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TICLODONE comprimidos, 50 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

Condiciones de prescripción y dispensación: Especialidad farmacéutica de diagnósticohospitalario (D.H.). Con receta médica.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

TICLODONE® Comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TICLODONE Comprimidos. Composición por comprimido:Ticlopidina (DOE) clorhidrato ............................................................................... 250 mg(Ver lista de excipientes, en 6.1)


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos de 250 mg de ticlopidina en forma de clorhidrato.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas· Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidenteisquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor oinfarto cerebral completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílicono sea adecuado.· Prevención de los accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, enpacientes portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembrosinferiores en estadío de claudicación intermitente.· Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitosextracorpóreos:- cirugía con circulación extracorpórea- hemodiálisis crónica.· Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticosinsulino-dependientes con retinopatía inicial.· Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:- en cirugía de derivación aortoconaria- en angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación deprótesis endovascular (STENT).Dados los posibles efectos secundarios, especialmente hematológicos, y elcarácter crónico del tratamiento se valorará cuidadosamente el balancebeneficio/riesgo para cada paciente (ver apartado 4.4 "Advertencias yprecauciones de empleo").4.2. Posología y forma de administraciónVía oral. Los comprimidos deben administrarse junto con las comidas.

Adultos:Dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durantela comida y 1 durante la cena.Niños:No indicado.Utilización en ancianos:Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población depacientes con una media de edad de 64 años. La farmacocinética de ticlopidina semodifica en el sujeto anciano; sin embargo, la actividad farmacológica yterapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la edad.Utilización en STENT:Ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día, durante un periodo, en general,de 1 mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).4.3. Contraindicaciones· Diátesis hemorrágica.· Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en periodoactivo o accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).· Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.· Antecedentes de hipersensibilidad a la ticlopidina.· Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoAdvertencias

Se han descrito efectos indeseables hematológicos (neutropenia/agranulocitosis ypúrpura trombótica trombocitopénica) y hemorrágicos cuya evolución puede sergrave y en ocasiones mortal (ver apartado 4.8 "Reacciones adversas").En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientescircunstancias:· monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicaciónde las medidas terapéuticas apropiadas al efecto indeseableobservado.· asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios comoácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantacióntipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosisbajas (100-250 mg/día).

ES PRECISO RESPETAR ESTRICTAMENTE LAS INDICACIONES, LASPRECAUCIONES Y LAS CONTRAINDICACIONES DE TICLODONE.Precauciones

Controles hematológicos:Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) alinicio del tratamiento y después cada dos semanas durante los 3 primerosmeses de tratamiento con TICLODONE y a los 15 días de la retirada deTICLODONE, si ésta tiene lugar en el curso de los tres primeros meses.En algunos casos es necesario realizar controles más frecuentemente, o despuésde los primeros 3 meses de tratamiento: pacientes en los que se sospeche dereacciones hematológicas incipientes, como signos clínicos (p.ej., signos osíntomas que sugieran infección) o valores de laboratorio (p.ej., recuento deneutrófilos menor del 70% del recuento basal, descenso en el hematocrito o delrecuento de plaquetas).En caso de observar una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm3) o unatrombopenia (<100.000 plaquetas/mm3) se debe suspender el tratamiento ycontrolar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.Control clínico:Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventualaparición de efectos indeseables en particular durante los 3 primeros meses detratamiento.Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que puedenrevelar: signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos detrombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales oprolongados, equimosis, púrpura o melenas) y hepatitis (incluyendo ictericia,orinas colúricas, heces acólicas).Todo paciente debe conocer que la aparición deuno o varios de estos síntomas comporta la retirada del tratamiento y una consultamédica inmediata.Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración deltratamiento.El diagnóstico clínico de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) se caracterizapor la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica, síntomas neurológicos,disfunción renal y fiebre. El inicio puede suceder de forma repentina y a los pocosdías del inicio del tratamiento. El período de las primeras 8 semanas después dehaber iniciado el tratamiento fue durante el cual se notificaron más casos. Debidoal riesgo de desenlace mortal, en el caso de sospecha de la PTT, se recomiendainterrumpir el tratamiento y consultar a un especialista. Se ha estimado laincidencia de PTT en un caso por cada 2.000-4.000 pacientes expuestos.Se ha notificado que el tratamiento con plasmaféresis mejora el pronóstico.Hemostasia:TICLODONE se utilizará con prudencia en pacientes susceptibles de sangrar.Aunque se recomienda no asociarlo a heparinas, anticoagulantes orales yantiagregantes plaquetarios (ver Apdo. 4.4. "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo" y Apdo. 4.5. "Interacciones con otros medicamentos y otrasformas de interacción"), en los casos excepcionales en que se realice dichaasociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá eltiempo de sangría.En caso de intervención quirúrgica no urgente se suspenderá el tratamiento conticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible.Si se trata de una intervención quirúrgica urgente se puede limitar el riesgohemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administraciónde los siguientes productos que pueden usarse solos o asociados:. metilprednisolona 0,5 a 1 mg/Kg por vía e.v. (repetible). desmopresina 0,2 a 0,4 :g/Kg. concentrados de plaquetas frescas.TICLODONE se metaboliza intensamente en el hígado por lo que se recomiendaprudencia en pacientes con insuficiencia hepática y en caso de que aparezcahepatitis o ictericia se deberá suspender el tratamiento y realizar pruebas de lafunción hepática.4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónAINEs (vía general)Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagreganteplaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosagastroduodenal). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar controlclínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).Antiagregantes plaquetariosAumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagreganteplaquetaria).Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológicoestricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT,ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250mg/día).Anticoagulantes oralesAumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efectoantiagregante plaquetario).Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológicoestricto (incluyendo el tiempo de sangría).HeparinasAumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efectoantiagregante plaquetario).Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológicoestricto (incluyendo el tiempo de sangría).Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) vía generalAumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagreganteplaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosagastroduodenal).Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológicoestricto (incluyendo el tiempo de sangría).En caso de implantación de STENT ver apartado 4.2 "Posología y forma deadministración" y apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales deempleo".TeofilinaElevación de los niveles plasmáticos de teofilina con riesgo de sobredosificacióndebido a una disminución del aclaramiento plasmático de teofilina. Deberárealizarse un control clínico y de los niveles plasmáticos de teofilina. Si esnecesario, deberá modificarse la posología de teofilina durante el tratamiento conTICLODONE y tras su suspensión.DigoxinaLa administración concomitante de TICLODONE y digoxina comporta una ligeradisminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No sesuelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.FenobarbitalEn el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de TICLODONE nose modifican por la administración crónica de fenobarbital.FenitoínaLa ticlopidina inhibe el citocromo CYP2C19 que metaboliza a la fenitoína,resultando una elevación de sus concentraciones plasmáticas. Se han notificadosíntomas como ataxia, vértigo, somnolencia, en pacientes con ambostratamientos, lo que precisa un control de los niveles plasmáticos de fenitoína yuna posible reducción de la dosificación de este antiepiléptico.En el curso de los estudios clínicos, TICLODONE se ha utilizado conjuntamentecon beta-bloqueantes, calcio-antagonistas y diuréticos, sin interaccionesindeseables clínicamente significativas.Estudios "in vitro" han mostrado que ticlopidina se une a las proteínas plasmáticasde forma reversible (98%) pero no interacciona con la unión de las proteínasplasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporcióna proteínas.En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentracionesplasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta deTICLODONE y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentracionesplasmáticas de ciclosporina.4.6. Embarazo y lactanciaLa inocuidad de la administración de TICLODONE en el embarazo y en el periodode lactancia no ha sido establecida.Por otro lado, estudios en rata han mostrado que TICLODONE se excreta por laleche materna. Por tanto a menos que exista una indicación formal es convenienteevitar la prescripción de TICLODONE durante el embarazo o la lactancia.4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaTICLODONE no parece poseer ningún efecto sobre la capacidad para conducirvehículos y utilizar maquinaria.4.8. Reacciones adversasLas categorías que se utilizan para describir la frecuencia de aparición de lasreacciones adversas es la siguiente: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100,<1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000) y muyraras (<1/10.000).Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebro-vascular fueron tratados con Ticlodone (ensayos clínicos controladosmulticéntricos CATS y TASS), se realizó un control riguroso de la fórmulasanguínea, y se observaron las siguientes reacciones adversas:- Muy frecuentes: Neutropenias (2,4%), de las cuales, el 0,8% fueronneutropenias severas (< 450 neutrófilos/mm3).Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de casosnotificados en farmacovigilancia muestran que las neutropenias severas o lasagranulocitosis aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento conticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o deotros síntomas clínicos. Por lo tanto, es necesario la realización de controleshematológicos (ver Apto. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo"). La médula ósea mostró en estos casos, en general, unadisminución de los precursores mieloides.Otras reacciones adversas observadas son:- Muy raras: Aplasia medular (1/25.000); trombopenias aisladas; casos depúrpura trombótica trombocitopénica (<80.000/mm3) (ver Apdo. 4.4."Advertencias y precauciones especiales de empleo").- Manifestaciones hemorrágicas, principalmente hematomas o equimosis yepixtasis.- Hemorragias peri- y postoperatorias (ver Apdo. 4.4. "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").Trastornos gastrointestinales:- Diarrea y náuseas. Generalmente los casos de diarrea son moderados ytransitorios y se presentan en el curso de los 3 primeros meses detratamiento.En general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sinnecesidad de suspender el tratamiento con Ticlodone. Se han observadocasos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severoy persistente es conveniente interrumpir el tratamiento.Trastornos hepatobiliares:- Raras: Hepatitis e ictericia colestásica en el curso de los primeros mesesde tratamiento, en general, de evolución favorable tras la suspensióndel tratamiento, aunque se han comunicado, muy raramente, casos condesenlace mortal.Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos:- Erupciones cutáneas (urticariformes o máculopapulares, frecuentementecon prurito). En general, las erupciones aparecen durante los 3 primerosmeses de tratamiento y en promedio al cabo de 11 días. Si se interrumpeel tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estaserupciones pueden ser generalizadas.- Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrosisepidérmica tóxica (Lyell).Trastornos generales:- Muy raras: Reacciones inmunológicas con diferentes manifestacionescomo por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico,nefropatía por hipersensibilidad. Casos de fiebre aislada.Investigaciones:- Hematológicas: En el curso del tratamiento con Ticlodone, se handescrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así comotrombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemiahemolítica.- Hepáticas: El tratamiento con ticlopidina se acompaña de un aumento deenzimas hepáticos. Se ha observado un incremento frecuente (aislado ono) de fosfatasas alcalinas y transaminasas (incidencia dos veces mayorque el límite normal superior). El tratamiento con ticlopidina también seacompaña de una elevación menor de la bilirrubina.- Colesterol: Se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol ytriglicéridos séricos en tratamientos crónicos con Ticlodone. Las tasas deHDL-C, LDL-C, VLDL-C y de triglicéridos, pueden aumentar entre un 8 yun 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posteriory manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfraccioneslipoprotéicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad,sexo, consumo de alcohol o diabetes y carece de consecuencias enrelación al riesgo cardiovascular.4.9. SobredosificaciónA partir de estudios en el animal, se ha comprobado que la sobredosificaciónpuede provocar una intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación,se recomienda provocar el vómito, proceder a un lavado gástrico y aplicarmedidas generales de mantenimiento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasTICLODONE es un antiagregante plaquetario que produce, proporcionalmente a ladosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberaciónde algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo desangría. Esta actividad se manifiesta "in vivo", no observándose "in vitro", sinembargo, no se ha evidenciado ningún metabolito activo circulante.Ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de unainhibición de la ciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. Noparece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.El tiempo de sangría medido mediante el método de Ivy, con un manguito a unapresión de 40 mm de Hg se prolonga en más de dos veces en relación a losvalores iniciales. La prolongación del tiempo de sangría sin manguito es menospronunciada.Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests deagregación plaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de lospacientes.Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagreganteplaquetario se observa a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose elefecto antiagregante máximo a los 5-8 días.A dosis terapéuticas, TICLODONE inhibe en un 50-70% la agregación plaquetariainducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminucióncorrespondiente del efecto antiagregante.En un ensayo clínico (Estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparandoticlopidina y placebo se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido unictus establecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados 2 añoscomo promedio. Ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de laincidencia de infarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p=0,006). Elbeneficio se observó en ambos sexos.En otro ensayo clínico (Estudio TASS) realizado en los mismos paísescomparando ticlopidina y ácido acetilsalicílico se incluyeron más de 3.000pacientes que habían sufrido un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictusmenor. A los tres años, los resultados muestran que ticlopidina en relación al ácidoacetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de ictus o mortalidad global enun 12% (p=0,048). Este beneficio adicional de ticlopidina fue especialmenteelevado al primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41%.Asimismo, ticlopidina redujo el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los 3años (p=0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo de ictus es mayor, lareducción del riesgo de ictus (mortal y no mortal) comparado con ácidoacetilsalicílico fue del 46%. Estos resultados se observaron en ambos sexos.5.2. Propiedades farmacocinéticasTras la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorción tienelugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de 2 horas después de latoma. La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de ticlopidina esóptima si se realiza la toma tras una comida.Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7-10 días detratamiento a razón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando sealcanza el estado de equilibrio es de alrededor de 30-50 horas. Sin embargo, la inhibiciónde la agregación plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plásmaticasdel medicamento.Ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras laadministración oral de producto radioactivo, se encuentra un 50-60% de la radioactividaden orina y el resto en heces.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadEn este apartado, no presentamos información preclínica adicional, ya queticlopidina es un principio activo bien conocido.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesNúcleo:Celulosa microcristalinaAlmidón de maízPolividonaÁcido cítricoEstearato de magnesioÁcido esteárico

Recubrimiento:Opadry blanco que contiene:HipromelosaDióxido de titanio (E-171)Macrogol6.2. IncompatibilidadesVer Apdo. 4.5. "Interacciones con otros medicamentos y otras formas deinteracción".6.3. Período de validezEl periodo de validez es de 3 años.6.4. Precauciones especiales de conservaciónTICLODONE debe almacenarse a temperatura ambiente (<25ºC) y protegido de lahumedad.6.5. Naturaleza y contenido del recipienteEnvases de 20 y 50 comprimidos acondicionados en blister PVC-PVDC/Aluminio.6.6. Instrucciones de uso/manipulaciónNo procede.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TICLODONE Comprimidos: 55.429

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Diciembre 1980

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOEnero 2006

Mod. F.T.04.0 (11.10.05)

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