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TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 mg comprimidos 50 Compr

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

Condiciones de prescripción y dispensación: Especialidad farmacéutica de diagnósticohospitalario (D. H.)

Con receta médica.

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250.

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Principio activo:Ticlopidina (D.C.I.) Clorhidrato ...................................250 mg

Excipientes:c. s. p. ............................................................................1 comprimido

3. Forma farmacéutica

Comprimidos recubiertos, con 250 mg de ticlopidina en forma de clorhidrato.

4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

· Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémicotransitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebral completo,cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.

· Prevención de los accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, en pacientesportadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio declaudicación intermitente.

· Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos extracorpóreos:- Cirugía con circulación extracorpórea.- Hemodiálisis crónica.

· Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.

· Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:

- en cirugía aortocoronaria- en angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesisendovascular (STENT).

Dados los posibles efectos secundarios, especialmente hematológicos, y el carácter crónico deltratamiento se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente (verapartado precauciones).

4.2. Posología y forma de administración

Vía oral

Adultos:

Dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante la comida y 1durante la cena.

Niños:

No indicado.

Utilización en ancianos:

Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientes con unamedia de edad de 64 años. La farmacocinética de Ticlopidina se modifica en el sujeto anciano; sinembargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de laedad.

Utilización en STENT:

Ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día, durante un periodo, en general, de 1 mes y enasociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

· Diátesis hermorrágica

· Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en período activo oaccidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).

· Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.

· Antecedentes de hipersensibilidad a la Ticlopidina.

· Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.

En general, se desaconseja la asociación de Ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantesplaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver interaccionesmedicamentosas). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarsecon ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

4.4. Advertencias y Precauciones especiales de empleo

Advertencias

Se han descrito efectos indeseables hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede sergrave y en ocasiones mortal (ver efectos indeseables).

En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias:

· monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidasterapéuticas apropiadas al efecto indeseable observado

· asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico yAINES. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse conácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

ES PRECISO RESPETAR ESTRICTAMENTE LAS INDICACIONES, LAS PRECAUCIONESY LAS CONTRAINDICACIONES DE TICLOPDINA RATIOPHARM 250.

Precauciones

Controles hematológicos:

Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio deltratamiento y después cada dos semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento conTICLOPIDINA RATIOPHARM 250 y a los 15 días de la retirada de TICLOPIDINARATIOPHARM 250, si ésta tiene lugar en el curso de los tres primeros meses.

En caso de observar una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (< 100.000plaquetas /mm3) se debe suspender el tratamiento y controlar la evolución de los parámetrosalterados hasta su normalización.

Control clínico:

Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición deefectos indeseables en particular durante los 3 primeros meses de tratamiento.

Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar:Signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/oalteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura omelenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas).

Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta laretirada del tratamiento y una consulta médica inmediata.

Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.

En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con unespecialista.

Hemostasia:

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se utilizará con prudencia en pacientes susceptibles desangrar.

Aunque se recomienda no asociarlo a heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantesplaquetarios (ver contraindicaciones, advertencias e interacciones medicamentosas), en los casosexcepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica ybiológica que incluirá el tiempo de sangría.

En caso de intervención quirúrgica no urgente se suspenderá el tratamiento con Ticlopidina almenos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervenciónquirúrgica urgente se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangríamediante la administración de los siguientes productos que pueden usarse solos o asociados:

· metilprednisolona 0,5 a 1 mg/kg por vía e. v. (repetible)· desmopresina 0,2 a 0,4 g/kg.· concentrados de plaquetas frescas.

MINISTERIOTICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se metaboliza intensamente en el hígado por lo que serecomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y suspender el tratamiento en casode que aparezca hepatitis o ictericia.

4.5. Interacciones medicamentosas

AINES (vía general)Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada conel efecto agresivo de los AINES sobre la mucosa gástroduodenal). Si la asociación no puede serevitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).

Antiagregantes plaquetariosAumento del riesgo hemorrágico (sinergía de la actividad antiagregante plaquetaria).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo eltiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse con ácidoacetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

Anticoagulantes oralesAumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagreganteplaquetario).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo eltiempo de sangría).

HeparinasAumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagreganteplaquetario).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo eltiempo de sangría).

Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) vía generalAumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada conel efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal).Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo eltiempo de sangría).

TeofilinaElevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramientoplasmático de teofilina).

Realizar control clínico y eventualmente de la teofilinemia.

Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con TICLOPIDINARATIOPHARM 250 y tras su suspensión.

DigoxinaLa administración concomitante de TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 y digoxina comportauna ligera disminución (alrededor del 15 %) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelenproducir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.

FenobarbitalEn el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de TICLOPIDINA RATIOPHARM250 no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.

FenitoínaEstudios "in vitro" han demostrado que Ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares defijación proteica. Sin embargo esta interacción no ha sido estudiada "in vivo" con Ticlopidina ysus metabolitos.En caso de asociación de fenitoína y Ticlopdina se impone una vigilancia clínica con eventualcontrol de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

En el curso de los estudios clínicos, TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se ha utilizadoconjuntamente con beta-bloqueantes, calcio-antagonistas y diuréticos, sin interaccionesindeseables clínicamente significativas.

Estudios "in vitro" han mostrado que Ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de formareversible (98 %) pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propanolol,medicamento básico unido también en gran proporción a proteínas.

En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas deciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de TICLOPIDINA RATIOPHARM250 y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

4.6. Embarazo y lactancia

La inocuidad de la administración de TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 en el embarazo y en elperíodo de lactancia no ha sido establecida.

Por otro lado, estudios en rata han mostrado que TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se excretapor la lecha materna.

Por tanto a menos que exista una indicación formal es conveniente evitar la prescripción deTICLOPIDINA RATIOPHARM 250 durante el embarazo o la lactancia.

4.7. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y

No procede.

1. Hematológicos

En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebro-vascular fuerotratados con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250, se realizó un control riguroso de la fórmulasanguínea, hallando una incidencia de neutropenias del 2,4 % de las cuales el 0,8 % fueronneutropenias severas ( < 450 neutrófilos/mm3).

Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de casos notificados enfarmacovigilancia muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durantelos 3 primeros meses de tratamiento con Ticlopdina, y no siempre se han acompañado de signosde infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de realizar controles hematológicos). Lamédula ósea mostró en estos casos, en general, una disminución de los precursores mieloides.

Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).En el curso de tratamientos con Ticlopdina se han descrito trombopenias aisladas.Muy excepcionalmente, se han observado casos de púrpura trombótica trombocitopénica.

2. Hemorrágicos

En el curso del tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 pueden presentarsemanifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias per- y postoperatorias (verprecauciones).

3. Gastrointestinales

El tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 puede conllevar diversas alteracionesgastrointestinales, especialmente diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea sonmoderados y transitorios y se presentan en el curso de los 3 primeros meses de tratamiento.

En general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender eltratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250. Se han observado casos excepcionales dediarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente es conveniente su interrupción.

4. Cutáneos

El tratamiento con Ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas(urticariformes o máculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupcionesaparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento y en promedio al cabo de 11 días. Si seinterrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden sergeneralizadas.

Se han descrito, excepcionalmente, casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de losprimeros meses de tratamiento. En general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión deltratamiento.

6. Se han descrito raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones comopor ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico, nefropatía por hipersensibilidad.

7. Alteraciones de los tests de laboratorio

· Hematológicas

En el curso del tratamiento con Ticlopidina, se han descrito neutropenias y, raramente,pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemiahemolítica.

MINISTERIO· Hepáticas

El tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se acompaña, en casos excepcionales, deelevaciones aisladas o asociadas, de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina en elcurso de los primeros meses de tratamiento.

· Colesterol

Se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientoscrónicos con Ticlopidina. Las tasas de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y de triglicéridos, puedenaumentar entre un 8 y un 10 % después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior ymanteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoproteicas (especialmente larelación HDL/LDL) no se modifican.

Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcoholo diabetes y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

4.9. Sobredosificación

A partir de estudios en el animal, se ha comprobado que la sobredosificación puede provocar unaintolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomienda provocar el vómito,proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 es un antiagregante plaquetario que produce,proporcionalmente a la dosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de laliberación de algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría.Esta actividad se manifiesta "in vivo", no observándose "in vitro", sin embargo, no se haevidenciado ningún metabolito activo circulante.

Ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-pendiente delfibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de la ciclooxigenasa como enel caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en sumecanismo de acción.

El tiempo de sangría medido mediante el método de Ivy, con una manguito a una presión de 40mm de Hg se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. La prolongacióndel tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada.

Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregaciónplaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.

Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario se observa alos 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximo a los 5 ­ 8 días.

MINISTERIOA dosis terapéuticas, TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 inhibe en un 50 ­ 70 % la agregaciónplaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminucióncorrespondiente del efecto antiagregante.En un ensayo clínico (Estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparando Ticlopidina yplacebo se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictus establecido (ictusaterotrombótico o lacunar), siendo controlados 2 años como promedio. Ticlopidina redujo elriesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia de infarto de miocardio o muerte vascular enun 30 % (p = 0,006). El beneficio se observó en ambos sexos.

En otro ensayo clínico (Estudio TASS) realizado en los mismo países comparando Ticlopidina yácido acetilsalicílico se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufrido un accidenteisquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultados muestran queTiclopidina en relación al ácido acetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de ictus omortalidad global en un 12 % (p= 0,048). Este beneficio adicional de Ticlopidina fueespecialmente elevado al primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41 %.

Asimismo, Ticlopidina redujo el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21 % a los 3 años (p =0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo de ictus es mayor, la reducción del riesgo deictus (mortal y no mortal) comparado con ácido acetilsalicílico fue del 46 %. Estos resultados seobservaron en ambos sexos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de una dosis única estándar de Ticlopidina, la absorción tiene lugarrápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de 2 horas después de la toma. Laabsorción es practicamente completa. La biodisponibilidad de Ticlopidina es óptima si se realizala toma tras una comida.

Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7 ­ 10 días de tratamiento arazón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando se alcanza el estado deequilibrio es de alrededor de 30 ­ 50 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregaciónplaquetaria no está en correlación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.

Ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la administraciónoral de producto radioactivo, se encuentra un 50 ­ 60 % de la radioactividad en orina y el resto enheces.

6. Datos farmacéuticos

Un comprimido recubierto (250 mg de Ticlopidina) contiene:

Celulosa microcristalinaAlmidónHidroxipropilmetilcelulosaEstearato de magnesioDióxido de TitanioPovidonaSílice coloidal anhidraPolietilenglicol 6000

Ver apartado de interacciones medicamentosas.

El periodo de caducidad es de 2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 debe almacenarse a temperatura ambiente ( < 25ºC) yprotegido de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Blister PVC/aluminio, envase con 20 y 50 comprimidos.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

No procede.

6.7. Nombre o razón social y domicilio permanente, o sede social del titular de la

Laboratorio titular:

Fabricante

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