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TICLOPIDINA RANBAXY 250 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 500 comprimidos

LABORATORIOS RANBAXY, S.L.

1.- DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

TICLOPIDINA RANBAXY 250 mg COMPRIMIDOS EFG

2.- COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene:

Ticlopidina (D.C.I.) clorhidrato, 250 mg

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.

3.- FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos blancos circulares biconvexos recubiertos con pelicula.

4.- DATOS CLÍNICOS

4.1.- Indicaciones terapéuticas

Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémicotransitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebralcompleto, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.

Prevención de los accidentes tromboembólicos, especialmente coronarios, en pacientesportadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio declaudicación intermitente.

Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitosextracorpóreos: cirugía con circulación extracorpórea y hemodiálisis crónica.

Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.

Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:

En cirugía de derivación aortocoronaria.En angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesisendovascular (STENT).

Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónicodel tratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cadapaciente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.2.- Posología y forma de administración

Vía oral.

AdultosDosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante lacomida y 1 durante la cena.

NiñosTiclopidina no está indicada en los niños.

Utilización en ancianosLos principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientescon una media de edad de 64 años. La farmacocinética de la ticlopidina se modifica enel sujeto anciano; sin embargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500mg/día es independiente de la edad.

Utilización en STENTLa ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día durante un periodo, por lo general,de un mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

4.3.- Contraindicaciones

Diátesis hemorrágica.

Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en fase activa oaccidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).

Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.

Antecedentes de hipersensibilidad a la ticlopidina.

Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.

En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y conantiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios noesteroideos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse conácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Se han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evoluciónpuede ser grave y en ocasiones mortal (ver Reacciones adversas).

En casos en los que la evolución es grave, suelen observarse las siguientescircunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicaciónde las medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación conanticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin

MINISTERIOembargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácidoacetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y lascontraindicaciones de ticlopidina.

Precauciones

Controles hamatológicosEs necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al iniciodel tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleode ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3primeros meses.

En caso de que se observe una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm3) o unatrombopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlarla evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.

Control clínicoLos pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventualaparición de efectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses detratamiento.

De igual manera, deben ser informados de los signos y síntomas que pueden revelar:signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopeniay/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equímosis,púrpura o melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todopaciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta lasuspensión del tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico ybiológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.

En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultarcon un especialista.

HemostasiaTiclopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.

Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantesorales y antiagregantes plaquetarios (ver Contraindicaciones, Advertencias eInteracción con otros medicamentos y otras formas de interacción), en los casosexcepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilanciaclínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.

En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamientocon ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible.Si se trata de una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgohemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración delos siguientes fármacos, que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona(0,5 a 1 mg/kg por vía i.v., repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) yconcentrados de plaquetas frescas.

MINISTERIOLa ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomiendaprudencia en pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento encaso de que aparezca hepatitis o icterica.

4.5.- Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones desaconsejadas

AINEs (vía general)Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetariaconjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si laasociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo eltiempo de sangría).

Antiagregantes plaquetariosAumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto(incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidinadebe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-200 mg/día).

Anticoagulantes oralesAumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efectoantiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar controlclínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

HeparinasAumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efectoantiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar controlclínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) (vía general)Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetariaconjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto(incluyendo el tiempo de sangría).

Asociaciones que deben utilizarse con precaución

TeofilinaElevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución delaclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de lateofilinemia. Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante eltratamiento con ticlopidina y tras su suspensión.

DigoxinaLa administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta una ligeradisminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelenproducir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.

FenobarbitalEn el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de ticlopidina no semodifican por la administración crónica de fenobarbital.

FenitoínaEstudios "in vitro" han demostrado que la ticlopidina no desplaza a la fenitoína de suslugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sido estudiada "invivo" con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de ticlopidina yfenitoína se impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentracionesplasmáticas de fenitoína.

Otras terapéuticas concomitantesEn el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidina se ha utilizado conjuntamente conbetabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticos sin interacciones indeseablesclínicamente significativas.

Estudios "in vitro" han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticasde forma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínasplasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción alas proteínas.

En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticasde ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina yciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dichofármaco.

4.6.- Embarazo y lactancia

La inocuidad de la administración de ticlopidina en el embarazo y en el periodo delactancia no ha sido establecida. Por otro lado, estudios en la rata han mostrado que laticlopidina se excreta por la leche materna. Por tanto, a menos que exista una indicaciónformal, es conveniente evitar la prescripción de ticlopidina durante el embarazo y lalactancia.

4.7.- Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar máquinas

No se han descrito.

4.8.- Reacciones adversas

HematológicasEn dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascularfueron tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea,hallándose una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8% fueronneutropenias severas (< 450 neutrófilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayosclínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia, muestran quelas neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tres primeros mesesde tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infeccióno de otros síntomas clínicos (necesidad de realizar controles hematológicos). Por logeneral, la médula ósea mostró en estos casos una disminución de los precursoresmieloides.

Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).En el curso de los tratamientos con ticlopidina, se han descrito también trombopeniasaisladas. Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombóticatrombocitopénica.

HemorrágicasDurante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestacioneshemorrágicas. Se han notificado hemorragias pre y postoperatorias (ver Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

GastrointestinalesEl tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales,en especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados ytransitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.

Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad desuspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales dediarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender eltratamiento.

CutáneasEl tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas(urticariformes, o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, laserupciones cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, enpromedio, al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecenen algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.

HepáticasExcepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en elcurso de los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sidofavorable tras la suspensión del tratamiento.

Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentesmanifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico ynefropatía por hipersensibilidad.

Alteraciones de los tests de laboratorioHematológicosEn el curso del tratamiento con ticlopidina se han descrito neutropenias y, raramente,pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a unaanemia hemolítica.

HepáticosDurante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, en casosexcepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas,transaminasas y bilirrubina.

ColesterolSe ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos entratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C ytriglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses detratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relacionesentre las subfracciones lipoproteicas (especialmente la relación HDL/LDL) no semodifican.

Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo,consumo de alcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al el riesgocardiovascular.

4.9.- Sobredosis

A partir de estudios en animales, se ha comprobado que la sobredosificación puedeprovocar una intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomiendaprovocar el vómito, proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales demantenimiento.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.- Propiedades farmacodinámicas

Ticlopidina es un antagonista plaquetario que produce, proporcionalmente a la dosisadministrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de algunosfactores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría. Esta actividad semanifiesta "in vivo", no observándose "in vitro"; sin embargo, no se ha evidenciadoningún metabolito activo circulante.

La ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-dependientedel fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de laciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.

El tiempo de sangría medido por el método de Ivy, con un manguito a la presión de 40mm de Hg, se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. Laprolongación del tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada. Una vezsuspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregaciónplaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.

Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario seobserva a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregantemáximo a los 5-8 días. A dosis terapéuticas, la ticlopidina inhibe en un 50-70% laagregación plaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan dela disminución correspondiente del efecto antiagregante.

En un ensayo clínico (estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparandoticlopidina y placebo, se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictusestablecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados durante 2 años depromedio. La ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia deinfarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p = 0,006). El beneficio se observó enambos sexos.

En otro ensayo clínico (estudio TASS) realizado en los mismos países, comparandoticlopidina y ácido acetilsalicílico, se incluyeron más de 3.000 pacientes que habíansufrido un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, losresultados mostraron que la ticlopidina, en relación con el ácido acetilsalicílico, reducesignificativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en un 12% (p = 0,048). Estebeneficio adicional de ticlopidina fue especialmente elevado el primer año, donde lareducción del riesgo fue del 41%.

Asimismo, la ticlopidina disminuyó el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los3 años (p = 0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo es mayor, el descenso delriesgo de ictus (mortal y no mortal) en comparación con el ácido acetilsalicílico fue del46%. Estos resultados se observaron en ambos sexos.

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorcióntiene lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de las 2 horas de latoma. La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de la ticlopidina esóptima si la administración se realiza tras una comida. Las concentraciones plasmáticasen equilibrio se obtienen al cabo de 7-10 días de tratamiento a razón de 250 mg dos vecesal día. La vida media de eliminación cuando se alcanza el estado de equilibrio es dealrededor de 30-50 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria no estáen correlación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.

La ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras laadministración oral del producto radiactivo, se encuentra un 50-60% de la radiactividaden orina y un 23-30% en heces.

6.- DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.- Lista de excipientes

Celulosa microcristalina, almidón de maíz, ácido cítrico monohidratado, ácido esteárico,polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio(E171) y talco.

6.2.- Incompatibilidades

No aplicable.

6.3.- Periodo de validez

3 años.

6.4.- Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.- Naturaleza y contenido del recipiente

TICLOPIDINA RANBAXY 250 mg, envases con 20 y 50 comprimidos recubiertos en uncomplejo aluminio/aluminio. Envase clínico con 500 comprimidos recubiertos.

6.6.- Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial.

7.- TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Ranbaxy, S.L.Passeig de Gràcia, 908007 BarcelonaEspaña

8.- NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TICLOPIDINA RANBAXY 250 mg COMPRIMIDOS EFG, Nº Reg. 63.291

9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Mayo de 2000

10.-- FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN DEL TEXTO

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