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ANASTROZOL STADA 1 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

LABORATORIO STADA, S.L.

1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Anastrozol STADA 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.- COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de anastrozol.

Excipientes: cada comprimido contiene 93 mg de lactosa monohidratoPara la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.

3.- FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película blanco, redondo y biconvexo, grabado con "ANA" y "1" enuna cara.

4.- DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas. No se ha demostrado sueficacia en pacientes con receptor estrogénico negativo a menos que hayan presentado unarespuesta clínica positiva previa a tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas que presenten cáncer de mama invasivo enestadios iniciales con receptor hormonal positivo.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en mujeres postmenopáusicascon receptor hormonal positivo, que hayan recibido tratamiento adyuvante con tamoxifenodurante un periodo de 2 a 3 años.

4.2. Posología y forma de administración

Adultos (incluyendo pacientes geriátricas): 1 comprimido de 1 mg, una vez al día, por vía oral.

Pediatría: No se recomienda su utilización en niños.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficienciarenal leve o moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes coninsuficiencia hepática leve.

En estadios iniciales, la duración recomendada del tratamiento es de 5 años.

4.3. Contraindicaciones

El anastrozol está contraindicado en:

- Mujeres pre-menopáusicas- Mujeres embarazadas o durante período de lactancia- Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/minuto)- Pacientes con enfermedad hepática moderada o grave- Pacientes con hipersensibilidad conocida al anastrozol o a cualquiera de los excipientesindicados en el apartado 6.1.

No se deberá administrar anastrozol junto con terapias que incluyan estrógeno, puesto queafectaría adversamente su acción farmacológica.

Tratamiento concomitante con tamoxifeno (ver apartado 4.5.).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda la administración de anastrozol en niños ya que no se ha establecido su eficaciay seguridad en este grupo de pacientes.

La menopausia deberá definirse bioquímicamente en pacientes en las que existan dudas sobre suestado hormonal.

No se dispone de datos que avalen el uso seguro de anastrozol en pacientes con insuficienciahepática moderada o grave, o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina inferior a 20 ml/minuto).

A las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, se les deberá evaluar su densidadmineral ósea de forma protocolizada por densitometría ósea, por ejemplo escáner DEXA, al iniciodel tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. El tratamiento o la profilaxis para laosteoporosis deberá iniciarse cuando sea preciso y monitorizarse cuidadosamente.

No se dispone de datos para el uso de anastrozol con análogos de la LHRH; no debiéndoseemplear esta combinación fuera del ámbito de los ensayos clínicos.

Debido a que el anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar unareducción en la densidad mineral ósea. Actualmente no se dispone de datos adecuados, quedemuestren el efecto de los bisfosfonatos sobre la reducción de la densidad mineral óseaprovocada por el anastrozol, o su utilidad cuando se emplean de forma preventiva.

Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con problemas congénitos raros de intoleranciaa la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deberán tomareste medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El anastrozol inhibió el citocromo P450 1A2, 2C8/9 y 3A4 in vitro, pero un estudio de interacciónclínica con warfarina mostró que el anastrozol en dosis de 1 mg no inhibe significativamente elmetabolismo de las sustancias que se metabolizan a través del citocromo P450.

No se han identificado interacciones clínicamente significativas entre el anastrozol y losbifosfonatos.

No deberá administrarse concomitantemente tamoxifeno y anastrozol, puesto que puedeobservarse una disminución de la acción farmacológica de este último. (Ver apartado 4.3.).4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos sobre el uso de anastrozol en pacientes embarazadas. Estudios en animales hanmostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.El anastrozol está contraindicado en mujeres embarazadas.

LactanciaSe desconoce si el anastrozol se excreta en leche materna. El anastrozol está contraindicadodurante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Es improbable que el anastrozol altere la capacidad de las pacientes para conducir y utilizarmáquinas; no obstante, se han notificado astenia y somnolencia durante el tratamiento conanastrozol, debiéndose tomar precauciones al realizar estas actividades mientras tales síntomaspersistan.

4.8. Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se clasifican como muy frecuentes ( 1/10); frecuentes (1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: cefalea, principalmente de naturaleza leve o moderadaPoco frecuentes: Somnolencia, principalmente de naturaleza leve o moderada

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: nauseas y diarrea, principalmente de naturaleza leve o moderadaPoco frecuentes: vómitos, principalmente de naturaleza leve o moderada

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: debilitamiento del cabello y erupción cutánea, principalmente de naturaleza leve omoderadaMuy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluyendoangioedema, urticaria y anafilaxis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: dolor/rigidez en las articulaciones, principalmente de naturaleza leve o moderada

Debido a que el anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar unareducción en la densidad mineral ósea situando a algunas pacientes en un mayor riesgo de fractura(ver apartado 4.4.).

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: anorexia, principalmente de naturaleza leve e hipercolesterolemia,principalmente de naturaleza leve o moderada

Trastornos vascularesMuy frecuentes: sofocos, principalmente de naturaleza leve o moderadaTrastornos generales y condiciones del lugar de administraciónFrecuentes: astenia, principalmente de naturaleza leve o moderada

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: elevación de gamma-GT y fosfatasa alcalina; no habiéndose establecido unarelación causal con estos cambios.

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaFrecuentes: sequedad vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderadaPoco frecuentes: hemorragia vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada

Se han notificado, raramente, hemorragias vaginales, principalmente en pacientes con cáncer demama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio desde la terapia hormonal altratamiento con anastrozol. Si la hemorragia persiste, se deberá considerar una evaluaciónadicional.

En la siguiente tabla se presenta la frecuencia de las reacciones adversas predefinidas en el ensayoATAC, independientemente de su causa; notificadas en pacientes que estaban recibiendo eltratamiento del ensayo y durante un periodo de hasta 14 días después de haber interrumpido dichotratamiento.

Reacciones adversas Anastrozol TamoxifenoSofocos 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)Dolor/rigidez en las articulaciones 1100 (35,6%) 911 (29,4%)Cambios de humor 597 (19,3%) 554 (17,9%)Fatiga/astenia 575 (18,6%) 544 (17,6%)Náuseas y vómitos 393 (12,7%) 384 (12,4%)Fracturas 315 (10,2%) 209 (6,8%)Fracturas de columna, cadera, o muñeca/de Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%)Fracturas de muñeca/de Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)Fracturas de columna 43 (1,4%) 22 (0,7%)Fracturas de cadera 28 (0,9%) 26 (0,8%)Cataratas 182 (5,9%) 213 (6,9%)Hemorragia vaginal 167 (5,4%) 317 (10,2%)Enfermedad cardiovascular isquémica 127 (4,1%) 104 (3,4%)Angina de pecho 71 (2,3%) 51 (1,6%)Infarto de miocardio 37 (1,2%) 34 (1,1%)Enfermedad coronaria 25 (0,8%) 23 (0,7%)Isquemia miocárdica 22 (0,7%) 14 (0,5%)Flujo vaginal 109 (3,5%) 408 (13,2%)Reacciones adversas Anastrozol TamoxifenoCualquier tromboembolismo venoso 87 (2,8%) 140 (4,5%)Tromboembolismos venosos profundos, incluyendo embolia 48 (1,6%) 74 (2,4%)pulmonarAcontecimientos cerebrovasculares isquémicos 62 (2,0%) 88 (2,8%)Cáncer de endometrio 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Tras una mediana de seguimiento de 68 meses, se observó una tasa de fractura de 22 por 1.000pacientes-año y 15 por 1.000 pacientes-año para los grupos de anastrozol y de tamoxifeno,respectivamente; siendo la tasa de fractura observada para anastrozol similar al rango notificadopara las poblaciones postmenopáusicas ajustada por edad. No se ha determinado si las tasas defractura y osteoporosis observadas en las pacientes del ensayo ATAC en tratamiento conanastrozol ponen de manifiesto un efecto protector de tamoxifeno, un efecto específico deanastrozol, o ambos.

La incidencia de osteoporosis en pacientes tratadas con anastrozol fue del 10,5%, mientras que enel grupo de tamoxifeno fue del 7,3%.

4.9. Sobredosis

Existe experiencia clínica limitada de sobredosificación accidental. En estudios en animales, elanastrozol demostró baja toxicidad aguda.

Se han realizado ensayos clínicos con varias dosis de anastrozol; hasta 60 mg en una dosis únicaadministrada a voluntarios varones sanos y hasta 10 mg diarios a mujeres postmenopáusicas concáncer de mama avanzado. Estas dosis fueron bien toleradas. No se ha establecido una dosis únicade anastrozol que produzca síntomas con riesgo vital.

No existe antídoto específico en caso de sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

En el tratamiento de una sobredosis, deberá considerarse la posibilidad de que se hayanadministrado agentes múltiples.

Se puede prevenir la absorción mediante lavado gástrico seguido de la administración de carbónactivo (adsorbente) o mediante carbón activo solo.La diálisis puede ser útil, ya que el anastrozol no presenta una alta unión a proteínas. Estánindicadas medidas generales de soporte, incluyendo la monitorización frecuente de los signosvitales y la observación cuidadosa de la paciente.

5.- PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores enzimáticosCódigo ATC: L02B G03.

Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo. Enmujeres postmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente por la conversión deandrostenodiona a estrona a través del complejo del enzima aromatasa en los tejidos periféricos;posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de losniveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama.Empleando un método altamente sensible, anastrozol a una dosis de 1 mg/día originó en mujerespostmenopáusicas una supresión de estradiol superior al 80%.

Anastrozol no posee actividad progestágena, androgénica ni estrogénica.

Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no presentan ningún efecto sobre la secreción decortisol ni de aldosterona, determinada antes o después del test estándar de estimulación de laACTH, por lo que no se necesitan suplementos corticoides.

Tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadios iniciales

En un amplio estudio de Fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopaúsicas con cáncer demama operable y en tratamiento durante 5 años, el anastrozol fue estadísticamente superior atamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. En la población con receptorhormonal positivo (definida prospectivamente), el beneficio observado para la supervivencia librede enfermedad con anastrozol frente a tamoxifeno fue mayor. En el tiempo hasta la recurrencia,anastrozol resultó ser estadísticamente superior a tamoxifeno, siendo esta diferencia incluso demayor magnitud que para la supervivencia libre de enfermedad, tanto en la población conintención de tratar (ITT) como en la población con receptor hormonal positivo. El anastrozol fueestadísticamente superior a tamoxifeno en términos de tiempo hasta la recurrencia a distancia. Laincidencia de cáncer de mama contralateral fue estadísticamente menor para anastrozol encomparación con tamoxifeno. Tras 5 años de tratamiento, anastrozol es al menos tan eficaz comotamoxifeno en cuanto a la supervivencia global; sin embargo, debido a las bajas tasas defallecimiento, es necesario un seguimiento adicional para determinar de forma más precisa lasupervivencia a largo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno. Con una mediana deseguimiento de 68 meses, para las pacientes del ensayo ATAC después de 5 años de tratamiento,el tiempo de seguimiento no ha sido suficiente para poder comparar los efectos post-tratamiento alargo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno.

Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: análisis al final del tratamiento de 5años.Parámetros de valoración de Número de acontecimientos (frecuencia)la eficaciaSupervivencia libre deenfermedadaRazón de riesgo 0,87 0,83IC 95% bilateral 0,78 a 0,97 0,73 a 0,94Valor p 0,0127 0,0049Supervivencia libre deenfermedad a distanciabRazón de riesgo 0,94 0,93

MINISTERIOIC 95% bilateral 0,83 a 1,06 0,80 a 1,07Valor p 0,2850 0,2838Tiempo hasta la recurrenciaRazón de riesgo 0,79 0,74IC 95% bilateral 0,70 a 0,90 0,64 a 0,87Valor p 0,0005 0,0002Tiempo hasta la recurrencia adistanciadRazón de riesgo 0,86 0,84IC 95% bilateral 0,74 a 0,99 0,70 a 1,00Valor p 0,0427 0,0559Cáncer de mamacontralateral primarioCociente de posibilidades 0,59 0,47(Odds ratio)IC 95% bilateral 0,39 a 0,89 0,30 a 0,76Valor p 0,0131 0,0018Supervivencia global e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)Razón de riesgo 0,97 0,97IC 95% bilateral 0,85 a 1,12 0,83 a 1,14Valor p 0,7142 0,7339

aLa supervivencia libre de enfermedad incluye todas las recurrencias y se define como la primeraaparición de recurrencia locoregional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición,recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).bLa supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera aparición derecurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).cEl tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional,cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento debido alcáncer de mama.dEl tiempo hasta la recurrencia a distancia se define como la primera aparición de recurrencia adistancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.eNúmero de pacientes fallecidas (%).

Como ocurre siempre que se elige un tratamiento, las pacientes con cáncer de mama y su médicodeberán evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.

Cuando se administraron concomitantemente anastrozol y tamoxifeno, la eficacia y seguridadfueron similares a las de tamoxifeno administrado solo, independientemente del estado delreceptor hormonal. No está todavía claro el mecanismo exacto de acción, y no se cree que seadebido a una reducción en el grado de supresión de estradiol producido por anastrozol.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en pacientes que han estado entratamiento adyuvante con tamoxifeno

MINISTERIOEn un ensayo Fase III (ABCSG 8) realizado en 2.579 mujeres postmenopáusicas con cáncer demama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo, que habían sido sometidas a cirugía cono sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio de tratamiento a anastrozol tras 2 años de terapiaadyuvante con tamoxifeno, mostró ser estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia librede enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno, tras unamediana de seguimiento de 24 meses.

Los parámetros tiempo hasta cualquier recurrencia, tiempo hasta la recurrencia local o a distancia,y tiempo hasta la recurrencia a distancia, confirmaron la superioridad estadística de anastrozol,acorde con los resultados de supervivencia libre de enfermedad. La incidencia del cáncer demama contralateral fue muy pequeña en los dos grupos de tratamiento, con cifras favorables paraanastrozol, y la supervivencia global fue similar para ambos grupos.

Resumen de los parámetros de valoración y los resultados del ensayo ABCSG8:

Parámetros de valoración de la eficacia Número de acontecimientos (frecuencia)Supervivencia libre de enfermedadRazón de riesgo 0,67IC 95% bilateral 0,49 a 0,92Valor p 0,014Tiempo hasta cualquier recurrenciaRazón de riesgo 0,53IC 95% bilateral 0,35 a 0,79Valor p 0,002Tiempo hasta la recurrencia local o a distanciaRazón de riesgo 0,55IC 95% bilateral 0,35 a 0,87Valor p 0,011Tiempo hasta la recurrencia a distanciaRazón de riesgo 0,52IC 95% bilateral 0,31 a 0,88Valor p 0,015Nuevo cáncer de mama contralateralCociente de posibilidades (Odds ratio) 0,46IC 95% bilateral 0,19 a 1,13Valor p 0,090Supervivencia globalRazón de riesgo 0,96IC 95% bilateral 0,63 a 1,46Valor p 0,840Estos resultados fueron avalados por dos ensayos similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA),en uno de los cuales las pacientes habían sido sometidas a cirugía y quimioterapia, así como por elanálisis combinado de los ensayos ABCSG 8 y GABG/ARNO 95.

El perfil de seguridad de anastrozol en estos tres estudios fue consecuente con el perfil deseguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadiosiniciales y receptor hormonal positivo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenopáusicas.

No se ha estudiado la farmacocinética en niños.

AbsorciónLa absorción de anastrozol es rápida, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximasnormalmente dentro de las 2 horas siguientes a su administración (en ayunas).Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se esperaque este ligero cambio en la tasa de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobrelas concentraciones plasmáticas en estado estacionario durante el tratamiento diario con uncomprimido de anastrozol 1 mg. Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasmáticasde anastrozol en estado estacionario se obtienen después de 7 dosis diarias. No existe evidencia deque los parámetros farmacocinéticos de anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.

DistribuciónSolamente el 40% de anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.

BiotransformaciónAnastrozol es ampliamente metabolizado en mujeres postmenopáusicas, excretándose inalteradomenos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas después de su administración. Elmetabolismo de anastrozol se produce por N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación,excretándose los metabolitos principalmente por vía renal. Triazol, el metabolito principal enplasma, no inhibe la aromatasa.

EliminaciónEl anastrozol se elimina lentamente con una semivida de eliminación plasmática de 40 a 50 horas.El aclaramiento aparente de anastrozol por vía oral en voluntarios con cirrosis hepática estable oinsuficiencia renal estuvo comprendido dentro del rango observado en voluntarios sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios en animales la toxicidad relativa a la acción farmacodinámica se observó sólo adosis elevadas.

Se observaron efectos adversos en estudios reproductivos (número reducido de embarazos viablese infertilidad reversible). Estos efectos están relacionados con el efecto farmacológico delmedicamento. El margen de seguridad es suficiente comparado con la dosis terapéutica enhumanos.

No se observaron efectos teratogénicos ni en ratas ni en conejos.

MINISTERIOEstudios de toxicología genética con anastrozol muestran que no es mutagénico ni clastogénico.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas se observó, a una dosis que representa 100 veces laexposición obtenida con las dosis terapéuticas humanas, un incremento en la incidencia deneoplasias hepáticas y pólipos uterinos del estroma en hembras y de adenomas del tiroides enmachos. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Un estudio de oncogenicidad a 2 años en ratón originó la inducción de tumores benignos deovario y una alteración en la incidencia de neoplasias linforeticulares (menos sarcomashistiocíticos en hembras y más fallecimientos como resultado de los linfomas). Estos cambios seconsideran efectos específicos de la inhibición de la aromatasa en ratón y no son clínicamenterelevantes.

6.- DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

NúcleoLactosa monohidratoCarboximetilalmidón sódico (tipo A) de patata sin glutenPovidona (K31) (E1201)Estearato de magnesio (E572)

CubiertaMacrogol 400Hipromelosa (E464)Dióxido de titanio (E171)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Período de validez

30 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Cartonajes que contienen blísters de PVC/PE/PVDC/Aluminio con 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,84, 90, 98, 100 o 300 comprimidos y envases hospitalarios (PVC/PE/PVDC/Aluminio) quecontienen 28, 50, 84, 98, 300 o 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

MINISTERIO7.- TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Laboratorio STADA, S.L.Frederic Mompou, 508960 Sant Just Desvern (Barcelona)

8.- NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Septiembre de 2007

10.- FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

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