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TEMODAL 250MG 20 CAPSULAS

SCHERING PLOUGH EUROPE

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temodal 5 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 5 mg de temozolomida.

Excipiente: Contiene 132,8 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa verde opaca, y están impresas con tintanegra. La tapa lleva impreso "Temodal". El cuerpo lleva impreso "5 mg", el logo de Schering-Ploughy dos rayas.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temodal está indicado en el tratamiento de pacientes con:- glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) yposteriormente en monoterapia- glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentarecurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temodal sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumorescerebrales.

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temodal se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido dehasta 6 ciclos de temozolomida en monoterapia.

Fase concomitante

Se administra temozolomida a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días comotratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se haránreducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración detemozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La dosis detemozolomida se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si secumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l,recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según los Criterios de ToxicidadComún (CTC) Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento se deberárealizar semanalmente un hemograma completo. La administración de temozolomida se deberá

interrumpir o suspender durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidadhematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la administración de temozolomida duranteel tratamiento concomitante de temozolomida (TMZ) y radioterapiaToxicidadRecuento Absoluto de Neutrófilos < 0,5 x 109/lRecuento de Trombocitos < 10 x 109/lToxicidad no hematológica segúnCTC (excepto para alopecia,náuseas y vómitos)a: El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de lassiguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas yvómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase de Temodal + Radioterapia, se administran hasta 6 ciclosde Temodal en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día,durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado 2 (excepto paraalopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es 1,5 x 109/l y el recuentode trombocitos 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosisen los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones dedosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de laprimera dosis de Temodal). La dosis de Temodal se reducirá o suspenderá de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2 Niveles de dosis de Temodal en monoterapiaNivel de Dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones­1 1000 1501 200

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de Temodal durante la monoterapiaToxicidad Reducir TMZ 1 nivel de Suspender TMZRecuento Absoluto de Neutrófilos < 1,0 x 109/l Ver nota bRecuento de Trombocitos 9Toxicidad no hematológica segúnCTC (excepto para alopecia, náuseas yvómitos)a: Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.b: Se suspende TMZ si:El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable·· La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecertras la reducción de dosis.

Glioma maligno recurrente o progresivo:

Pacientes adultos

3Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia,Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 díasseguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratadospreviamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en elsegundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (versección 4.4).

Pacientes pediátricosEn pacientes de edad igual o superior a 3 años, un ciclo de tratamiento es de 28 días. Temodal seadministra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido poruna interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). Los pacientes pediátricos previamentetratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días,con dosis escalada hasta 200 mg/m2 una vez al día durante 5 días en el siguiente ciclo si no aparecieratoxicidad hematológica (ver sección 4.4). No hay experiencia clínica sobre el uso de Temodal enniños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver sección 4.4).

Pacientes con disfunción hepática o renalLa farmacocinética de la temozolomida fue comparable en pacientes con función hepáticanormal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobrela administración de Temodal a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) ocon disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la temozolomida, esimprobable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renalgrave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Temodal a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzadaEn base al análisis farmacocinético, el aclaramiento de la temozolomida no se ve afectado por la edad.Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edadavanzada (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temodal debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración de Temodal (ver sección4.4). Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse unasegunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes o a la dacarbazina (DTIC).

Temodal se encuentra contraindicado en pacientes con mielosupresión severa (ver sección 4.4).

Temodal se encuentra contraindicado en mujeres que estén embarazadas (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que recibieron concomitantemente Temodal y radioterapia en un ensayo piloto duranteel régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía porPneumocystis carinii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes quereciban concomitantemente Temodal y radioterapia durante el régimen de 42 días (hasta un máximode 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuarcon la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado 1.

4Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando Temodal se administra durante un régimen dedosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban Temodal, en especial lospacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCPcon independencia del régimen.

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias,incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética: Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con Temodal, y sefacilitan las siguientes directrices:

Pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico:- Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de temozolomida concomitante,- Se recomienda enérgicamente la profilaxis antiemética durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo:Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previospueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorioAntes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo elDía 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a lasemana hasta que el RAN se encuentre por encima de 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas supere las100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de trombocitos fuera < 50 x 109/ldurante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo. Los niveles de dosis sonde 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Uso pediátricoNo hay experiencia clínica sobre el empleo de Temodal en niños menores de 3 años de edad. Laexperiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2).

Uso en pacientes de edad avanzadaLos pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen presentar un mayor riesgo de neutropeniay trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especialcuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varonesLa temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan aser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posterioresal tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamientodada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

ExcipientesEste medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) omalabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La administración de Temodal conranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición amonometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).La administración de Temodal con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y enuna disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temodal no debeadministrarse junto a alimentos.

5En base a un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos en Fase II, laadministración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de latemozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña peroestadísticamente importante disminución del aclaramiento de la temozolomida.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la temozolomida sobre el metabolismoo eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismohepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de otrosmedicamentos.

El empleo de Temodal en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar laprobabilidad de mielosupresión.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en la rata y el conejo tratadoscon 150 mg/m2 se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (véase 5.3). Por tanto, normalmente Temodalno debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, elpaciente debe ser informado del riesgo potencial para el feto. Se deberá advertir a las mujeres en edadfértil que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con Temodal.

LactanciaSe desconoce si la temozolomida se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender elperiodo de lactancia durante el tratamiento con Temodal.

Fertilidad masculina y anticoncepciónLa temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan aser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posterioresal tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamientodada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Lacapacidad para conducir y utilizar máquinas puede alterarse en pacientes tratados con Temodal debidoa la fatiga y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En pacientes tratados con temozolomida, ya sea en combinación con radioterapia para glioblastomamultiforme de nuevo diagnóstico, o en monoterapia tras radioterapia para glioblastoma multiforme denuevo diagnóstico, o sola en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversasmuy frecuentes son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Senotificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevodiagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó rash muy frecuentemente en pacientes conglioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron temozolomida en combinación conradioterapia y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoríade las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes omuy frecuentes tal y como muestran las tablas 4 y 5. Después de cada tabla se recogen las frecuenciasrelativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

6La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastomamultiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 4: Temodal y radioterapia:Acontecimientos derivados del tratamiento durante el tratamiento concomitante y en monoterapiaMuy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100)Clasificación por TMZ + radioterapia concomitante TMZ en monoterapiaAparatosInfecciones einfestacionesFrecuentes: Infección, herpes simple, infección de una Infección, candidiasis oral

Poco frecuentes: Herpes simple, Herpes zoster,Trastornos de lasangre y del sistemalinfáticoFrecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, Neutropenia febril, trombocitopenia,

Poco frecuentes: Neutropenia febril, anemia Linfopenia, petequiaTrastornosendocrinosPoco frecuentes: Cushingoide CushingoideTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuentes: Anorexia Anorexia

Frecuentes: Hiperglicemia, pérdida de peso Pérdida de peso

Poco frecuentes: Hipocalcemia, aumento de la fosfatasa Hiperglicemia, aumento de pesoTrastornospsiquiátricosFrecuentes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio Ansiedad, depresión, labilidad

Poco frecuentes: Agitación, apatía, alteración del Alucinaciones, amnesia

Trastornos delsistema nerviosoMuy frecuentes: Cefalea Convulsiones, cefalea

Frecuentes: Convulsiones, pérdida de conocimiento, Hemiparesia, afasia, alteración del

Poco frecuentes: Status epilepticus, trastorno Hemiplejía, ataxia, alteración en laTrastornos ocularesFrecuentes: Visión borrosa Defecto en el campo visual, visión

Poco frecuentes: Hemianopsia, disminución de la agudeza Disminución de la agudeza visual,Trastornos del oídoy del laberintoFrecuentes: Trastorno en la audición Trastorno en la audición, tinnitus

Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, otalgia Sordera, vértigo, otalgiaTrastornoscardiacosPoco frecuentes: PalpitacionesTrastornosvascularesFrecuentes: Hemorragia, edema, edema de la pierna Hemorragia, trombosis venosa

Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolismo pulmonar, edema, edemaTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosFrecuentes: Disnea, tos Disnea, tos

Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, Neumonía, sinusitis, infecciónTrastornosgastrointestinalesMuy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos

Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, Estomatitis, diarrea, dispepsia,

Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia

8Trastornos de la piely del tejidosubcutáneoMuy frecuentes: Rash, alopecia Rash, alopecia

Frecuentes: Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, Sequedad cutánea, prurito

Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de Eritema, alteración en laTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoFrecuentes: Debilidad muscular, artralgia Debilidad muscular, artralgia, dolor

Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor Miopatía, dolor de espaldaTrastornos renales yurinariosFrecuentes: Polaquiuria, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Poco frecuentes: DisuriaTrastornos delaparato reproductory de la mamaPoco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia,Trastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónMuy frecuentes: Fatiga Fatiga

Frecuentes: Reacción alérgica, fiebre, lesión por Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento facial, sofocos, Astenia, edema facial, dolor,ExploracionescomplementariasFrecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT

Poco frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas, aumento*Un paciente que se aleatorizó al brazo de radioterapia únicamente, recibió Temodal + radioterapia.

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que estoxicidad limitante de dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida temozolomida.

9Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre lasfases de tratamiento concomitante y monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaronalteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicosen el 14 % de los pacientes que recibieron Temodal.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron detipo gastrointestinal, en concreto náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron por logeneral de Grado 1 ó 2 (0 ­ 5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter auto-limitado o secontrolaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de fuertes náuseas yvómitos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma malignorecurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con eltratamiento: Glioma maligno recurrente o progresivoMuy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10);Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100);Raras (> 1/10.000, < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000)Infecciones e infestacionesRaras: InfeccionesTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoMuy frecuentes: Neutropenia oPoco frecuentes: 3-4),Trastornos del metabolismo yde la nutriciónMuy frecuentes: AnorexiaFrecuentes: Pérdida de pesoTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: CefaleaFrecuentes: Somnolencia,Trastornos respiratorios, torácicos

DisneamediastínicosFrecuentes:Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Vómitos, náuseas,Frecuentes: estreñimientoTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuentes: Rash, prurito,Muy raras: alopeciaTrastornos generales y alteracionesen el lugar de administraciónMuy frecuentes: FatigaFrecuentes: Fiebre, astenia,Muy raras: malestar general,

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Resultados de laboratorio: Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de grados 3 ó 4 en el 19 % y17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalizacióny/o interrupción del tratamiento con Temodal en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fueprevisible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetroshematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia detrombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia oleucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

En un análisis de farmacocinética poblacional sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía delos datos del nadir de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia Grado 4(RAN < 500 células/microlitro), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20.000 células/microlitro),9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con gliomarecurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia Grado 4 en el 8 % de las mujeresfrente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de loshombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo,en el primer ciclo de terapia, neutropenia Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, ytrombocitopenia Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Los agentes antineoplásicos, y en particular los agentes alquilantes, se han asociado con un riesgopotencial de síndrome mielodisplásico (SMD) y con tumores malignos secundarios, incluyendoleucemia. Se han notificado casos muy raros de SMD y tumores malignos secundarios, incluyendoleucemia mieloide, en pacientes con tratamientos que incluían Temodal. Se ha notificado muyraramente pancitopenia prolongada, que podría ocasionar anemia aplásica. Se han notificado muyraramente casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total porciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis,pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg(dosis total por ciclo de 5 días) y los efectos adversos que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia,fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosisrecomendada durante más de 5 días el tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversasque incluían supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, conresultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomarmedidas generales de soporte si fuera necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01AX03.

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química alcompuesto activo MTIC. Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuenciafundamentalmente de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicionalque se produce también en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollanposteriormente conllevan una reparación aberrante del aducto metilo.

12Glioblastoma multiforme de nuevo diagnósticoSe aleatorizaron quinientos setenta y tres pacientes para recibir o temozolomida + Radioterapia(n=287) o RT sola (n=286). Los pacientes del brazo de temozolomida + RT recibieron temozolomidaconcomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT,durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido por temozolomida enmonoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos, empezando4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Senecesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) durante la RT y la terapiacombinada con temozolomida.

En la fase de seguimiento se administró temozolomida como terapia de rescate en 161 pacientes de los282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de temozolomida +RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR=1,33 -1,91) con unrango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de temozolomida. La probabilidad estimada desobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + temozolomida. Laadición de temozolomida concomitante a la radioterapia, seguida de temozolomida en monoterapia enel tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoríaen la supervivencia global estadísticamente significativa en comparación con la radioterapia sola(Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (pacientes por intención detratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcionalbajo (Performance Status=2, n=70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresiónfueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgosinaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivoLos datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de actividad deKarnofsky 70), progresivo o recurrente después de cirugía y radioterapia, se basaron en dos ensayosclínicos. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapiaprevia), y el otro fue un ensayo randomizado con brazo control de temozolomida y procarbazina sobreun total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea).En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue el periodo libre de enfermedad (PLE)definido por resonancia magnética o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, elPLE a los 6 meses fue del 19 %, la mediana del periodo libre de enfermedad fue de 2,1 meses, y la

mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva en base a la resonanciamagnética fue del 8 %.

En el ensayo randomizado, el PLE de 6 meses fue significativamente mayor para la temozolomida quepara la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chi-cuadrado = 0,008) con unamediana del PLE de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (rango logarítmico de p = 0,0063). Lamediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para la temozolomida y procarbazina,respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes quesobrevivieron fue significativamente superior con el tratamiento de temozolomida (60 %) encomparación con el de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado = 0,019). En los pacientes querecibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un índice de actividad deKarnofsky de 80 ó superior.

Los datos sobre el tiempo para el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a latemozolomida sobre la procarbazina al igual que los datos sobre el tiempo para el empeoramiento delíndice de actividad (decrece a un Estado de Desarrollo de Karnofsky de < 70 o decrece al menos30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo a la progresión osciló entre los0,7 y 2,1 meses más para la temozolomida que para la procarbazina (rango logarítmico dep = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásicoEn un ensayo de fase II, multicéntrico, global y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y laeficacia de la temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en suprimera recaída, el periodo libre de enfermedad a los 6 meses fue del 46 %. La mediana del periodolibre de enfermedad fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. Latasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del 35 % (13 RC y43 RP) en la población analizada por "intención de tratar". Se comunicó enfermedad estable en 43pacientes. La supervivencia libre de eventos a los 6 meses en la población analizada por "intención detratar" fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de eventos de 4,6 meses, cifra que fuesimilar a la hallada en el periodo libre de enfermedad. En la población elegible desde el punto de vistade la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetivaradiológica o el mantenimiento del estado de enfermedad libre de progresión se asoció poderosamenteal mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estudios de tomografía por emisión de positrones en el ser humano y los datos preclínicossugieren que la temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hemato-encefálica, encontrándosepresente en LCR. Se confirmó la penetración en el LCR en un paciente; los niveles en LCR en base alAUC de la temozolomida fueron aproximadamente el 30 % de los plasmáticos, lo que está de acuerdocon los datos en animales. Tras su administración oral a pacientes adultos, la temozolomida se absorberápidamente, alcanzándose las concentraciones pico ya a los 20 minutos de la administración (tiemposmedios entre 0,5 y 1,5 horas). La semivida plasmática es aproximadamente de 1,8 horas. Lasconcentraciones plasmáticas se elevan de manera dependiente de la dosis. El aclaramiento plasmático,el volumen de distribución y la semivida son independientes de la dosis. La temozolomida muestrauna baja unión a proteínas (10 % al 20 %), por lo que no es de esperar que presente interacciones conlos agentes que se unen altamente a las proteínas plasmáticas. Tras la administración oral detemozolomida marcada con 14C, la excreción fecal media de 14C durante los 7 días siguientes a laadministración fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa. La vía principal de eliminación de14C es renal. Tras la administración oral, en torno al 5 % - 10 % de la dosis se recupera sin alteraciónen la orina a lo largo de 24 horas, mientras que el resto se elimina como temozolomida ácido, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o como metabolitos polares no identificados.

El análisis poblacional en base a la farmacocinética de la temozolomida reveló que el aclaramientoplasmático de la temozolomida era independiente de la edad, la función renal, o del consumo detabaco. En un estudio farmacocinético distinto, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en los

pacientes con disfunción hepática de leve a moderada fueron similares a los observados en pacientescon función hepática normal.

Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitosactivos, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermedio en la biosíntesis de purina y ácidonucleico, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que lacitotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del DNA principalmente en lasposiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AICes ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, la t1/2 de MTIC fue similar a la de temozolomida, 1,8 h.

Los pacientes pediátricos mostraron unos valores del AUC mayores que los pacientes adultos; sinembargo, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo tanto en el niño como en eladulto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sintratamiento), tres ciclos y seis ciclos en la rata y el perro. Los órganos principales de la toxicidadfueron la médula ósea, el sistema linforreticular, el testículo, el tracto gastrointestinal, y, a dosissuperiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjodegeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto lasreacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. Noobstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalode dosis letal, y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró queeste hallazgo tuviera relevancia clínica.

La temozolomida es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. Latemozolomida es más tóxica en la rata y el perro que en el ser humano, y la dosis clínica seacerca a la dosis letal mínima en la rata y el perro. Las reducciones, relacionadas con la dosis,en los leucocitos y las plaquetas muestran ser unos sensibles indicadores de toxicidad. En elestudio de administración a la rata durante seis ciclos, se observaron varias neoplasias,incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que enlos estudios en el perro no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata pareceser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de la temozolomida, con la aparición delos primeros tumores dentro de los tres meses del inicio del tratamiento. Este periodo latente esmuy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados del test de Ames en salmonella y del test de aberración cromosómica en Linfocitos deSangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenia.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

La cápsula contiene:lactosa anhidra,sílice anhidra coloidal,glicolato sódico de almidón,ácido tartárico,ácido esteárico.

Los cuerpos de las cápsulas contienen:gelatina,dióxido de titanio (E 171),lauril sulfato sódico,

15óxido amarillo de hierro (E 172),carmín de indigo (E 132),

y se imprimen con tinta farmacéutica negra que contiene:goma laca,propilenglicol,agua purificada,hidróxido amónico,hidróxido de potasioóxido negro de hierro (E 172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en el frasco original.Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio ámbar de tipo I con cierre de polipropileno a prueba de niños, que contienen5 y 20 cápsulas.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No abrir las cápsulas. Si una cápsula se rompiera, evitar el contacto del contenido en polvo con la pielo membranas mucosas. Si se produjera contacto, lavar el área afectada.

Mantener las cápsulas fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armariocerrado con llave. Su ingestión puede ser mortal.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SP EuropeRue de Stalle 73B-1180 BruxellesBélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/096/001EU/1/98/096/002

169. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de enero, 1999.Fecha de la última renovación: 26 de enero, 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temodal 20 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 20 mg de temozolomida.

Excipiente: Contiene 182,2 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa amarilla opaca, y están impresas con tintanegra. La tapa lleva impreso "Temodal". El cuerpo lleva impreso "20 mg", el logo de Schering-Ploughy dos rayas.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temodal está indicado en el tratamiento de pacientes con:- glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) yposteriormente en monoterapia- glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentarecurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temodal sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumorescerebrales.

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temodal se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido dehasta 6 ciclos de temozolomida en monoterapia.

Fase concomitante

Se administra temozolomida a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días comotratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se haránreducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración detemozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La dosis detemozolomida se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si secumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l,recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según los Criterios de ToxicidadComún (CTC) Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento se deberárealizar semanalmente un hemograma completo. La administración de temozolomida se deberá

interrumpir o suspender durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidadhematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la administración de temozolomida duranteel tratamiento concomitante de temozolomida (TMZ) y radioterapiaToxicidadRecuento Absoluto de Neutrófilos < 0,5 x 109/lRecuento de Trombocitos < 10 x 109/lToxicidad no hematológica segúnCTC (excepto para alopecia,náuseas y vómitos)a: El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de lassiguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas yvómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase de Temodal + Radioterapia, se administran hasta 6 ciclosde Temodal en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día,durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado 2 (excepto paraalopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es 1,5 x 109/l y el recuentode trombocitos 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosisen los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones dedosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de laprimera dosis de Temodal). La dosis de Temodal se reducirá o suspenderá de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2 Niveles de dosis de Temodal en monoterapiaNivel de Dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones­1 1000 1501 200

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de Temodal durante la monoterapiaToxicidad Reducir TMZ 1 nivel de Suspender TMZRecuento Absoluto de Neutrófilos < 1,0 x 109/l Ver nota bRecuento de Trombocitos 9Toxicidad no hematológica segúnCTC (excepto para alopecia, náuseas yvómitos)a: Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.b: Se suspende TMZ si:El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable·· La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecertras la reducción de dosis.

Glioma maligno recurrente o progresivo:

Pacientes adultos

19Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia,Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 díasseguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratadospreviamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en elsegundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (versección 4.4).

Pacientes pediátricosEn pacientes de edad igual o superior a 3 años, un ciclo de tratamiento es de 28 días. Temodal seadministra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido poruna interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). Los pacientes pediátricos previamentetratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días,con dosis escalada hasta 200 mg/m2 una vez al día durante 5 días en el siguiente ciclo si no aparecieratoxicidad hematológica (ver sección 4.4). No hay experiencia clínica sobre el uso de Temodal enniños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver sección 4.4).

Pacientes con disfunción hepática o renalLa farmacocinética de la temozolomida fue comparable en pacientes con función hepáticanormal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobrela administración de Temodal a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) ocon disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la temozolomida, esimprobable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renalgrave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Temodal a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzadaEn base al análisis farmacocinético, el aclaramiento de la temozolomida no se ve afectado por la edad.Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edadavanzada (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temodal debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración de Temodal (ver sección4.4). Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse unasegunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes o a la dacarbazina (DTIC).

Temodal se encuentra contraindicado en pacientes con mielosupresión severa (ver sección 4.4).

Temodal se encuentra contraindicado en mujeres que estén embarazadas (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que recibieron concomitantemente Temodal y radioterapia en un ensayo piloto duranteel régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía porPneumocystis carinii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes quereciban concomitantemente Temodal y radioterapia durante el régimen de 42 días (hasta un máximode 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuarcon la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado 1.

20Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando Temodal se administra durante un régimen dedosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban Temodal, en especial lospacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCPcon independencia del régimen.

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias,incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética: Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con Temodal, y sefacilitan las siguientes directrices:

Pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico:- Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de temozolomida concomitante,- Se recomienda enérgicamente la profilaxis antiemética durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo:Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previospueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorioAntes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo elDía 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a lasemana hasta que el RAN se encuentre por encima de 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas supere las100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de trombocitos fuera < 50 x 109/ldurante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo. Los niveles de dosis sonde 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Uso pediátricoNo hay experiencia clínica sobre el empleo de Temodal en niños menores de 3 años de edad. Laexperiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2).

Uso en pacientes de edad avanzadaLos pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen presentar un mayor riesgo de neutropeniay trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especialcuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varonesLa temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan aser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posterioresal tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamientodada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

ExcipientesEste medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) omalabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La administración de Temodal conranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición amonometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).La administración de Temodal con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y enuna disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temodal no debeadministrarse junto a alimentos.

21En base a un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos en Fase II, laadministración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de latemozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña peroestadísticamente importante disminución del aclaramiento de la temozolomida.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la temozolomida sobre el metabolismoo eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismohepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de otrosmedicamentos.

El empleo de Temodal en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar laprobabilidad de mielosupresión.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en la rata y el conejo tratadoscon 150 mg/m2 se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (véase 5.3). Por tanto, normalmente Temodalno debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, elpaciente debe ser informado del riesgo potencial para el feto. Se deberá advertir a las mujeres en edadfértil que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con Temodal.

LactanciaSe desconoce si la temozolomida se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender elperiodo de lactancia durante el tratamiento con Temodal.

Fertilidad masculina y anticoncepciónLa temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan aser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posterioresal tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamientodada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Lacapacidad para conducir y utilizar máquinas puede alterarse en pacientes tratados con Temodal debidoa la fatiga y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En pacientes tratados con temozolomida, ya sea en combinación con radioterapia para glioblastomamultiforme de nuevo diagnóstico, o en monoterapia tras radioterapia para glioblastoma multiforme denuevo diagnóstico, o sola en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversasmuy frecuentes son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Senotificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevodiagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó rash muy frecuentemente en pacientes conglioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron temozolomida en combinación conradioterapia y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoríade las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes omuy frecuentes tal y como muestran las tablas 4 y 5. Después de cada tabla se recogen las frecuenciasrelativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

22La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastomamultiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 4: Temodal y radioterapia:Acontecimientos derivados del tratamiento durante el tratamiento concomitante y en monoterapiaMuy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100)Clasificación por TMZ + radioterapia concomitante TMZ en monoterapiaAparatosInfecciones einfestacionesFrecuentes: Infección, herpes simple, infección de una Infección, candidiasis oral

Poco frecuentes: Herpes simple, Herpes zoster,Trastornos de lasangre y del sistemalinfáticoFrecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, Neutropenia febril, trombocitopenia,

Poco frecuentes: Neutropenia febril, anemia Linfopenia, petequiaTrastornosendocrinosPoco frecuentes: Cushingoide CushingoideTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuentes: Anorexia Anorexia

Frecuentes: Hiperglicemia, pérdida de peso Pérdida de peso

Poco frecuentes: Hipocalcemia, aumento de la fosfatasa Hiperglicemia, aumento de pesoTrastornospsiquiátricosFrecuentes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio Ansiedad, depresión, labilidad

Poco frecuentes: Agitación, apatía, alteración del Alucinaciones, amnesia

Trastornos delsistema nerviosoMuy frecuentes: Cefalea Convulsiones, cefalea

Frecuentes: Convulsiones, pérdida de conocimiento, Hemiparesia, afasia, alteración del

Poco frecuentes: Status epilepticus, trastorno Hemiplejía, ataxia, alteración en laTrastornos ocularesFrecuentes: Visión borrosa Defecto en el campo visual, visión

Poco frecuentes: Hemianopsia, disminución de la agudeza Disminución de la agudeza visual,Trastornos del oídoy del laberintoFrecuentes: Trastorno en la audición Trastorno en la audición, tinnitus

Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, otalgia Sordera, vértigo, otalgiaTrastornoscardiacosPoco frecuentes: PalpitacionesTrastornosvascularesFrecuentes: Hemorragia, edema, edema de la pierna Hemorragia, trombosis venosa

Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolismo pulmonar, edema, edemaTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosFrecuentes: Disnea, tos Disnea, tos

Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, Neumonía, sinusitis, infecciónTrastornosgastrointestinalesMuy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos

Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, Estomatitis, diarrea, dispepsia,

Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia

24Trastornos de la piely del tejidosubcutáneoMuy frecuentes: Rash, alopecia Rash, alopecia

Frecuentes: Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, Sequedad cutánea, prurito

Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de Eritema, alteración en laTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoFrecuentes: Debilidad muscular, artralgia Debilidad muscular, artralgia, dolor

Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor Miopatía, dolor de espaldaTrastornos renales yurinariosFrecuentes: Polaquiuria, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Poco frecuentes: DisuriaTrastornos delaparato reproductory de la mamaPoco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia,Trastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónMuy frecuentes: Fatiga Fatiga

Frecuentes: Reacción alérgica, fiebre, lesión por Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento facial, sofocos, Astenia, edema facial, dolor,ExploracionescomplementariasFrecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT

Poco frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas, aumento*Un paciente que se aleatorizó al brazo de radioterapia únicamente, recibió Temodal + radioterapia.

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que estoxicidad limitante de dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida temozolomida.

25Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre lasfases de tratamiento concomitante y monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaronalteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicosen el 14 % de los pacientes que recibieron Temodal.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron detipo gastrointestinal, en concreto náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron por logeneral de Grado 1 ó 2 (0 ­ 5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter auto-limitado o secontrolaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de fuertes náuseas yvómitos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma malignorecurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento: Glioma maligno recurrente oMuy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100);Infecciones e infestacionesRaras: Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

Trastornos de la sangre y delsistema linfáticoMuy frecuentes: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopeniaPoco frecuentes: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopeniaTrastornos del metabolismo yde la nutriciónMuy frecuentes: AnorexiaFrecuentes: Pérdida de pesoTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: CefaleaFrecuentes: Somnolencia, mareo, parestesiaTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicosFrecuentes: DisneaTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Vómitos, náuseas, estreñimientoFrecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsiaTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuentes: Rash, prurito, alopeciaMuy raras: Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantemaTrastornos generales y alteracionesen el lugar de administraciónMuy frecuentes: FatigaFrecuentes: Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,Muy raras: Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

Resultados de laboratorio: Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de grados 3 ó 4 en el 19 % y17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalizacióny/o interrupción del tratamiento con Temodal en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fueprevisible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetroshematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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