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TICLOPIDINA MERCK 250 mg comprimidos recubiertos, 50 comprimidos

MERCK GENERICOS, S.L

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ticlopidina MYLAN 250 mg comprimidos recubiertos EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene:Ticlopidina (DCI) hidrocloruro, 250 mgPara excipientes véase sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.Los comprimidos son ovalados biconvexos de color blanco, y están marcados por un ladocon la letra "G" y por el reverso con "T250".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasProfilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémicotransitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebralcompleto, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.

Prevención de los accidentes tromboembólicos, especialmente coronarios, en pacientesportadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio declaudicación intermitente.

Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitosextracorpóreos: cirugía con circulación extracorpórea y hemodiálisis crónica.

Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.

Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:

- En cirugía de derivación aortocoronaria.- En angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesisendovascular (STENT).

Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónico deltratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente (verAdvertencias y precauciones especiales de empleo).4.2. Posología y forma de administraciónVía oral.- Adultos: dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimidodurante la comida y 1 durante la cena.

- Niños: ticlopidina no está indicada en los niños.

- Utilización en ancianos: los principales estudios clínicos se han llevado a cabo enuna población de pacientes con una media de edad de 64 años. La farmacocinética dela ticlopidina se modifica en el sujeto anciano; sin embargo, la actividadfarmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la edad.

- Utilización en STENT: la ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día durante unperiodo, por lo general, de un mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosisbajas (100-250 mg/día).

4.3. ContraindicacionesDiátesis hemorrágica.

Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en fase activa oaccidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).

Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.

Antecedentes de hipersensibilidad a la ticlopidina.

Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.

En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y conantiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios noesteroideos (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Sinembargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácidoacetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoAdvertenciasSe han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puedeser grave y en ocasiones mortal (ver Reacciones adversas).

En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientescircunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación delas medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación conanticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sinembargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácidoacetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y las contraindicacionesde ticlopidina.

Precauciones- Controles hematológicos :Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio deltratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo deticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primerosmeses.

En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia(<100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de losparámetros alterados hasta su normalización.

- Control clínico:Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición deefectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento.De igual manera, deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar:signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/oalteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura omelenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debeconocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la suspensión deltratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidiráeventualmente la reinstauración del tratamiento.

En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar conun especialista.

- Hemostasia :Ticlopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.

Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantes orales yantiagregantes plaquetarios (ver Contraindicaciones, Advertencias e Interacciones conotros medicamentos y otras formas de interacción), en los casos excepcionales en que serealice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica queincluirá el tiempo de sangría.

En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamiento conticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se tratade una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgo hemorrágico y elalargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes fármacos,que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona (0,5 a 1 mg/kg por vía i.v.,repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) y concentrados de plaquetas frescas.

La ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudenciaen pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento en caso de queaparezca hepatitis o ictericia.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónAsociaciones desaconsejadas- AINEs (vía general): aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividadantiagregante plaquetar conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre lamucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar controlclínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).

- Antiagregantes plaquetarios: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de laactividad antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizarcontrol clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso deimplantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico adosis bajas (100-200 mg/día).

- Anticoagulantes orales: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efectoanticoagulante y del efecto antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede serevitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo desangría).

- Heparinas: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante ydel efecto antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizarcontrol clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

- Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico), vía general:aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetarconjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto(incluyendo el tiempo de sangría).

Asociaciones que deben utilizarse con precaución- Teofilina: elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminucióndel aclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de lateofilinemia. Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante eltratamiento con ticlopidina y tras su suspensión.

- Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta unaligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No sesuelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina

- Fenobarbital: en el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios deticlopidina no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.

- Fenitoína: estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina no desplaza a lafenitoína de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sidoestudiada in vivo con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación deticlopidina y fenitoína se impone una vigilancia clínica con eventual control de lasconcentraciones plasmáticas de fenitoína.

- Otras terapéuticas concomitantes: en el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidinase ha utilizado conjuntamente con betabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticossin interacciones indeseables clínicamente significativas.

Estudios in vitro han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas deforma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas alpropranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a las proteínas.

En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas deciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina y ciclosporina seaconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

4.6. Embarazo y lactanciaLa inocuidad de la administración de ticlopidina en el embarazo y en el periodo de lactanciano ha sido establecida. Por otro lado, estudios en la rata han mostrado que la ticlopidina seexcreta por la leche materna. Por tanto, a menos que exista una indicación formal esconveniente evitar la prescripción de ticlopidina durante el embarazo y la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinariaNo se han descrito.

4.8. Reacciones adversas- HematológicasEn dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascularfueron tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmulasanguínea, hallándose una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8%fueron neutropenias severas (<450 neutrofilos/mm3). Los datos obtenidos en losensayos clínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia,muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tresprimeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado designos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de realizar controleshematológicos). Por lo general, la médula ósea mostró en estos casos unadisminución de los precursores mieloides.

Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).

En el curso de los tratamientos con ticlopidina se han descrito también trombopeniasaisladas. Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombóticatrombocitopénica.

- HemorrágicasDurante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestacioneshemorrágicas. Se han notificado hemorragias pre y postoperatorias (ver Advertenciasy precauciones especiales de empleo).

- GastrointestinalesEl tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales,en especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados ytransitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.

Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidadde suspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales dediarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender eltratamiento.

- CutáneasEl tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas(urticariformes o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, laserupciones cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, enpromedio, al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomasdesaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.

- HepáticasExcepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en elcurso de los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sidofavorable tras la suspensión del tratamiento.

Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentesmanifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico ynefropatía por hipersensibilidad.

- Alteraciones de los tests de laboratorioHematológicos: en el curso del tratamiento con ticlopidina se han descritoneutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas oexcepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica.Hepáticos: durante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, encasos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas,transaminasas y bilirrubina.

Colesterol: se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos entratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C ytriglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento,sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre lassubfracciones lipoprotéicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.

Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo dealcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

4.9. SobredosificaciónA partir de estudios en animales se ha comprobado que la sobredosificación puede provocaruna intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomienda provocar elvómito, proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.- Propiedades farmacodinámicasTiclopidina es un antagonista plaquetar que produce, proporcionalmente a la dosisadministrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de algunosfactores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría. Esta actividad semanifiesta in vivo, no observándose in vitro; sin embargo, no se ha evidenciado ningúnmetabolito activo circulante.

La ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-dependientedel fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de laciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.

El tiempo de sangría medido por el método de Ivy, con un manguito a una presión de 40mm de Hg, se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. Laprolongación del tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada. Una vezsuspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregación plaquetariase normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.

Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario seobserva a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximoa los 5-8 días. A dosis terapéuticas, la ticlopidina inhibe en un 50-70% la agregaciónplaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de ladisminución correspondiente del efecto antiagregante.

En un ensayo clínico (estudio CATS) realizado en E.E.U.U. y Canadá comparandoticlopidina y placebo, se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictusestablecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados durante 2 años depromedio. La ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia deinfarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p=0,006). El beneficio se observó enambos sexos.

En otro ensayo clínico (estudio TASS) realizado en los mismos países, comparandoticlopidina y ácido acetilsalicílico, se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufridoun accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultadosmostraron que la ticlopidina, en relación con el ácido acetilsalicílico, reducesignificativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en un 12% (p=0,048). Estebeneficio adicional de ticlopidina fue especialmente elevado el primer año, donde lareducción del riesgo fue del 41%.

Asimismo, la ticlopidina disminuyó el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los 3años (p=0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo es mayor, el descenso del riesgode ictus (mortal y no mortal) en comparación con el ácido acetilsalicílico fue del 46%.Estos resultados se observaron en ambos sexos.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorcióntiene lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de las 2 horas de la toma.La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de la ticlopidina es óptima sila administración se realiza tras una comida. Las concentraciones plasmáticas en equilibriose obtienen al cabo de 7-10 días de tratamiento a razón de 250 mg dos veces al día. La vidamedia de eliminación cuando se alcanza el estado de equilibrio es de alrededor de 30-50horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria no está en correlación con lasconcentraciones plasmáticas del medicamento.

La ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras laadministración oral del producto radiactivo, se encuentra un 50-60% de la radiactividad enorina y un 23-30% en heces.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientesCelulosa microcristalina, povidona, almidón de maíz, cloruro de amonio, ácido esteárico,estearato de magnesio, lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E171),triacetato de glicerol.

6.2. IncompatibilidadesNo procede.

6.3. Periodo de validez2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlister PVC/PVdC/Aluminio.Envases conteniendo 20 y 50 comprimidos recubiertos.

6.6. Instrucciones de uso/manipulaciónNo se requieren.


7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE

LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNMylan Pharmaceuticals, S.L.C/ Plom, 2-4, 5ª planta08038 - BarcelonaEspaña


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.192

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN21/08/2001

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTOAbril 2002

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