 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (40 % recibió 2 IPpreviamente).

La media de las AAUCMB (log10 c/ml) en la población ITT (E) (análisis observado) a las 48 semanasse describen en la tabla a continuación:

Valores (log10 copias/ml) de la Media del Área Bajo la Curva Menos el Estado Basal (AAUCMB) de ARNdel VIH-1 en Plasma en la semana 48 por Estratos de Distribución Aleatoria en la Población ITT (E) delAPV30003 (Análisis Observado)

Análisis observado Análisis observado Análisis observadoEstrato de ARN del VIH- FPV/RTV BID LPV/RTV BID Dif. Media1 en Plasma N= 107 N= 103 (97,5 % IC)

1000 ­10.000copias/ml -1,53 (41) -1,43 (43) -0,104

10.000 ­ 100.000copias/ml -1,59 (45) -1,81 (46) 0,216

> 100.000 copias/ml -1,38 (19) -2,61 (14) 1,232

Población Total -1,53 (105) -1,76 (103) 0,244

Clave:-FPV/RTV BID ­ Fosamprenavir con ritonavir dos veces al día, LPV/RTV BID ­ Lopinavir / ritonavir dos veces al día

Cuando se consideró la proporción de pacientes con carga viral indetectable en los regímenes dedosificación de fosamprenavir con ritonavir dos veces al día y las ramas de lopinavir / ritonavirrespectivamente, los resultados mostraron una tendencia a favor de las ramas de lopinavir / ritonavir:58 % frente al 61 % (ARN HIV-1 plasmático < 400 copias/ml) o 46 % frente al 50 % (ARN HIV-1plasmático < 50 copias/ml) en la semana 48 (parámetro de eficacia secundario) en el análisis deintención de tratar (RD=F).

En pacientes con una elevada carga viral basal (> 100.000 copias/ml) 7/14 (50 %) pacientes en elgrupo de lopinavir / ritonavir y 6/19 (32 %) pacientes en el grupo de fosamprenavir con ritonavirtenían ARN HIV-1 plasmático < 400 copies/ml.

El régimen de fosamprenavir con ritonavir dos veces al día y el régimen de lopinavir con ritonavir dosveces al día produjeron similares mejorías inmunológicas a lo largo de 48 semanas de tratamientomedidas por determinación de la variación media respecto al estado basal del recuento de célulasCD4+ (fosamprenavir con ritonavir dos veces al día: 81 células/mm3: lopinavir / ritonavir dos veces aldía: 91 células/mm3).

No hay datos suficientes para recomendar el uso de fosamprenavir con ritonavir en pacientesaltamente pretratados.

Adolescentes y niños mayores de 6 años.

Se ha evaluado la administración de fosamprenavir en comprimidos y suspensión oral con ritonavir encombinación con INTI en niños y adolescentes que hubieran tenido un tratamiento previo con INTI yen niños y adolescentes naïve. El beneficio en este grupo de edad se ha evidenciado mayoritariamenteen el ensayo clínico APV29005 que en la actualidad se encuentra en marcha, el APV29005 es unensayo clínico de 48 semanas de duración, abierto, en el que se evalúan los perfiles farmacocinéticos,la seguridad y la actividad antiviral de fosamprenavir con ritonavir administrado dos veces al día apacientes entre 2 y 18 años tratados y no tratados previamente con inhibidores de la proteasa del VIH-1. A continuación se incluyen los resultados obtenidos durante 24 semanas de tratamiento.

APV29005 incluyó 25 pacientes entre 6 y 11 años (la mayoría tratados con fosamprenavir/ritonavir18/3 mg/kg dos veces al día o con el régimen de comprimidos de adultos), y 29 pacientes de 12 a 18años (la mayor parte fueron tratados con el régimen de comprimidos de adultos). En conjunto, 27(50%) eran pacientes no tratados previamente con IPs, 9 de los cuales no habían recibido tratamientoprevio con antirretrovirales y 27 pacientes (50%) habían sido tratados previamente con IPs. Laexposición previa a INTI había sido amplia, con medianas de duración de 421 y 389 semanas en lospacientes no tratados y tratados previamente con IPs, respectivamente. La mediana de la duración deltratamiento previo con IPs fue de 239 semanas. En general, los pacientes que participaron en el ensayomostraron una mediana de ARN VIH-1 de 4,6 log10 copias/ml (el 33% de los pacientes tenía >100.000 copias/ml en el estado basal) y una mediana del % de células CD4+ del 18% (el 37 % de lospacientes tenía un % de CD4+ < 15% en el estado basal).

Durante las 24 semanas de tratamiento, el 70% (19/27) de los pacientes no tratados previamente coninhibidores de proteasa y el 56% (15/27) de los pacientes tratados previamente con inhibidores deproteasa alcanzaron y mantuvieron un nivel de ARN VIH-1 en plasma <400copias/ml (ITT(E),TLOVR). En la población ITT(E) (análisis observado) en la semana 24 la mediana del % del recuentode células CD4+ aumentó en un 8% en los pacientes no tratados previamente con IPs y un 4% en lospacientes tratados previamente con IPs.

Estos datos están corroborados por el ensayo de apoyo APV20003; en el que, sin embargo, se utilizóun régimen de dosificación diferente al del ensayo APV29005.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración por vía oral, fosamprenavir es hidrolizado, rápidamente y casi por completo, aamprenavir y fosfato inorgánico antes de alcanzar la circulación sistémica. La conversión defosamprenavir en amprenavir parece tener lugar principalmente en el epitelio intestinal.

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de amprenavir tras la administración conjunta deTelzir con ritonavir, en adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se han observadodiferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Las formulaciones de Telzir en comprimidos y suspensión oral, administradas ambas en ayunas,proporcionaron valores equivalentes del AUC de amprenavir en plasma, y la suspensión oral deTelzir proporcionó una Cmáx de amprenavir en plasma un 14 % mayor que la obtenida con elcomprimido.

Absorción

Después de administrar una dosis única de fosamprenavir, las concentraciones plasmáticas máximasde amprenavir se observaron a las 2 horas aproximadamente tras la administración. Los valores delSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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