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THELIN 100MG 28 COMPRIMIDOS CON CUB PELIC

ENCYSIVE UK LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Thelin 100 mg, comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de sitaxentan sódico.

Excipientes:Contiene también 166,3 mg de lactosa monohidrato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos recubiertos con película de color amarillo anaranjado en forma de cápsula, marcadoscon T-100 en un lado.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar clasificados en la categoría funcional III de laOrganización Mundial de la Salud (OMS) para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se hademostrado la eficacia de este medicamento en hipertensión pulmonar primaria y en hipertensiónpulmonar asociada a enfermedad del tejido conjuntivo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y controlarse únicamente por médicos conexperiencia en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar.Thelin se debe tomar por vía oral en una sola dosis de 100 mg al día. Se puede tomar con o sin comiday a cualquier hora del día.

En caso de deterioro clínico a pesar del tratamiento con Thelin durante al menos 12 semanas, se debeconsiderar el tratamiento con terapias alternativas. Sin embargo, algunos pacientes que norespondieron al tratamiento con Thelin durante las primeras 12 semanas, respondieron favorablementeal cabo de 24 semanas, de modo que se pueden considerar otras 12 semanas de tratamiento.

Las dosis más altas no aportan beneficios adicionales suficientes para compensar el aumento del riesgode reacciones adversas, sobre todo daño hepático (ver sección 4.4).

Interrupción del tratamiento:Se cuenta con experiencia limitada en la interrupción brusca del tratamiento con sitaxentan sódico. Nohay evidencia de la existencia de un efecto rebote agudo.

Dosificación en insuficiencia hepática:No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática preexistente. Thelin estácontraindicado en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas antes del inicio del tratamiento(> 3 x ULN (límite superior de la normalidad)) (ver sección 4.3).

Dosificación en insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis para pacientes con disfunción renal.

Uso en niños y adolescentes (< 18 años):Thelin no está recomendado para uso en niños menores de 18 años, debido a la falta de datos sobreseguridad y eficacia.

Pacientes mayores:No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.

Uso en pacientes que utilicen otros medicamentos:La eficacia y seguridad de Thelin co-administrado junto con otros tratamientos para hipertensiónarterial pulmonar (como epoprostenol, sildenafil, iloprost) no se ha estudiado en ensayos clínicoscontrolados. Por tanto, se recomienda precaución en caso de la administración conjunta.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Disfunción hepática leve a severa (clase Child-Pugh A-C).

Niveles elevados de aminotransferasas antes del inicio del tratamiento (aspartato aminotransferasa(AST) y/o alanino aminotransferasa (ALT) > 3 x ULN).

Administración concomitante con ciclosporina A (ver sección 4.5).

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de Thelin en pacientes afectados de hipertensión pulmonar asociada a laenfermedad veno-oclusiva pulmonar. Sin embargo, se han descrito casos de edema pulmonar queponen en peligro la vida, con vasodilatadores (principalmente prostaciclina) cuando se emplean endichos pacientes. Por consiguiente, si se producen signos de edema pulmonar después de laadministración de Thelin en pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad deenfermedad veno-oclusiva asociada.

La eficacia de Thelin como monoterapia no se ha establecido en pacientes afectados de hipertensiónarterial pulmonar de clase funcional IV de la NYHA/OMS. Se debe considerar la transferencia a laterapia recomendada en el estadio grave de la enfermedad (como epoprostenol) si se deteriora elcuadro clínico (ver sección 4.2).

Función hepática:Las anormalidades de la función hepática se han asociado a la hipertensión arterial pulmonar. Losantagonistas de los receptores de la endotelina se han asociado en conjunto a las anormalidades de lafunción hepática.

Niveles elevados de AST y/o ALT asociados a Thelin ocurren temprano y tarde en el tratamiento,avanzan normalmente despacio y son típicamente asintomáticos. Durante los ensayos clínicos, estoscambios fueron generalmente reversibles si se siguieron las pautas de control e interrupción. Losniveles elevados de aminotransferasas hepáticas pueden revertirse espontáneamente al continuar eltratamiento con sitaxentan sódico.

Debido a que los niveles elevados de AST y/o ALT asociados al tratamiento son un indicador deposibles graves daños hepáticos, se deben medir los niveles de aminotransferasa hepática antes deiniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos mensuales. Si AST y/o ALT están por encima de 3x ULN antes del inicio de la terapia, el uso de Thelin está contraindicado (ver sección 4.3).

3Recomendaciones en caso de niveles elevados de ALT/AST durante el tratamiento:Si las mediciones de ALT/AST suben a los siguientes niveles, se ofrecen sugerencias de cambio en elcontrol o en el tratamiento.

> 3 y 5 × ULN Confirmar mediante otra prueba hepática dentro de dos semanas. Si se

> 5 × ULN Si los niveles de aminotransferasa aumentan por encima de 5 x ULN, parar el

Si los niveles elevados de transferasas hepáticas van acompañados de síntomas clínicos de dañohepático (como náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, dolor abdominal, ictericia o letargo o fatigainusual) o aumento de la bilirrubina total por encima de 2 x ULN, se debe parar el tratamiento y no sedebe considerar la reintroducción de Thelin.

Reintroducción del tratamiento:Sólo se debe considerar la reintroducción del tratamiento con Thelin si los posibles beneficios deltratamiento con Thelin son superiores a los posibles riesgos y si los niveles de aminotransferasa estándentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda obtener la opinión de un hepatólogo. Lareintroducción tiene que hacerse según las pautas detalladas en la sección 4.2. Los niveles deaminotransferasa tienen que comprobarse dentro de los tres días siguientes a la reintroducción, otravez a las dos semanas y, a partir de entonces, según las recomendaciones anteriores.

Insuficiencia hepática preexistenteNo se han llevado a cabo estudios en pacientes con disfunción hepática preexistente. Thelin estácontraindicado en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas antes del inicio del tratamiento(> 3 x ULN, ver sección 4.3).

Concentración de hemoglobinaEl tratamiento con Thelin fue asociado a una reducción de la hemoglobina relacionada con la dosis(ver sección 4.8). La mayor parte de esta reducción de la concentración de hemoglobina se detectódurante las primeras semanas del tratamiento, y los niveles de hemoglobina se estabilizaron al cabo decuatro semanas de tratamiento con Thelin. Se recomienda comprobar las concentraciones dehemoglobina antes del tratamiento, después de uno y tres meses, y posteriormente cada tres meses. Siocurre una reducción pronunciada de la concentración de hemoglobina, debe hacerse una evaluaciónmás a fondo para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.

HemorragiaExiste un riesgo elevado de hemorragias con Thelin, principalmente en como epistaxis y hemorragiagingival.

Antagonistas de la Vitamina KThelin aumenta los niveles plasmáticos de antagonistas de la vitamina K tales como warfarina,acenocumarol y fenprocumon (ver sección 4.5).

Fármacos que inhiben OATPSe desconoce el grado de interacción con inhibidores potentes del OATP (polipéptido transportador deaniones orgánicos) tal como algunas estatinas, inhibidores de proteinasa o tuberculostáticos. Dado queesto podría dar lugar a niveles elevados de sitaxentan sódico en plasma, es necesario realizar uncontrol minucioso de los pacientes que necesitan la combinación para ver si se presentan reaccionesadversas relacionadas con sitaxentan sódico.

4Anticonceptivos Orales.El uso de Thelin ocasiona una mayor exposición a estrógeno cuando se administra de formaconcomitante con anticonceptivos orales (ver sección 4.5). Por tanto, especialmente en mujeres quefuman, hay un riesgo incrementado de tromboembolismo. Dado el riesgo superior teórico detromboembolismo, el uso concomitante tradicional de antagonistas de la vitamina K es de sumaimportancia.

EmbarazoDebido a su posible teratogenicidad, no se debe iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, amenos que empleen medidas anticonceptivas efectivas. Si fuera necesario, se debe realizar un test deembarazo (ver sección 4.6).

ExcipientesLos comprimidos de Thelin contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditariospoco comunes, como intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos in vitro indican que sitaxentan sódico es un inhibidor de CYP2C9 y, en menor medida, deCYP2C19, CYP3A4/5 y CYP 2C8. Las concentraciones en plasma de fármacos principalmentemetabolizados por estos isoenzimas, particularmente CYP2C9, pueden aumentarse durante lacoadministración de sitaxentan sódico. No se espera que la coadministración con fármacosmetabolizados por CYP2C19 o CYP3A4/5 origine interacciones clínicamente significativas confármacos. Basado en un estudio similar con digoxina, Thelin no afecta al transportador de laglicoproteína P.

Sitaxentan sódico es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4/5. No se espera que la administración deThelin con inhibidores de CYP2C9 y CYP2C19 origine interacciones clínicamente significativas confármacos. Basado en un estudio con ciclosporina, se asumió que sitaxentan sódico es un sustrato de lasproteínas del transportador de OATP.

Efectos de Thelin sobre otros medicamentos

Warfarina (antagonista de la vitamina K, sustrato de CYP2C9): el tratamiento concomitante conThelin originó un aumento de 2,4 veces de la exposición a la S-warfarina. Los pacientes que recibenwarfarina alcanzan la anticoagulación terapéutica (cociente normalizado internacional (INR) deseado)con dosis inferiores del anticoagulante en presencia de sitaxentan sódico. Se espera que se aprecie unaumento parecido del efecto del anticoagulante con análogos de warfarina, incluidos acenocumarol,fenprocumona y fluindiona. Al iniciar la terapia del antagonista de la vitamina K en un paciente quetoma sitaxentan sódico, se recomienda empezar con la dosis más pequeña disponible del antagonistade la vitamina K. En pacientes que ya toman dicho medicamento, se recomienda reducir el antagonistade la vitamina K al iniciar la administración de sitaxentan sódico. En todos los casos, se debe controlarel INR periódicamente. Los aumentos del antagonista de la vitamina K deben realizarse en pequeñosincrementos hasta alcanzar el apropiado INR que se desee.

Omeprazol (sustrato de CYP2C19): la administración concomitante de Thelin con omeprazol aumentóla AUC0-24 de omeprazol en un 30 %; la Cmax no cambió. El cambio en la AUC no se consideróclínicamente significativo.

Nelfinavir (sustrato de CYP2C19 y CYP3A4/5): la administración concomitante de Thelin connelfinavir no originó un cambio clínicamente significativo en el aclaramiento de nelfinavir. Elaclaramiento de nelfinavir no cambió de forma clínicamente significativa en un paciente que estabaclasificado como metabolizador deficiente de CYP2C19.

5Ciclosporina A (sustrato de CYP3A4/5): la coadministración de Thelin con ciclosporina A no cambióel aclaramiento de la ciclosporina A. Sin embargo, debido a su efecto sobre la farmacocinética deThelin, el uso de Thelin en pacientes que reciben ciclosporina A está contraindicado (ver sección 4.3).

Ketoconazol (sustrato de CYP3A4/5): la coadministración de Thelin con ketoconazol no originó uncambio clínicamente significativo en el aclaramiento de ketoconazol.

Nifedipino (sustrato de CYP3A4/5): el aclaramiento de nifedipino no cambió de forma clínicamentesignificativa cuando se administró concomitantemente con sitaxentan sódico. Esto fue probadoúnicamente para bajas dosis de nifedipino. Por tanto, no se puede excluir un aumento en la exposicióncon dosis superiores de nifedipino.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante de Thelin y Ortho-Novum 1/35 (1 mg denoretindrona/0,035 mg etinil estradiol) originó aumentos de la exposición a etinil estradiol (sustrato deCYP3A4/5) y a noretindrona (CYP3A4/5) de 59 y 47 %, respectivamente. Thelin no afectó a laactividad antiovulatoria del anticonceptivo oral, según la evaluación basada en concentraciones enplasma de FSH, LH y progesterona.

Sildenafil (sustrato de CYP3A4): una única dosis de 100 mg de sildenafil, coadministrado con Thelin,aumentó la Cmax y AUC de sildenafil en un 18 y 28 %, respectivamente. No hubo cambio en Cmax oAUC para el metabolito activo, n-desmetilsildenafil. Estos cambios en las concentraciones en plasmade sildenafil no se consideraron clínicamente significativos. La interacción con sildenafil puede sergrave si se produce hipotensión en un nivel inseguro. Los resultados del estudio sugieren que la dosisde sildenafil no tiene que ajustarse durante la administración concomitante con sitaxentan sódico.

Digoxina (Sustrato de glicoproteína P): la administración concomitante de Thelin no alteró lafarmacocinética de digoxina, indicando un efecto nulo sobre el transportador de la glicoproteína P.

No se han realizado estudios de interacciones clínicas con un sustrato de CYP 2C8. Por tanto, no sepuede excluir una interacción con dicho medicamento.

Efectos de otros medicamentos sobre sitaxentan sódico

Fluconazol (potente inhibidor de CYP2C19 y CYP2C9, y un inhibidor moderado de CYP3A4/5): lacoadministración de Thelin y fluconazol no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento de sitaxentansódico.

Ketoconazol y nelfinavir (potente inhibidor de CYP3A4/5): la administración concomitante de Theliny ketoconazol o nelfinavir no originó un cambio clínicamente significativo en el aclaramiento desitaxentan sódico.

Ciclosporina A (potente inhibidor de P-gp y OATP): la administración concomitante de Thelin(100 mg una vez al día) y ciclosporina A (3,5 mg/kg dos veces al día) originó un aumento de seisveces de las concentraciones de sitaxentan sódico. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Sinembargo, se asume que sitaxentan sódico es un sustrato de la proteína del transportador de OATP. Eluso de Thelin en pacientes que reciben ciclosporina A está contraindicado (ver sección 4.3). Serecomienda precaución al administrar Thelin de forma concurrente con otros inhibidores de OATPmás potentes. La coadministración de Thelin con el inhibidor moderado de OATP, nelfinavir, nooriginó un aumento de las concentraciones de Thelin en plasma.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos en seres humanos sobre la utilización de sitaxentan sódico durante el embarazo.Sitaxentan sódico causó teratogenicidad en ratas (ver sección 5.3). Se desconocen los efectospotenciales en seres humanos. Thelin no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea

absolutamente necesario, como en el caso en que no estén disponibles otras opciones alternativas detratamiento.

LactanciaSitaxentan sódico se detectó en el plasma de crías de ratas amamantadas que fueron tratadas consitaxentan sódico, indicando que sitaxentan sódico estaba presente en la lecha materna. Se desconocesi sitaxentan sódico pasa a la leche humana. Las mujeres no deben dar el pecho mientras utilicenThelin.

Mujeres en edad fértilDebido a suposible teratogenicidad, no se debe iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, amenos que empleen medidas anticonceptivas efectivas. Si fuera necesario, se debe realizar un test deembarazo.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Una reacciónadversa conocida es el mareo, el cual podría influir en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. Ladefinición de las frecuencias responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes (1/10), frecuentes(>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, 1/100), raras (>1/10.000, 1/1,000) y muy raras(1/10.000). A la dosis recomendada durante los ensayos controlados con placebo en la hipertensiónarterial pulmonar, las reacciones adversas más comunes consideradas posiblemente relacionadas conel tratamiento con Thelin fueron cefalea en el 15 % de los pacientes, así como edema periférico ycongestión nasal, cada uno en el 9 % de los pacientes. Entre las reacciones adversas a losmedicamentos que se produjeron en, por lo menos, el 2 % de los pacientes tratados con Thelin, a unatasa superior a la del placebo, y se consideraron estar posiblemente relacionadas con el tratamiento conThelin, se incluyen:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: edema periférica.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea. Frecuentes: insomnio, mareos.

Trastornos vasculares: Frecuentes: hemorragia gingival.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: congestión nasal, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas, estreñimiento, dolor abdominal superior, vómitos,dispepsia y diarrea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: sofocos.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: calambres musculares.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga.

Exploraciones complementarias: Frecuentes: aumento del cociente INR, prolongación del tiempo deprotrombina (PT).

Entre estas reacciones adversas a los medicamentos, las que se produjeron con una frecuencia superiorde 2 % con Thelin que con el placebo fueron: estreñimiento, epistaxis, sofocos, aumento del cocienteINR, insomnio, congestión nasal, náuseas, edema periférica y prolongación del tiempo de PT.

7Anormalidades de laboratorio

Niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4)Niveles incrementados de AST y/o ALT fueron asociados con sitaxentan sódico. En estudios orales defase 2 y 3 en pacientes con PAH, niveles elevados de ALT y/o AST > 3 ULN fueron observados en el5 % de los pacientes tratados con placebo (N=155) y el 7 % de los pacientes tratados con 100 mg desitaxentan (N=887). Incrementos en los valores de ALT > 5 ULN fueron 4% (36/887) para sitaxentan100 mg QD y 0,6% en el grupo placebo (1/155). Elevación en casos de hepatitis sintomática hanocurrido en pacientes que tomaban 100 mg de Thelin una vez al día. Se observó un caso mortal conuna dosis inicial de 600 mg al día de sitaxentan.

Disminución de la hemoglobina (ver sección 4.4)La reducción media global de la concentración de hemoglobina para los pacientes tratados con Thelinfue de 0,5 g/dl (cambio hasta el final del tratamiento). En los estudios controlados con placebo, seobservaron reducciones pronunciadas de hemoglobina (reducción de > 15 % desde la línea base conun valor < límite inferior de la normalidad) en el 7 % de los pacientes tratados con Thelin (N = 149) yel 3 % de los pacientes tratados con un placebo (N = 155). Se observó una reducción de laconcentración de hemoglobina de al menos 1 g/dl en el 60 % de los pacientes tratados con Thelin,frente al 32 % de los pacientes tratados con un placebo.

4.9 Sobredosis

No se cuenta con experiencia específica para hacer frente a sobredosis de Thelin. En caso de unasobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte.

Durante los ensayos clínicos, Thelin se administró a voluntarios sanos con una dosis oral diaria de1000 mg durante 7 días. Las reacciones adversas más frecuentes a esta dosis fueron cefalea, náuseas yvómitos.

En un estudio abierto sobre hipertensión, 10 pacientes recibieron 480 mg dos veces al día(aproximadamente un aumento de 10 veces la dosis diaria frente a la máxima dosis recomendada enhumanos) durante un máximo de dos semanas. Las reacciones adversas más frecuentes que senotificaron en estos pacientes fueron cefaleas (algunas severas), edema periférico y anemias, ningunade las cuales se consideró grave.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros antihipertensivos, código ATC: C02KX03

Mecanismo de acciónEndotelina-1 (ET-1) es un potente péptido vascular autocrino y paracrino en los pulmones; tambiénpuede inducir fibrosis, proliferación de células, hipertrofia cardiaca y remodelado, y esproinflamatoria. Las concentraciones de ET-1 son elevadas en plasma y tejido pulmonar en lospacientes afectados de hipertensión arterial pulmonar, así como en pacientes con otros trastornoscardiovasculares y enfermedades del tejido conjuntivo, que incluyen escleroderma, insuficienciacardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y aterosclerosis, lo que sugiereun papel patogénico de ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar einsuficiencia cardiaca, dada una ausencia de antagonistas de los receptores de la endotelina, lasconcentraciones elevadas de ET-1 están estrechamente correlacionadas con la gravedad y el pronósticode estas enfermedades. Además, la hipertensión arterial pulmonar también está caracterizada por unaactividad reducida de óxido nítrico.

Las acciones de ET-1 están mediadas por los receptores de la endotelina A (ETA), presentes en lascélulas musculares lisas, y por los receptores de la endotelina B (ETB), presentes en las células

8endoteliales. Las acciones predominantes de la unión de ET-1 a ETA son vasoconstricción yremodelado vascular, mientras que la unión a ETB origina el aclaramiento de ET-1, así como efectosvasodilatadores/antiproliferativos que, en parte, se deben a la liberación de óxido nítrico yprostaciclina.

Thelin es un antagonista potente (Ki 0.35 nM) y muy selectivo de la ETA (aproximadamente 6.500veces más selectivo para ETA que para ETB).

EficaciaSe llevaron a cabo dos ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego y multicéntricospara demostrar la eficacia. STRIDE-1, que incluyó a 178 pacientes, comparó dos dosis orales deThelin (100 y 300 mg, ambas una vez al día) con un placebo durante 12 semanas de tratamiento. Elensayo STRIDE-2 de 18 semanas, realizado en 246 pacientes, incluyó cuatro grupos de tratamiento:placebo una vez al día, 50 mg de Thelin una vez al día, 100 mg de Thelin una vez al día y un estudioabierto con bosentan dos veces al día (evaluador ciego; administración según el prospecto aprobado).

Los pacientes padecían de hipertensión arterial pulmonar de moderada a grave (clase funcional II-IVde la NYHA/OMS), originada por hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI, también conocidacomo hipertensión pulmonar primaria), enfermedad del tejido conjuntivo (ETC) o enfermedadcardiaca congénita (ECC).

En dichos estudios, el medicamento objeto del estudio se añadió a la terapia en curso de los pacientes,la cual podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno yvasodilatadores (como bloqueadores de los canales de calcio e inhibidores de ACE). Se excluyeron lospacientes con una enfermedad hepática preexistente y los que utilizaban tratamientos de HAP noconvencionales (como iloprost).

Se evaluó la capacidad de ejercicio en una prueba submáxima, en la que se midió la distanciacaminada en seis minutos (prueba de marcha de seis minutos) a las 12 semanas en STRIDE-1 y a las18 semanas en STRIDE-2. En ambos ensayos, el resultado del tratamiento con Thelin fue un aumentosignificativo en la capacidad de ejercicio. Los aumentos relacionados con el placebo en la distanciacaminada frente a la línea base fueron de 35 metros (p=0,006; ANCOVA) y 31 metros (p<0,05;ANCOVA), respectivamente.

Entre los pacientes con ETC, se observó una diferencia estadísticamente significativa frente al placebo(37,73 metros, p<0,05).

Se observó una reducción de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar con el tratamiento conThelin. En la línea base del ensayo STRIDE-1, 59 (33 %) de los 178 pacientes fueron clasificadoscomo clase funcional II de la NYHA (distancia media caminada durante 6 minutos de línea base = 451metros) y 117 (66 %), como clase funcional III (distancia media caminada durante 6 minutos de líneabase = 372 metros). El tratamiento con Thelin produjo una mejoría neta en la clase funcional de laNYHA en el 25 % de los pacientes (placebo 8 %, p<0,05). En la línea base del ensayo STRIDE-2, 93(38 %) de los 246 pacientes fueron clasificados como clase funcional II de la NYHA (distancia mediacaminada durante 6 minutos de línea base = 370 metros) y 144 (59 %), como clase funcional III(distancia media caminada durante 6 minutos de línea base = 322 metros). El tratamiento con Thelinprodujo una mejoría neta en la clase funcional de la OMS en el 12 % de los pacientes (placebo -3 %,p<0,05).

Los parámetros hemodinámicos fueron evaluados en STRIDE-1. Frente al tratamiento con placebo,Thelin produjo una mejoría (p<0,05) en el índice cardíaco de +0,3 l/min./m2 (13 %), en la resistenciavascular pulmonar de -221 dinas*seg./cm5 (22 %) y en la resistencia vascular sistémica de -276dinas*seg./cm5 (16 %) al cabo de 12 semanas de tratamiento. La reducción en la presión arterialpulmonar media de 3 mmHg (6 %) no fue estadísticamente significativa.

Se desconoce el efecto de Thelin sobre el resultado final de la enfermedad.

Datos a largo plazoNo se han llevado a cabo estudios para demostrar los efectos beneficiosos del tratamiento consitaxentan sódico en la supervivencia. Sin embargo, los pacientes que terminaron STRIDE-2 teníanderecho a inscribirse en STRIDE-2X, un estudio abierto de un año sobre el efecto de 100 mg deThelin. Un total de 145 pacientes fueron tratados con 100 mg de Thelin. En esta población total, loscálculos de supervivencia realizados por Kaplan-Meier fueron del 96 % para pacientes después de unaño de terapia con sitaxentan sódico. Los cálculos de supervivencia a un año fueron similares en elsubgrupo de pacientes con HAP secundaria a la enfermedad del tejido conjuntivo para el grupo tratadocon Thelin (98 %). Los cálculos pueden haber sido influidos por el inicio de terapias de HAP nuevas oadicionales, que tuvo lugar en el 24 % de los pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDespués de su administración oral, Thelin se absorbe rápidamente. En pacientes con HAP, lasconcentraciones plasmáticas máximas se alcanzan habitualmente de 1 a 4 horas. La biodisponibilidadabsoluta de Thelin está entre el 70 y 100 %. Cuando se administra con alimentos altos en grasa, la tasade absorción (Cmax) de Thelin se disminuyó en 43 % y se demoró la Tmax (aumento doble), frente a lascondiciones en ayunas, pero la cantidad de absorción fue igual.

DistribuciónThelin está más del 99 % unida a las proteínas plasmáticas, predominantemente a la albúmina. Elgrado de unión no depende de la concentración en el rango clínicamente relevante. Sitaxentan sódicono penetra en los eritrocitos y no parece cruzar la barrera hemato-encefálica.

Metabolismo y eliminaciónDespués de la administración oral a voluntarios sanos, sitaxentan sódico se metaboliza ampliamente.Los productos metabólicos más frecuentes son por lo menos 10 veces menos potentes que losantagonistas de ETA frente a sitaxentan sódico en un ensayo in vitro estándar de actividad. In vitro,sitaxentan sódico es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos o hepatocitos primarios demuestran quesitaxentan sódico inhibe CYP2C9 y, en menor medida, CYP 2C8, CYP2C19 y CYP3A4/5.

Aproximadamente el 50-60 % de una dosis oral se elimina en la orina y el resto, en las heces. Menosdel 1 % de la dosis se elimina como ingrediente activo inalterado. La semivida de eliminación final(t½) es de 10 horas. El estado estable en los voluntarios se alcanza en aproximadamente seis días.

Después de administrar varias dosis a la dosis recomendada de 100 mg una vez al día, no se observóninguna acumulación inesperada en el plasma. Sin embargo, a dosis de 300 mg o superiores, lafarmacocinética no lineal generó concentraciones desproporcionadamente mayores de sitaxentansódico en el plasma.

Poblaciones especialesBasado en los resultados del análisis farmacocinético de la población y en los datos farmacocinéticosacumulados de varios estudios, se descubrió que el sexo, la raza y la edad no tienen un efectoclínicamente significativo sobre la farmococinética de sitaxentan sódico.

Disfunción hepáticaNo se ha evaluado la influencia de la disfunción hepática sobre la farmacocinética de sitaxentansódico. Ver sección 4.3.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratones, ratas y perros, se observaron cambios en elhígado (peso, hipertrofia centrilobular y, de vez en cuando, necrosis) relacionados con la dosis, lainducción de enzimas que metabolizan medicamentos hepáticos y una ligera reducción de los

10parámetros de eritrón. A dosis elevadas, también se observaron aumentos del tiempo de protrombina(PT) y del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT), sobre todo en ratas, y coagulopatía(sangrado) en ratas y perros, pero no en ratones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para losseres humanos.

Atrofia tubular testicular fue observada en ratas, pero no en ratones o perros. En un estudio de 26semanas de duración, se observó atrofia tubular seminífera difusa a muy baja incidencia, mientras queen un estudio de 99 semanas de duración, se encontró un ligero incremento en la incidencia de atrofiafocal mínima a leve con dosis correspondientes a 29 - 94 veces la exposición humana.

Únicamente se ha evaluado la toxicidad para la reproducción en ratas. Thelin no afectó la fertilidad enmachos y hembras.

Thelin fue teratogénico a la dosis más baja ensayada, lo que corresponde en ratas a exposiciones másde 30 veces la exposición humana. Se produjeron malformaciones de la cabeza, boca, cara y grandesvasos sanguíneos que dependieron de la dosis. No se ha establecido un NOAEL (nivel sin efectoadverso observado). La administración de Thelin a ratas femeninas desde las etapas finales delembarazo hasta la lactancia redujo la supervivencia de las crías y causó aplasia tubular testicular ydemoró la abertura vaginal, a la exposición más baja ensayada (17-45 veces la exposición humana). Adosis maternas más elevadas, se produjeron hígados grandes de forma irregular, una demora en eldesarrollo de la función auditiva, una demora en la separación prepucial y una reducción del númerode implantes embriónicos.

Los ensayos in vitro e in vivo en la toxicología genética no proporcionaron evidencia de un potencialgenotóxico clínicamente relevante.

Thelin no fue carcinógeno cuando se administró a ratas durante 97-99 semanas ni cuando seadministró a ratones transgénicos p53(+/-) durante seis meses.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Celulosa microcristilina (E460)Lactosa monohidratoHipromelosa (E464)Glicolato almidón sódicoEstearato de magnesio (E470b)Fosfato disódico anhidro (E339)Palmitato de ascorbilo (E304)Edetato disódicoFosfato sódico monobásico (E339)

Cubierta pelicular:Ácido esteárico (E570b)Hipromelosa (E464)Celulosa microcristilina (E460)Dióxido de titanio (E171)Óxido de hierro amarillo dihidrato (E172)Óxido de hierro rojo dihidrato (E172)Talco (E553b)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

116.3 Periodo de validez

24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de aluminio con fondo de PVC/ACLAR/papel que contienen 14 comprimidos.Cajas de cartón que contienen 14, 28, 56 ó 84 comprimidos.Frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) que contienen 28 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Encysive (UK) LimitedAlder Castle House10 Noble StreetLondres EC2V 7QJReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/353/001EU/1/06/353/002EU/1/06/353/003EU/1/06/353/004EU/1/06/353/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10 Agosto de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Encysive (UK) LimitedRegus HouseHighbridge Industrial EstateOxford RoadUxbridge UB8 1HRReino Unido

Patheon UK LimitedKingfisher DriveCovinghamSwindon, Wilts SN3 5BZReino Unido

Polar Speed Distribution LtdUnit 8 Chartmoor RoadLeighton BuzzardBedforshire LU7 4WGReino Unido

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricanteresponsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto, sección 4.2)

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

El TAC (titular de la autorización de comercialización) establecerá un programa de vigilancia pararecopilar información sobre: los datos demográficos de los pacientes a los que se ha prescrito Thelin,todas las reacciones adversas y los motivos para la interrupción del tratamiento con Thelin. Losdetalles de dicho programa de vigilancia deberán ser acordados con las autoridades nacionalescompetentes de cada Estado Miembro y deberán implantarse antes de la comercialización delproducto.

El TAC deberá acordar los detalles de un sistema de distribución controlada con las autoridadesnacionales competentes e implementar dicho programa a nivel nacional para garantizar que, antes deprescribirlo, todos los médicos que tienen intención de prescribir Thelin disponen de un packinformativo para el médico que consta de lo siguiente:

· Información sobre el producto· Información dirigida al médico sobre Thelin· Ficha informativa del paciente· Ficha informativa del compañero/a del paciente

La información sobre Thelin dirigida al médico deberá incluir los siguientes elementos esenciales:

14· Que Thelin es teratógenoo Uso de un método anticonceptivo eficaz en mujeres en edad fértilo Posible interacción con anticonceptivos orales y riesgo aumentado detromboembolismoo Necesidad de informar a los pacientes de sexo femenino sobre la teratogenicidad, lasmedidas anticonceptivas, la necesidad de pruebas de embarazo si resulta necesario yqué hacer si quedan embarazadaso Derivar a las pacientes que quedan embarazadas a un médico especialista o a unexperto en teratología y su diagnóstico para evaluación y consejo

· Que Thelin es hepatotóxicoo Necesidad de pruebas de función hepática antes y durante el tratamientoo Contraindicado en pacientes con enfermedad hepática pre-existenteo Interrumpir de inmediato la administración de sitaxentan sodio si los enzimashepáticos aumentan por encima de 5 x LSNo Necesidad de realizar una cuidadosa monitorización si los valores de enzimashepáticos son > 3 y 5 × LSN, con un análisis repetido cada dos semanas hasta quelos valores vuelvan a los niveles existentes antes del tratamiento o con interrupcióndel tratamiento si los análisis detectan valores mayores de 5 × LSN

· Que el tratamiento con Thelin a menudo provoca una disminución de la hemoglobina y de losparámetros relacionados con los glóbulos rojoso Necesidad de realizar un hemograma completo antes de utilizar este medicamento yrealizar un seguimiento a los intervalos de tiempo que sean clínicamente aconsejables

· Efectos de Thelin sobre las hemorragiaso Interacción con la warfarina y la vitamina K que conduce a un aumento del INRo Necesidad de disminuir la dosis establecida de antagonistas de la vitamina K trascomenzar la terapia con sitaxentano Iniciar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K a dosis bajas si ya seencuentra en tratamiento con sitaxentan sodioo Necesidad de monitorización periódica del INRo Hay que tener en cuenta la posibilidad de hemorragias y hacer los análisis pertinenteso Mayor riesgo de epistaxis y de hemorragia gingival

· Que existe una interacción con la ciclosporina A que puede producir un aumento de laconcentración de Thelin en sangre y por tanto, puede aumentar el riesgo de reaccionesadversas.

· Que la base de datos de seguridad de Thelin es limitada y que se anima a los médicos a incluirpacientes en un programa de vigilancia para aumentar el conocimiento acerca de la incidenciade importantes reacciones adversas del fármaco (RAF). El programa de vigilancia deberásolicitar a los médicos que comuniquen de inmediato los RAF de carácter grave y algunosRAF en particular de los que se enumeran a continuación, así como otros RAF de carácterleve trimestralmente.

La información recopilada deberá incluir:o Datos anónimos del paciente ­ edad, sexo y etiología de la HAPo Medicación concomitanteo Motivo para la interrupción del tratamientoo Reacciones adversas al medicamentos (RAM)Todas las RAM de carácter graveAumento de los enzimas hepáticos por encima de 3 x LSNAnemiaHemorragiaEmbarazo y consecuencias

15Edema pulmonar (asociado a enfermedad veno-oclusiva)Interacciones sospechadasRAM inesperadas de acuerdo con la ficha técnica o resumen de las características delproducto

La ficha informativa del paciente debe incluir los siguientes datos· Que Thelin es teratógeno· Necesidad de asegurarse de que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivoseficaces y de que las pacientes informen a sus médicos de cualquier posibilidad de embarazoantes de tramitar una nueva prescripción· La necesidad de que las pacientes de sexo femenino se pongan de inmediato en contacto conel médico que las trata si sospechan que han podido quedar embarazadas.· Que Thelin es hepatotóxico y que deberán acudir periódicamente para la realización deanálisis de sangre· La necesidad de comunicar al médico cualquier acontecimiento adverso· La necesidad de informar a su médico de que están tomando Thelin

La ficha informativa de la pareja del paciente debe incluir los siguientes datos· Que Thelin es teratógeno y que las mujeres en edad fértil deben usan un métodoanticonceptivo eficaz

OTRAS CONDICIONES

El Titular de la autorización de comercialización (TAC) debe asegurarse de que el sistema defarmacovigilancia ha sido implantado y se encuentra en funcionamiento antes de que elproducto sea puestoen el mercado.

El TAC se compromete a llevar a cabo los estudios y las otras actividades relacionadas con lafarmacovigilancia que se detallan en el Plan de farmacovigilancia.

Deberá facilitarse un Plan de gestión de riesgos actualizado como se indica en la Directriz sobreplanes de gestión de Riesgo para medicamentos de uso humano del CHMP (Comité demedicamentos de uso humano) Cada actualización deberá incluir detalles de la implementacióny la eficacia de las medidas de minimización de riesgos en cada Estados Miembros.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

17A. ETIQUETADO

18INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

CARTONAJE QUE CONTIENE LOS BLÍSTERS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Thelin 100 mg, comprimidos recubiertos con películaSitaxentan sódico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 100 mg de sitaxentan sódico.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato. Para mayor información consultar el prospecto


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

14 comprimidos recubiertos con película en blísters28 comprimidos recubiertos con película en blísters56 comprimidos recubiertos con película en blísters84 comprimidos recubiertos con película en blísters

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oralLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar por debajo de 25 °C.

1910. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Encysive (UK) LimitedAlder Castle House10 Noble StreetLondres EC2V 7QJReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/353/001 (14 comprimidos con cubierta pelicular en blísters)EU/1/06/353/002 (28 comprimidos con cubierta pelicular en blísters)EU/1/06/353/003 (56 comprimidos con cubierta pelicular en blísters)EU/1/06/353/004 (84 comprimidos con cubierta pelicular en blísters)

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

sitaxentan

Para que se escriba en braille durante la fabricación.

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

PVC/ACLAR/ blisters sellados con papel aluminio

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Thelin 100 mg, comprimidos recubiertos con películaSitaxentan sódico


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Encysive (UK) Limited


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


5. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

Etiqueta de frasco (Fix-a-Form)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Thelin 100 mg, comprimidos recubiertos con películaSitaxentan sódico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 100 mg de sitaxentan sódico.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oralLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar por debajo de 25 °C.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Encysive (UK) LimitedAlder Castle House10 Noble StreetLondres EC2V 7QJReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/353/005

13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

sitaxentan

Para que se escriba en braille durante la fabricación.

B. PROSPECTO

24

Thelin100 mg, comprimidos recubiertos con película

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento.· Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.· Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.· Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.· Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Thelin y para qué se utiliza2. Antes de tomar Thelin3. Cómo tomar Thelin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Thelin6. Información adicional

1. QUÉ ES THELIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Thelin se utiliza para ayudar a disminuir la presión en los vasos sanguíneos cuando ésta aumenta en lahipertensión arterial pulmonar (HAP). La hipertensión arterial pulmonar es el término utilizadocuando el corazón tiene problemas para bombear la sangre hacia los pulmones. Thelin disminuye lapresión arterial al dilatar estos vasos para que el corazón pueda bombear la sangre con más eficacia.Esto le facilitará la realización de más actividades.


2. ANTES DE TOMAR THELIN

No tome Thelin:· Si usted es alérgico (hipersensible) a sitaxentan sódico o a cualquiera de los demáscomponentes de estos comprimidos;· Si usted padece o ha padecido de un problema de hígado grave;· Si usted tiene niveles elevados de algunas enzimas hepáticas (se detecta mediante un análisisde sangre);· Si usted toma ciclosporina A (se utiliza para tratar la psoriasis y artritis reumatoide y paraimpedir el rechazo de un trasplante de hígado o riñón);· Si usted está dando el pecho a un bebé (leer sección "Embarazo y lactancia" más adelante);· Si usted es un niño o adolescente menor de 18 años.

Tenga especial cuidado con Thelin:· Si usted puede quedar embarazada o está embarazada (lea la sección "Embarazo y lactancia"más adelante);· Si usted desarrolla problemas de hígado o síntomas que podrían estar relacionados con elhígado (ver "Prueba de detección de problemas de hígado" más adelante);· Si usted toma o empieza a tomar anticoagulantes (como warfarina, acenocumarol,fenprocumona o fluindiona) para prevenir coágulos de sangre. Es posible que su médico tengaque ajustar la dosis de estos medicamentos.· Si usted está tomando una estatina (por ejemplo pravastatina o simvastatina)· Si usted está tomando una dosis alta de nifedipino.

25Si le ocurren cualquiera de estas situaciones, informe a su médico antes de empezar a tomarThelin.

Los siguientes dos análisis de sangre se llevarán a cabo antes de que usted tome Thelin por primeravez y a intervalos durante el tratamiento.

Prueba de detección de problemas de hígadoThelin puede afectar su hígado. Su médico realizará dos análisis de sangre para comprobar el correctofuncionamiento de su hígado, antes y durante el tratamiento con sitaxentan sódico. Es importante quese someta a estos análisis todos los meses durante el tratamiento, aunque no tenga ningún síntoma.

Si observa cualquiera de estos signos:· malestar (náusea)· estar enfermo (vómitos)· pérdida de apetito· fiebre· cansancio anormal· dolor de estómago (dolor abdominal)· color amarillo en la piel y los ojos (ictericia)Consulte con su médico inmediatamente. Estos signos pueden indicar que su hígado no estáfuncionando correctamente.

Prueba de detección de anemiaEste análisis de sangre se realizará antes del tratamiento, al mes y a los tres meses después de queempiece a tomar los comprimidos de Thelin. A partir de ese momento, se realizará la prueba cada tresmeses para detectar la existencia de anemia (cantidad reducida de glóbulos rojos).

Por su propia seguridad, es sumamente importante que se someta regularmente a los análisis desangre.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta, las plantas medicinales y medicamentos a base deplantas medicinaless y las vitaminas.

Estos medicamentos pueden interferir con el efecto de Thelin.

No tome Thelin si usted está tomando Ciclosporina A.

Thelin debe utilizarse con precaución si usted está tomando o empezando a tomar antagonistas de laVitamina K (como warfarina, acenocumarol, fenprocumona o fluindiona).

Conducción y uso de máquinasNo conduzca ni maneje herramientas o máquinas si se siente mareado.

Embarazo y lactanciaSi usted puede quedar embarazada, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras tomeThelin. Su médico le informará sobre los métodos anticonceptivos adecuados y podría recomendarleque se haga tests de embarazo mensuales mientras toma Thelin.

Si se le retrasa la menstruación o cree que pueda estar embarazada, póngase en contacto con su médicoenseguida. Es posible que le indique que deje de tomar Thelin. Informe inmediatamente a su médicosi tiene la intención de quedar embarazada en un futuro próximo.

No dé el pecho si está tomando este medicamento; no se sabe si pasa a la leche materna.

Información importante sobre algunos de los componentes de Thelin

26Este medicamento contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertosazúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.


3. CÓMO TOMAR THELIN

La dosis habitual es un comprimido de 100 mg, una vez al día.Siga exactamente las instrucciones de administración de Thelin indicadas por su médico. Consulte a sumédico o farmacéutico si tiene dudas.· Procure tomar el comprimido a la misma hora todos los días; esto le ayudará a acordarse.Trague el comprimido entero con agua. No importa si lo toma con o sin comida.No tome más de un comprimido al día. Puede que necesite tomar Thelin durante uno o dos mesesantes de notar algún efecto.

Si toma más Thelin del que debieraSi se da cuenta que ha tomado más comprimidos de Thelin de lo que ha recomendado su médico (o siotra persona ha tomado algunos de sus comprimidos de Thelin), póngase en contacto con su médicoinmediatamente. Si no puede comunicarse con su médico, acuda al hospital más cercano y lleve elenvase con usted.

Si olvidó tomar ThelinSi olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, pero no tome dos comprimidos en undía.

Si interrumpe el tratamiento con ThelinHable con su médico antes de dejar el tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Thelin puede tener efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Efectos adversos muy frecuentes (afectarán probablemente a más de 1 de 10 pacientes):· cefalea

Efectos adversos frecuentes (afectarán probablemente a más de 1 de cada 100 pacientes):· hinchazón de los brazos y piernas· insomnio· nariz taponada y hemorragias nasales· sangrado de las encías· malestar y/o estar enfermo, estreñimiento, dolor de estómago, indigestión y diarrea· sofocos· calambres musculares· mareo· cansancio· Su sangre puede tardar mas tiempo en coagular

Efectos adversos raros (afectarán probablemente a menos de 1 de cada 1000 pacientes):· daños en el higadoPara información más detallada sobre los problemas hepáticos, ver "Prueba de detección de problemashepáticos" en la sección 2.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE THELIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Thelin después de la fecha de caducidad que aparece en el blíster, frasco o caja de cartóndespués de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No conservar a una temperatura superior a 25 °C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Thelin· El principio activo es sitaxentan sódico.Los demás componentes son:· El núcleo del comprimido contiene celulosa microcristalina (E460), lactosa monohidrato,hipromelosa (E464), glicolato almidón sódico, estearato de magnesio (E470b), fosfato disódicoanhidro (E339), palmitato de ascorbilo (E304), edetato disódico y fosfato sódico monobásico(E339).· La cubierta pelicular contiene ácido esteárico (E570b), hipromelosa (E464), celulosamicrocristalina (E460), dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo en formadeshidratada (E172), óxido de hierro rojo en forma deshidratada (E172) y talco (E553b).

Aspecto del producto y contenido del envaseLos comprimidos recubiertos con película de 100 mg de Thelin son de color amarillo anaranjado,tienen forma de cápsula y están marcados con T-100 en un lado.Thelin viene en blísters de 14, 28, 56 y 84 comprimidos y en frascos de 28 comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:Encysive (UK) LimitedAlder Castle House10 Noble StreetLondres EC2V 7QJReino UnidoTel.: +44 (0)208 610 6942

Responsable de la fabricación:Encysive (UK) LimitedRegus HouseHighbridge Industrial EstateOxford RoadUxbridge UB8 1HRReino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al titular de laautorización de comercialización.

Este prospecto fue aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/. También presenta enlaces con otraspáginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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