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TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, 25 COMPRIMIDOS

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Por comprimido:

Tioguanina (D.O.E.) 40 mg


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE está indicada principalmente para el tratamiento deleucemias agudas, en particular:

- Leucemia mieloide aguda- Leucemia linfoblástica aguda.

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, también se emplea en el tratamiento de leucemiagranulocítica crónica.

4.2 Posología y Forma de Administración

La dosis exacta y la duración de la administración dependerá del estadio y tipo deproceso neoplásico a tratar así como de los citostáticos que se administrenconjuntamente.

La dosificación debe ajustarse a las necesidades de cada paciente en función de larespuesta clínica y de la aparición o gravedad de la toxicidad.

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE se absorbe de forma variable tras su administraciónoral y pueden reducirse los niveles plasmáticos del fármaco tras la émesis o ingesta dealimentos.

Tratamiento de inducción:

Adultos: 2 mg por kg de peso corporal al día, o de 75 mg a 100 mg por metro cuadradode superficie corporal. Si no hubiera mejoría clínica ni depresión leucocitaria después decuatro semanas con esta dosificación, se puede intentar aumentar cuidadosamente ladosificación a 3 mg/kg de peso corporal al día.

Tratamiento de mantenimiento:

Adultos: 2 a 3 mg por kg de peso corporal o 100 mg por metro cuadrado de superficiecorporal al día.

En niños, se han utilizado dosis similares a las empleadas para adultos con lascorrecciones apropiadas según la superficie corporal, aunque en ciertos tratamientos, sehan utilizado dosis inferiores entre 60 y 75 mg/m2 de superficie corporal.

Pacientes ancianos

No existen recomendaciones de dosis específicas en pacientes ancianos. (VerPosología en caso de alteración renal o hepática).

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE se ha utilizado en varios programas dequimioterapia de combinación en pacientes ancianos con leucemia aguda a dosisequivalentes a las utilizadas en pacientes más jóvenes.

Posología en caso de alteración renal o hepática:

Debe considerarse una reducción de la dosis en pacientes con las funciones renal ohepática alteradas.

4.3 Contraindicaciones

Dada la gravedad de las indicaciones no existen contraindicaciones en absoluto.

Tioguanina no debe ser utilizada en pacientes que hayan demostrado resistencia previaa Tioguanina.

Tioguanina GLAXOSMITHKLINE está contraindicada en pacientes con hipersensibilidada tioguanina o a cualquier otro componente de la preparación.

4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

Tioguanina es un agente utilizado en la quimioterapia del cáncer, potencialmentepeligroso, y se recomienda sea utilizado bajo la dirección de un médico especialista enquimioterápicos.

La inmunización utilizando una vacuna con microorganismos vivos puede causarinfección en pacientes inmunodeprimidos. Por lo tanto, no se recomienda lainmunización con vacunas con microorganismos vivos.

Efectos Hepáticos

No se recomienda el uso de Tioguanina para terapias de mantenimiento o tratamientoscontinuados debido al alto riesgo de toxicidad hepática asociado al daño del endoteliovascular. (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo y ReaccionesAdversas). Esta toxicidad hepática se observó en un alto porcentaje de niños a los quese administró Tioguanina como parte de la terapia de manteniemiento para leucemialinfoblástica aguda y en otras condiciones asociadas al uso continuado de Tioguanina.La toxicidad hepática prevalece particularmente en hombres. El síndrome clínico quepresenta es un trastorno hepático veno-oclusivo (hiperbilirrubinemia, hepatomegaliadolorosa, ganancia de peso debido a retención de líquidos y ascitis) o signos dehipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia y varices esofágicas). Lascaracterísticas histopatológicas asociadas a esta toxicidad incluyen esclerosishepatoportal, hiperplasia regenerativa nodular, púrpura hepática y fibrosis periportal.Se debe discontinuar el tratamiento con tioguaniana en pacientes con evidencia detoxicidad hepática ya que se ha notificado que los signos y síntomas revierten tras laretirada del tratamiento.

Control:

Los pacientes deben ser cuidadosamente controlados durante la terapia con recuentoshematológicos y pruebas semanales de la función hepática. Los primeros indicativos detoxicidad hepática se asocian a signos de hipertensión portal tales comotrombocitopenia sin correlación con neutropenia y esplenomegalia. Tambien se hanotificado elevación de la enzimas hepáticas asociadas a la toxicidad hepática, aunqueno siempre ocurre.

Efectos Hematológicos:

El tratamiento con Tioguanina produce depresión de la médula ósea que puede conducira leucopenia y trombocitopenia. Se ha notificado anemia con menos frecuencia.

La supresión de la médula ósea es fácilmente reversible si se retira TIOGUANINAGLAXOSMITHKLINE a tiempo.

Existen algunos individuos con deficiencia hereditaria de la enzimatiopurinametiltransferasa (TPMT), los cuales suelen ser especialmente sensibles alefecto mielosupresor de la Tioguanina, y presentan una tendencia a desarrollar unarápida depresión de la médula osea después de que se haya iniciado el tratamiento conTIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE. Este problema puede ser exacerbado por lacoadministración de fármacos que inhiben la TPMT tales como osalazina, mesalazina osulfasalazina. En algunos laboratorios se realizan análisis para la deficiencia detiopurinametiltransferasa (TPMT), si bien con estos análisis no se pueden identificartodos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto es necesario un estrechoseguimiento del recuento sanguíneo.

Durante la inducción de la remisión en leucemia mieloide aguda, frecuentemente elpaciente puede pasar un periodo de aplasia relativa de la médula ósea por lo que esimportante disponer de instalaciones de apoyo adecuadas.

Los pacientes en quimioterapia mielosupresora, son particularmente susceptibles a unaserie de infecciones.

Durante la inducción de la remisión, especialmente cuando tiene lugar una lisis celularrápida, se deben tomar las debidas precauciones para evitar hiperuricemia y/ohiperuricosuria y el riesgo de nefropatía por ácido úrico.

Control:

DURANTE LA INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN, SE DEBEN REALIZAR CONFRECUENCIA RECUENTOS HEMATOLÓGICOS COMPLETOS.

Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen disminuyendo después de interrumpir eltratamiento, por lo que, al primer signo de una caída anormalmente grande en estosrecuentos, el tratamiento debería ser interrumpido temporalmente.

Manipulación segura de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE:

Los comprimidos de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE contienen un principio activocitotóxico por lo que deben tomarse las precauciones adecuadas durante su manejo y/odispensación.

Si se precisa partir un comprimido por la mitad, se debe evitar la contaminación de lasmanos o la inhalación del fármaco.

Síndrome de Lesch-Nyhan:

Dado que la enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa es responsable de laconversión de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE a su metabolito activo, es posibleque los pacientes con deficiencia en esta enzima, como es el caso aquellos quepadecen el Síndrome de Lesch-Nyhan, sean resistentes al fármaco. Se ha demostradoresistencia a azatioprina (IMUREL), que tiene uno de los mismos metabolitos activosque TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, en dos niños con el Síndrome de Lesch-Nyhan.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes inmunodeprimidos no se recomienda la vacunación con vacunas conmicroorganismos vivos (ver 4.4. Advertencias y precauciones de empleo)

La tioguanina puede elevar la concentración de ácido úrico en sangre, pudiendo sernecesario ajustar la dosificación de los antigotosos; el alopurinol puede ser preferiblepara prevenir o revertir la hiperuricemia inducida por la Tioguanina a causa del riesgo denefropatía por ácido úrico con los antigotosos uricosúricos.

El uso conjunto de ZYLORIC (alopurinol) para inhibir la formación de ácido úrico noprecisa la reducción de dosis de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE pero, sí esnecesario hacerlo si se administra junto a MERCAPTOPURINA y a IMUREL(azatioprina).

Debido a que hay evidencia in vitro de que los derivados de aminosalicilatos (p. ej.:olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben el enzima TPMT, deben seradministrados con cuidado en aquellos pacientes que reciban tratamiento concurrentecon TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE (ver Advertencias y Precauciones Especialesde Empleo).

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo

MINISTERIOCategoria D de la FDA. Agentes como tioguanina son potencialmente mutagénicos yteratogénicos. Tioguanina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeresembarazadas. Se ha demostrado que tioguanina es teratogénica en ratas cuando seadministra a dosis 5 veces superiores a las dosis humanas. Cuando se administró aratas en los días 4º y 5º de gestación, el 13% de las placentas supervivientes nocontenía fetos y el 19% de la descendencia presentaba malformaciones o atrofia. Lasmalformaciones detectadas incluían edema generalizado, defectos en el cráneo ehipoplasia general del esqueleto, hidrocefalia, hernia ventral, situs inversus y desarrolloincompleto de las extremidades. No existen estudios adecuados y bien controlados enmujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente sequeda embarazada mientras lo está tomando, se debe advertir a la paciente del riesgopotencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que potencialmente puedantener hijos que eviten quedarse embarazadas.

Igual que con cualquier quimioterapia citotóxica, se deben aconsejar adecuadasprecauciones anticonceptivas cuando cualquiera de los miembros de la pareja estésiendo tratado con TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE.

Lactancia

No existen informes que documenten la presencia de TIOGUANINAGLAXOSMITHKLINE o sus metabolitos en la leche materna. Se sugiere que las madresque estén siendo tratadas con TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE no alimenten a sushijos con leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se dispone de información.

4.8 Reacciones Adversas

Datos Post-Comercialización:

No se dispone de documentación clínica actual para poder determinar la frecuencia delas reacciones adversas. Tioguanina es un componente de la quimioterapia y por tantono es posible atribuir las reaciones adversas a este producto únicamente.

La frecuencia de las reacciones adversas se han definido de la siguiente forma: muyfrecuentes 1/10 (10%), frecuentes 1/100 y < 1/10 (1% and <10%), poco frecuentes1/1000 y <1/100 (0.1% and <1%), raras 1/10,000 y <1/1000 (0.01% and <0.1%),muy raras <1/10,000 (<0.01%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: Depresión de la médula ósea (ver Advertencias y Precauciones

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Estomatitis, intolerancia gastrointestinal.

Raras: Necrosis y ulceración intestinal.Trastornos hepatobiliares:

Muy frecuentes: Toxicidad hepática asociada a daños en el endotelio vascular

Normalmente se presenta como síndrome clínico de enfermedad hepática veno-oclusiva(hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa, ganancia de peso debido a retención delíquidos y ascitis). Elevación de transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina y gammaglutamil transferasa, además de ictericia. Las características histopatológicas asociadasa esta toxicidad incluyen esclerosis hepatoportal, hiperplasia regenerativa nodular,púrpura hepática y fibrosis periportal.

Frecuentes Toxicidad hepática a corto plazo en terapias cíclicas

Los signos y síntomas de esta toxicidad hepática revierten tras la retirada deltratamiento tanto en terapias a corto plazo como continuadas a largo plazo.

Raras Se ha notificado en pocos casos necrosis hepática centrilobular

4.9 Sobredosificación

Signos

El principal efecto tóxico tiene lugar en la médula ósea y es probable que la toxicidadhematológica sea más profunda en caso de sobredosis crónica que con una solaingestión de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE.

Tratamiento

Como no existe antídoto conocido, el cuadro hematológico debe controlarsecuidadosamente y, si es necesario, aplicar las medidas de apoyo generales junto conuna transfusión sanguínea apropiada.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Tioguanina es un análogo sulfidrilo de guanina y se comporta como un antimetabolito depurina. Es activada a su nucleótido, ácido tioguanílico.

Los metabolitos de tioguanina inhiben la síntesis de novo de purina así como lasinterconversiones de nucleótidos de purina. Tioguanina también se incorpora a losácidos nucléicos y se piensa que la incorporación a DNA (ácido desoxirribonucléico)contribuye a la citotoxicidad del agente. Normalmente existen resistencias cruzadasentre tioguanina y mercaptopurina y no es de esperar que los pacientes resistentes auno respondan al otro fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticasTioguanina se metaboliza extensamente in vivo. Existen dos rutas catabólicasprincipales: metilación a 2-amino-6-metil-tiopurina y desaminación a 2-hidroxi-6-mercaptopurina, seguida de oxidación a ácido 6-tioúrico.

Los estudios realizados con tioguanina radiactiva, demuestran que los niveles en sangremáximos de radiactividad total, se alcanzan unas 8-10 horas después de laadministración oral para después disminuir lentamente. Estudios posteriores utilizandoun método de HPLC, han demostrado que 6-tioguanina es la tiopurina mayoritariapresente durante, al menos, las primeras ocho horas después de la administraciónintravenosa.

Se pueden obtener concentraciones plasmáticas máximas de 61-118 nanomol (nmol)/mltras la administración intravenosa de 1 a 1,2 g de 6-tioguanina/m2 de superficie corporal.

Los niveles plasmáticos disminuyen biexponencialmente con semividas inicial y terminalde entre 3 y 5-9 horas respectivamente. Tras la administración oral de 100 mg/m2, losniveles máximos, determinados por HPLC, aparecen a las 2-4 horas y permanecen en elintervalo de 0,03-0,94 micromolar (0,03-0,94 nmol/ml). Dichos niveles se pueden reducircon la ingesta de alimentos (así como con los vómitos).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagenicidad y Carcinogenicidad:

A la vista de su acción sobre el DNA, tioguanina es potencialmente mutagénica ycarcinogénica.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoAlmidón de patataGoma arábigaAcido esteáricoEstearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No se dispone de información

6.3 Periodo de validezCinco años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar protegido de la luz. Conservarprotegido de la humedad.

7. Titular de la autorización de comercialización

GLAXOSMITHKLINE, S.A.P.T.M. - C/. Severo Ochoa, nº 228760 - TRES CANTOS(Madrid)

Abril, 2007-04-10

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