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TIBOLONA TEVA 2.5 mg comprimidos, 28 comprimidos

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tibolona Teva 2,5 mg comprimidos EFG

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene como principio activo tibolona 2,5 mg.Excipientes: Lactosa monohidrato y lactosa seca pulverizada.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.Los comprimidos son blancos o blanquecinos, redondos y planos con bordes biselados,codificados "TIB" sobre una cara y "2.5" en el reverso.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de los síntomas derivados de la deficiencia en estrógenos en mujeresposmenopáusicas, después de más de un año de menopausia.La experiencia en mujeres tratadas de más de 65 años es limitada.

Posología y forma de administración

Adultos y ancianosLa dosis es de un comprimido al día sin interrupción. No es necesario un ajuste de la dosis enancianos. Los comprimidos de tibolona deben tragarse sin masticar, con un poco de agua u otrabebida, preferiblemente a la misma hora del día. Como inicio y continuación del tratamiento enmujeres con síntomas posmenopausicos, debería utilizarse la dosis efectiva más baja durante elmenor tiempo (véase sección 4.4).No se debe tomar progesterona adicional durante el tratamiento con tibolona.

Inicio del tratamiento con tibolona- Las pacientes con menopausia natural deberán iniciar el tratamiento con tibolona transcurridos almenos 12 meses después de su último sangrado vaginal natural.- Las pacientes con menopausia quirúrgica pueden iniciar el tratamiento con tibolonainmediatamente.

Cambio a partir de un preparado combinado secuencial o continuo de Terapia Hormonal deSustitución (THS)Si se cambia a partir de una preparación de THS de tipo secuencial, el tratamiento con tibolonadebería iniciarse el día siguiente después de haber completado el tratamiento anterior.Si se cambia a partir de un preparado de THS combinada en régimen continuo, el tratamientopuede iniciarse en cualquier momento.

Cualquier sangrado vaginal irregular/anormal, ya sea durante el tratamiento con THS o fuera deél, para el que no existe una causa obvia, debería ser investigado antes de iniciar el tratamientocon tibolona (véase sección 4.3).

Olvido de comprimidosEn caso de una dosis no tomada, ésta debe tomarse tan pronto como se recuerde a menos quehayan pasado más de 12 horas de la hora habitual. En este último caso, debe omitirse la dosisolvidada y tomar la dosis siguiente a la hora normal. El olvido de una dosis puede incrementar laprobabilidad del adelanto de sangrados o manchados.

NiñosNo procede.

Contraindicaciones

· Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del producto.· Embarazo y lactancia.· Cáncer de mama o antecedentes o sospecha de ello.· Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de ello (ej.: cáncer de endometrio).· Tromboembolismo venoso actual o idiopático previo (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar).· Cualquier antecedente de enfermedad tromboembólica arterial (ej. angina, infarto demiocardio, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio)· Sangrado vaginal sin diagnosticar.· Hiperplasia de endometrio no tratada.· Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática no retornen a valores normales.· Porfiria.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, el tratamiento con THS debería iniciarsesolo para síntomas que afecten negativamente a la calidad de vida. En todos los casos, deberealizarse una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios al menos de forma anual ycontinuarse el tratamiento con THS solo cuando los beneficios superen a los riesgos. En mujerescon útero intacto, debería evaluarse cuidadosamente los riesgos de cáncer de mama y endometrial(véase más adelante y sección 4.8) en cada mujer con objeto de ver los factores de riesgoindividuales y teniendo en cuenta la frecuencia y características de ambos cánceres, en términosde respuesta al tratamiento, morbilidad y mortalidad.

Examen médico/seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar el tratamiento con tibolona, debe realizarse una historia clínicacompleta personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener encuenta esto y las contraindicaciones y advertencias de uso. Se recomiendan exámenes médicosregulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de lascondiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de que cambios en las mamasdeben comunicar a su médico o enfermera (véase "Cáncer de mama" a continuación).Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con lasguías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que necesitan supervisiónSi aparece cualquiera de estas situaciones, han ocurrido previamente y/o se han agravado duranteel embarazo o durante un tratamiento hormonal previo, debe vigilarse estrechamente a la paciente.Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon tibolona, en particular:- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (véase a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, ej. cáncer de mama en familiares deprimer grado- Hipertensión- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (véase a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Razones para la retirada inmediata del tratamiento:

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece alguna de las contraindicaciones oen cualquiera de las siguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo de la presión arterial.- Aparición de dolor de cabeza de tipo migrañoso.- Embarazo y lactancia.- Cualquier otra situación descrita en la sección 4.3

Hiperplasia endometrial y cáncer- Se desconoce actualmente la seguridad endometrial de tibolona.- En 2 estudios observacionales de amplio alcance de población llevados a cabo en Reino Unido,The Million Women Study (MWS) y un estudio de la General Practice Research Database(GPRD) se ha encontrado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que hantomado tibolona comparado con la terapia combinada de THS y nuevos usuarios (véase sección4.8). El riesgo aumentó con el incremento en la duración.

- El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma se incrementa cuando se administranestrógenos solos durante un periodo prolongado de tiempo. La adición de un progestágeno a laTHS con solo estrógenos durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadasreduce sustancialmente este riesgo (véase sección 4.8).

- Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y manchado irregular(véase sección 5.1). Se debe aconsejar a las mujeres que notifiquen cualquier hemorragia omanchado irregular que persista después de 6 meses de tratamiento, si aparece pasado ese tiempoo continúa una vez el tratamiento ha sido interrumpido. La mujer debería ser remitida paraexploración ginecológica la cual es probable que incluya una biopsia endometrial para excluirmalignidad endometrial.

Cáncer de mama- Un ensayo clínico controlado, randomizado y con placebo, el Women's Health Initiative Study(WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio observacional no randomizado, MillionWomen Study (MWS), muestran un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que estántomando para la THS estrógenos o asociaciones estrógeno-progestágeno o tibolona durante variosaños (véase sección 4.8). Para todos los THS, este aumento del riesgo aparece a los pocos años detratamiento y aumenta conforme a la duración del mismo, retornando a valores basales a los pocosaños después de interrumpir el tratamiento (como mucho 5).

- En el estudio MWS, el riesgo relativo de diagnóstico de cáncer de mama con los estrógenosconjugados equinos (CEE) o estradiol (E2) fue superior si se añadía un progestágeno, ya fuera deforma secuencial o continua e independientemente del tipo de progestágeno. No se hanencontrado evidencias de diferencia en los riesgos entre las diferentes vías de administración. Elriesgo de cáncer de mama asociado con tibolona era más bajo que el riesgo asociado conestrógenos más progestágenos combinados con THS, pero mayor que el riesgo asociado con unaterapia de solo estrógenos.

- En el estudio WHI, la terapia combinada en régimen continuo con estrógenos conjugadosequinos yacetato de medroxiprogesterona (ECE + AMP) se asoció con la aparición de cánceres de mamaligeramente mayores de tamaño y que tuvieron más frecuentemente metástasis en nóduloslinfáticos, cuando se comparaban con placebo.

Tromboembolismo venoso- La Terapia Hormonal de Sustitución se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollartromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Unestudio controlado randomizado y estudios epidemiológicos han mostrado un riesgo 2-3 vecessuperior en mujeres que utilizan THS respecto a las que no. En mujeres que no utilizan THS, seestima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 porcada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que enmujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV en unperiodo de 5 años será de 2-6 (mejor estimación =4) por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5-15 (mejor estimación =9) por cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es másprobable durante el primer año de tratamiento con THS. Se desconoce si la tibolona conlleva elmismo nivel de riesgo.

- Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). Noexiste consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

- Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo deTEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposicióntrombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares detromboembolismo o aborto espontáneo recurrente. En estas pacientes el uso de THS ha deconsiderarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factorestrombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos dela THS.- El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y trasun traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que atodas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticaspara prevenir el TEV. Si es posible, es conveniente la interrupción temporal del tratamiento conTHS de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea unainmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominaly la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que lamujer tenga de nuevo movilidad completa.

- El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben seradvertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen laaparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico potencial (ej. tumefaccióndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular- A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de beneficiocardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS, Heart andEstrogen/progestin Replacement Study) mostraron un posible aumento de riesgo de morbilidadcardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio posterior. Para otros productos de THSsólo hay disponibles hasta el momento datos limitados de ensayos controlados randomizados queevalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, no está claro siestos hallazgos se pueden extender a otros productos de Terapia Hormonal de Sustitución otibolona.

Accidente cerebrovascular- En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres sanas durante eltratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizanTHS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodode 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujerestratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69años. Se desconoce si este incremento del riesgo se extiende además a otros productos de TerapiaHormonal de Sustitución o tibolona.

- Resultados preeliminares de un estudio controlado, placebo, doble ciego, randomizado (estudioLIFT, N=4538) sobre la eficacia de una dosis baja (1,25 mg) de tibolona (N=2267) en mujeresancianas (media = 68 años) para el tratamiento de la osteoporosis, ha mostrado un aumento delriesgo de accidente cerebrovascular en comparación con placebo después de una media de 2,75años de seguimiento. La incidencia de accidente cerebrovascular observado en los brazos deplacebo y tibolona fue de 1,8 y 4,1 por cada 1000 mujeres/año, respectivamente, una diferencia deaproximadamente 11,5 casos extra por cada 1000 mujeres en un periodo de 5 años,correspondiendo a un riesgo relativo de 2,3 (p=0,02).

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con productos de THS (al menos de 5 a 10 años) que contienen soloestrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer deovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THScombinada o tibolona supone un riesgo diferente al del tratamiento solo con estrógenos.

Otras condiciones· Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos.· Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas duranteel tratamiento con terapia de sustitución de estrógenos o THS, dado que en esta condición sehan descrito raramente elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dadolugar a un cuadro de pancreatitis con terapia a base de estrógenos.· El tratamiento con estrógenos aumenta los niveles de TBG (globulina de unión al tiroides)provocando un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida como yodo de unión aproteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o mediante radioinmunoensayo) o niveles de T3(por radioinmunoensayo). La absorción de T3 por la resina se encuentra disminuída, reflejandouna elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres se encuentran inalteradas.Otras proteínas de unión pueden elevarse en suero, esto es, globulinas de unión a corticoides(CBG), globulinas de unión a hormonas sexuales (SHBG) que conducen a un incremento delos corticoesteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentracionesde hormona libre o biológicamente activa permanecen inalteradas. Otras proteínas plasmáticaspueden verse aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina,ceruloplasmina)· Tibolona no está indicado para uso como anticonceptivo.· No hay una evidencia concluyente de la mejora de la función cognitiva. Existe algunaevidencia a partir del ensayo WHI que indica que el tratamiento continuo combinado conestrógenos conjugados y medroxiprogesterona acetato produce un incremento del riesgo dedemencia probable en mujeres que inician el tratamiento después de los 65 años. Se desconocesi estos resultados pueden ser aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otrosproductos de THS o tibolona.· Las pacientes con problemas de intolerancia rara hereditaria a la galactosa, deficiencia de Lapplactasa o malabsorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La información referida a interacciones entre tibolona y otros fármacos es limitada. No se haestudiado el efecto de la inhibición o inducción del metabolismo de la tibolona. Los efectos de lainteracción son difíciles de predecir debido al perfil complejo con los diferentes metabolitos quecontribuyen a los diferentes efectos farmacológicos. Sin embargo, se deberían considerar lassiguientes interacciones potenciales de forma teórica:Las enzimas inductoras de componentes tales como barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas yrifampicina pueden potenciar el metabolismo de la tibolona y por tanto, afectar su efectoterapéutico.

Los preparados a base de plantas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum)pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento delmetabolismo de estrógenos y progestágenos puede conducir a una disminución del efecto ycambios en el perfil de sangrado uterino.

Como la tibolona puede potenciar la actividad fibrinolítica de la sangre (niveles más bajos defibrinógeno, valores más altos de antitrombina III, plasminógeno y actividad fibrinolítica), puedeaumentarse el efecto de los anticoagulantes como la warfarina. Por tanto, el uso simultáneo dewarfarina y tibolona debería ser monitorizado, de manera especial al inicio o cuando seinterrumpe el tratamiento concomitante con tibolona, y la dosis de warfarina debería serconvenientemente ajustada.

Un estudio in vivo mostró que la tibolona afectaba de forma moderada a la farmacocinética delmidazolam, sustrato de CYP3A4, y basado en esto, se espera que ocurran otras interacciones conotros sustratos de CYP3A4.

Datos in vitro indican que la tibolona y sus metabolitos pueden inhibir a la isoenzima 2C9 delcitocromo P450. Se aconseja por tanto precaución si la tibolona se combina con otros fármacosmetabolizados vía CYP2C9, especialmente aquellos con un rango terapéutico estrecho, ej:warfarina, fenitoína y tolbutamida.

MINISTERIOEmbarazo y lactancia

La tibolona está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. Si se produce el embarazodurante la medicación con tibolona, el tratamiento debería ser interrumpido inmediatamente. Latibolona carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). El riesgo potencial para el serhumano se desconoce.La tibolona no está indicada durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conoce que la tibolona tenga ningún efecto en el estado de alerta y la capacidad deconcentración.

Reacciones adversas

Ensayos clínicosEsta sección describe las reacciones adversas recogidas en 16 estudios controlados con placebo,en 1463 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona y 855 que recibieron placebo. Laduración del tratamiento en estos estudios oscilaba de 2-24 meses. Las siguientes reaccionesadversas ocurrieron de forma estadísticamente más significativa durante el tratamiento contibolona que con placebo.

Las frecuencias se definen como: frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a1/100).

Tabla 1: Reacciones adversas de tibolona

Clasificación de órganos del Frecuente Poco frecuenteTrastornos del metabolismo yTrastornos del sistemaTrastornos gastrointestinalesTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornos del aparatoreproductor y de la mama

Durante el uso postcomercialización se ha observado las reacciones adversas mencionadasanteriormente y algunas otras como mareo, sarpullido, prurito, dermatitis seborreica, dolor decabeza, migraña, alteraciones visuales (incluyendo visión borrosa), irritación gástrica e intestinal,depresión, edemas, efectos en el sistema musculoesqueletico como por ejemplo, dolor en lasarticulaciones o dolor muscular y cambio en las funciones hepáticas. En los ensayos clínicos sedemostró que los mencionados en último lugar no ocurrían de manera estadística con másfrecuencia en el grupo de tratamiento con tibolona que en el de placebo.

Cáncer de mamaEl riesgo total de cáncer de mama aumenta con el número de años que se utiliza la THS enpacientes actuales o recientes con THS de acuerdo con las evidencias de un gran número deestudios epidemiológicos y un ensayo de placebo controlado, randomizado. el Women's HealthIniatiative (WHI).

En THS con solamente estrógenos, los riesgos relativos estimados (RR) procedentes del reanálisisde datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales >80% de THS eran soloestrógenos) y del estudio epidemiológico Million Women Study (MWS), son similares a 1.35 (IC95%: 1.21-1.49) y 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40), respectivamente.

En THS combinada de estrógenos más progestágenos, varios estudios epidemiológicos hanmostrado un incremento mayor del riesgo total de cáncer de mama que con estrógenos solamente.

El MWS mostró que en comparación con las no usuarias, el uso de varios tipos de THScombinada estrógeno-progestágeno se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00, IC95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos solos (RR=1,30, 95% IC: 1,21-1,40) o tibolona(RR=1,45; IC 95% 1,25-1,68).

El ensayo WHI reportó un riesgo estimado de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) tras 5.6 años de uso deTHS combinada de estrógenos y progestágenos (CEE+MPA) en todos los usuarios encomparación con placebo.

Los riesgos absolutos calculados a partir del MWS y del WHI se presentan debajo:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados, que:- En mujeres de 50 a 64 años que no utilizan THS, se espera que se diagnostiquen 32 casos decáncer de mama por cada 1.000 mujeres.- De 1000 usuarios actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante esteperíodo será:Para usuarias de THS de solo estrógenos:· 0-3 (mejor estimación = 1.5) para un uso de 5 años· 3-7 (mejor estimación = 5) para un uso de 10 años

Para usuarias de THS combinada de estrógenos más progestágenos:· 5-7 (mejor estimación = 6) para un uso de 5 años· 18-20 (mejor estimación = 19) para un uso de 10 años

El ensayo WHI estimó 8 casos adicionales de cáncer invasivo de mama por cada 10.000 mujeresde entre 50-79 años, tras 5.6 años de seguimiento, debidos a la terapia combinada de THS conestrógenos y progestágenos (CEE + MPA).De acuerdo a los cálculos del ensayo clínico, se estima que:De cada 1000 mujeres en el grupo placebo,· se diagnosticarán sobre 16 casos de cáncer de mama invasivo en 5 años

De cada 1000 mujeres que utilizaron THS combinada de estrógenos más progestágenos(CEE+MPA), el número de casos adicionales sería,· 0-9 (mejor estimación = 4) para 5 años de uso

MINISTERIOEl número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que utilizan THS es ampliamentesimilar en mujeres que inician THS independientemente de la edad a la que se inicia el uso (entre45-65 años) (véase sección 4.4).

Cáncer de endometrioHa habido casos de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en pacientes tratados contibolona. El MWS ha estimado un incremento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres quehan utilizado tibolona en comparación las que nunca han utilizado THS (RR aproximado = 1.8, IC95%: 1.4-2.3). El riesgo se incrementó con el aumento en la duración de uso.El estudio GRPD estimó un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres queemplearon tibolona en comparación con aquellas que utilizaron THS secuencial combinada (RRaproximado = 1.5, IC 95%: 1.0-2.3).

Otras reacciones adversas notificadas en asociación con el tratamiento de estrógenos-progestágenos son:- Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas;- Tromboembolismo venoso, ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismopulmonar, más frecuente entre las que usan terapia hormonal de sustitución que entre las queno (para información adicional véase secciones 4.3 y 4.4;- Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular;- Enfermedad de la vesícula biliar;- Trastornos subcutáneos y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpuravascular;- Demencia probable (véase apartado 4.4)

Accidente cerebrovascularEl estudio LIFT ha estimado un aumento de 2-3 veces del riesgo de sufrir un accidentecerebrovasvular en una mujer (edad media 68 años) utilizando 1,25 mg de tibolona encomparación con el grupo placebo (RR 2,3, p=0,02). El riesgo absoluto aumentado es de 2,3accidentes cerebrovasculares por cada 1000 mujeres tratadas al año. Ver sección 4.4.

Sobredosis

La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por tanto, no es de esperar que seproduzcan síntomas tóxicos, incluso cuando se toman de una vez varios comprimidos. En casosde sobredosis aguda se pueden producir náuseas, vómitos y retirada del sangrado vaginal enmujeres. No se conoce antídoto específico. Puede administrarse tratamiento sintomático en casonecesario.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos: Derivados del estreno. GO3DC05

Tras la administración oral, la tibolona se metaboliza rápidamente en tres componentes, quecontribuyen a los efectos farmacológicos de la tibolona. Dos de estos metabolitos (3-OH-tibolona y 3-OH-tibolona) tienen actividad predominante estrogénica, mientras que el tercermetabolito (isómero 4 de tibolona) y el componente del que proviene tienen actividadesprogestagénicas y androgénicas predominantemente.

MINISTERIOLa tibolona sustituye la pérdida de producción de estrógenos en las mujeres postmenopáusicas yalivia los síntomas de la menopausia. La tibolona previene la pérdida ósea que sigue a lamenopausia o en ovariectomía.

Estudios in vitro sugieren que la tibolona ejerce efectos tejido-específicos debido al metabolismolocal con el isómero 4 formado principalmente en el tejido endometrial. En la mama, la tibolonainhibe a la enzima sulfatasa, , reduciendo, por tanto, los niveles de los metabolitos 3-OH tibolonaproducidos en este tejido. La relevancia clínica de estos estudios no es conocida (véase sección4.8).

Información de ensayos clínicos de tibolona:Alivio de los síntomas de la deficiencia de estrógenos- La mejora de los síntomas se produce en general en pocas semanas

Efectos sobre el endometrio y el patrón de sangrado- Ha habido casos de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial en pacientes tratados contibolona.- Se observó amenorrea (sin sangrado o manchado) en un 88,4% de las mujeres después de 10-12 meses de tratamiento con tibolona. Datos de sangrado y/o manchado irregular aparecieronen el 32,6% de mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 11,6% durantelos meses 10-12 del tratamiento.

Efectos sobre la mama- Datos procedentes de un ensayo clínico sugieren que la densidad mamográfica no aumenta enmujeres tratadas con tibolona respecto al placebo.

Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, la tibolona se absorbe rápida y ampliamente.El consumo de comida no tiene efectos significativos en el grado de absorción. Debido a su rápidometabolismo, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos delisómero 4 de la tibolona también son muy reducidos. En consecuencia, no fue posibledeterminar algunos parámetros farmacocinéticos. Los niveles plasmáticos máximos de losmetabolitos 3-OH y 3-OH son más elevados, pero no se produce acumulación.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de tibolonaTibolona 3-OH 3-OHDU DM DU DM DU DM DU DMCmax (ng/ml) 1.37 1.72 14.23 14.15 3.43 3.75 0.47 0.43Cmedia -- -- -- 1.88 -- -- -- --Tmax (h) 1.08 1.19 1.21 1.15 1.37 1.35 1.64 1.65T1/2 (h) -- -- 5.78 7.71 5.87 -- -- --Cmin (ng/ml) -- -- -- 0.23 -- -- -- --AUC0-24 (ng/ml.h) -- -- 53.23 44.73 16.23 9.20 -- --DU = dosis única; DM = dosis múltiple

MINISTERIOLa eliminación de tibolona tiene lugar principalmente en forma de metabolitos conjugados (lamayoría sulfatados). Parte del compuesto administrado se elimina por la orina, pero la mayorparte se elimina por las heces.Los parámetros farmacocinéticos de la tibolona y sus metabolitos fueron independientes de lafunción renal.

Datos preclínicos sobre seguridad

La tibolona no produce genotoxicidad. Los resultados de los estudios de toxicidad ycarcinogenicidad a dosis repetidas en animales cumplían con los efectos esperados para dosiselevadas de esteroides sexuales, especialmente estrógenos. Más aún, aunque se ha visto efectocarcinogénico en tejidos no hormona dependientes, en ciertas cepas de rata (tumores hepáticos) yratones (tumor de vejiga), la relevancia de esta evidencia en el hombre es incierta.

En estudios con animales, la tibolona presentó actividades antifertilidad y embriotóxicas, envirtud de sus propiedades hormonales. La tibolona no fue teratogénica en ratones ni en ratas.Presentó potencial teratogénico en el conejo a dosis casi abortivas (véase sección 4.6).

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Lactosa monohidratoAlmidón de maíz pregelatinizadoPalmitato de ascorbilo (E304)Citrato sódicoLaurilsulfato sódicoCroscarmelosa sódicaEstearato de magnesio

Incompatibilidades

No procede

Periodo de validez

2 años

Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original.

Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC-PVdC/Aluminio en estuches de 28, 30, 60, 84 y 100 comprimidos. Puede que notodas las presentaciones estén comercializadas.

Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L.C/ Guzmán el Bueno, 133Edificio Britannia28003 MADRID

NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2007

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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