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TORISEL 25MG/ML 1 VIAL+1 VIAL SOL PERF

WYETH EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TORISEL 25 mg/ml, concentrado y disolvente para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 30 mg de temsirolimus.1 ml de concentrado contiene 25 mg de temsirolimus.Tras su dilución, la solución contiene 10 mg/ml de temsirolimus (ver sección 6.6).

Excipientes:Cada vial de concentrado contiene 474 mg de etanol anhidro y cada vial de disolvente contiene358 mg de etanol anhidro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado y disolvente para solución para perfusión.

El concentrado es una solución límpida, incolora o amarilla pálida, prácticamente libre departículas visibles.

El disolvente es una solución límpida o ligeramente túrbida, amarilla pálida o amarilla,prácticamente libre de partículas visibles.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

TORISEL está indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes que presentancarcinomade células renales avanzado que presenten como mínimo tres de seis factores de riesgopronósticos (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

TORISEL deberá administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso deagentes antineoplásicos.

La dosis recomendada de temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renalesavanzado administrada intravenosamente es de 25 mg perfundidos a lo largo de un período de30 a 60 minutos una vez a la semana (para las instrucciones sobre su dilución, administración yeliminación, ver sección 6.6).Los pacientes deberán recibir difenhidramina intravenosa, de 25 a 50 mg (o un antihistamínicosimilar) aproximadamente 30 minutos antes del comienzo de cada dosis de temsirolimus.Deberá continuarse el tratamiento con TORISEL hasta que el paciente deje de mostrar beneficioclínico o hasta que presente una toxicidad inaceptable. No se precisan modificaciones especialesde la dosis en ninguna de las poblaciones estudiadas (esto es, diferentes sexos, edad avanzada).El tratamiento de las sospechas de reacciones adversas podría precisar la interrupción temporaly/o la reducción de la dosis de temsirolimus. Si la reacción sospechosa no se controlara con elretraso de la dosis, podrá reducirse el temsirolimus en disminuciones de 5 mg/semana.

Pacientes pediátricosLa experiencia en niños es limitada. No se han establecido su seguridad y eficacia en pacientespediátricos. Por tanto, no se recomienda el uso de TORISEL en la población pediátrica hastaque se disponga de más información sobre su eficacia y seguridad.

Pacientes de edad avanzadaNo se precisa un ajuste específico de la dosis.

Insuficiencia renalNo se recomienda el ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes que presentan insuficienciarenal. El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficienciarenal severa (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepáticaEl temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficienciahepática. No se recomienda el uso de temsirolimus en pacientes que presentaninsuficienciahepática severa (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al temsirolimus, sus metabolitos (incluido el sirolimus), polisorbato 80 oalguno de los excipientes de TORISEL.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

PediatríaNo se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes pediátricos porque los datos disponiblessobre su seguridad son insuficientes.

Edad avanzadaA la vista de los resultados de un ensayo de fase 3, los pacientes de edad avanzada podrían tenermás probabilidades de presentar ciertas reacciones adversas, tales como edema y neumonía.

Insuficiencia renalDado que el temsirolimus no se elimina por vía renal, no se han practicado estudios en pacientesque presentan distintos grados de insuficiencia renal (ver la sección 4.2). TORISEL no se haestudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepáticaEl temsirolimus se elimina fundamentalmente por el hígado. Por el momento, no se dispone dedatos acerca de la influencia de la disfunción hepática y/o de las metástasis hepáticas sobre elcomportamiento farmacocinético del temsirolimus (ver sección 4.2).

Hemorragia intracerebralLos pacientes que presentan tumores en el sistema nervioso central (SNC) (tumores primariosde SNC o metástasis) y/o reciben tratamiento anticoagulante podrían presentar un aumento en elriesgo de desarrollar una hemorragia intracerebral (incluidos casos de desenlace fatal) durante eltratamiento con temsirolimus.

Fallo renalSe ha observado fallo renal (incluidos casos de desenlace fatal) en pacientes tratados conTORISEL por un carcinoma de células renales avanzado y/o con insuficiencia renal previa (versección 4.8).

CataratasSe ha observado la presencia de cataratas en algunos pacientes que recibieron la combinación detemsirolimus e interferón-.

HipersensibilidadSe han asociado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, a laadministración de TORISEL (ver sección 4.8). Si un paciente desarrollara una reacción dehipersensibilidad durante la perfusión de TORISEL a pesar de la premedicación, deberásuspenderse la perfusión y el paciente deberá observarse durante como mínimo de 30 a 60minutos (dependiendo de la intensidad de la reacción). A criterio del médico, podrá reanudarseel tratamiento con la administración de un antagonista de los receptores H1 (comodifenhidramina), si no se hubiera administrado previamente, y/o un antagonista de los receptoresH2 (famotidina 20 mg intravenosa o ranitidina 50 mg intravenosa) aproximadamente 30 minutosantes de la reanudación de la perfusión de TORISEL. Posteriormente, podrá reanudarse laperfusión a un ritmo más lento (a lo largo de 60 minutos).

Dada la recomendación de la administración de un antihistamínico H1 a los pacientes antes delcomienzo de la perfusión intravenosa de temsirolimus, este deberá utilizarse con precaución enlos pacientes con hipersensibilidad conocida al antihistamínico o en aquellos que no puedanrecibir el antihistamínico por otras razones médicas.

La administración oral de sirolimus se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad, incluidasreacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis porhipersensibilidad.

Hiperglucemia/intolerancia a la glucosa/diabetes mellitusDeberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con unaumento de los niveles de glucemia en los pacientes diabéticos y no diabéticos. En los ensayosclínicos, el 26% de los pacientes notificó hiperglucemia como acontecimiento adverso. Lahiperglucemia puede precisar el aumento de la dosis, o el inicio con insulina y/o tratamiento conantidiabéticos orales. Se hará saber a los pacientes que deben contactar con su médico sipresentan mucha sed o aumento del volumen o la frecuencia de la micción.

4InfeccionesLos pacientes podrían estar inmunosuprimidos, por lo que deberán ser observadoscuidadosamente en cuanto a la presentación de infecciones, incluidas infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticialHa habido algunos casos de neumonitis intersticial inespecífica, incluidas raras notificaciones dedesenlace fatal, en pacientes tratados con TORISEL intravenoso semanal. Algunos de estospacientes eran asintomáticos, detectándose la neumonitis en la tomografía computerizada o en laradiografía de tórax, mientras que otros presentaban síntomas, como disnea, tos y fiebre.Algunos pacientes precisaron la suspensión de TORISEL o el tratamiento con corticosteroidesy/o antibióticos, mientras que algunos otros prosiguieron con el producto sin intervenciónterapéutica adicional. Deberán observarse los pacientes en cuanto a la presentación de síntomasclínicos respiratorios.

HiperlipidemiaEl uso de TORISEL en pacientes que presentan carcinoma de células renales se ha asociado aelevaciones de triglicéridos y colesterol séricos. En los ensayos clínicos, se notificóhiperlipidemia como acontecimiento adverso en el 27% de los pacientes. La hiperlipidemiapodría precisar el inicio o el aumento de la dosis de los agentes hipolipemiantes. Antes de ydurante el tratamiento con TORISEL deberán determinarse los niveles séricos de colesterol ytriglicéridos.

Complicaciones en la curación de las heridasEl uso de TORISEL se ha asociado a una cicatrización anormal de las heridas; por tanto, deberátenerse precaución con el uso de TORISEL durante el periodo periquirúrgico.

Uso concomitante de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA)Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico en algunos pacientes tratadosconcomitantemente con temsirolimus e inhibidores de la ECA.

Agentes que inducen el metabolismo de CYP3AAgentes como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina ehipérico (Hypericum perforatum) son unos potentes inductores de CYP3A4/5, por lo quepodrían disminuir la exposición combinada a las moléculas activas, temsirolimus y sumetabolito sirolimus. Por tanto, deberá evitarse la administración continua durante más de 5-7días de agentes con potencial de inducción de CYP3A4/5.

Agentes que inhiben el metabolismo de CYP3AAgentes como inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifúngicos (p. ej.,itraconazol, ketoconazol, voriconazol), bloqueantes de los canales del calcio (p. ej., diltiazem,verapamilo), antibióticos macrólidos (p. ej., claritromicina, eritromicina), cimetidina, zumo depomelo, aprepitant, fluvoxamina y nefazodona son potentes inhibidores de CYP3A4, por lo quepueden aumentar las concentraciones hemáticas de las moléculas activas, temsirolimus y sumetabolito sirolimus. Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes conpotencial de inhibición potente de CYP3A4. Deberá efectuarse con precaución el tratamientoconcomitante con agentes con potencial de inhibición moderada de CYP3A4 (ver sección 4.5).Deberán considerarse tratamientos alternativos con agentes sin potencial de inhibición deCYP3A4.

VacunasLos inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas. Durante el tratamiento conTORISEL, las vacunas pueden ser menos eficaces. Durante el tratamiento con TORISEL deberá

5evitarse el uso de vacunas vivas, tales como: sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG(vacuna antituberculosa), fiebre amarilla, varicela y antitifoidea TY21a.

ExcipientesEste medicamento (mezcla de concentrado-disolvente) contiene un 35% de volumen de etanol(alcohol), es decir, hasta 693,5 mg por dosis, equivalentes a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de vinopor dosis.

Nocivo para las personas que padezcan alcoholismo.

A tener en cuenta en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, los niños y los gruposde alto riesgo, como los pacientes con hepatopatía o epilepsia.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Agentes inductores del metabolismo de CYP3ALa coadministración de TORISEL con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4/5, carecióde efectos significativos sobre la Cmax (concentración máxima) y el AUC (área bajo la curva deconcentración a lo largo del tiempo) del temsirolimus en su administración intravenosa, peroredujo la Cmax y el AUC del sirolimus en un 65% y 56%, respectivamente, en comparación conel tratamiento con TORISEL solo. Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante conagentes con potencial de inducción de CYP3A4/5 (ver sección 4.4).Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3ALa coadministración de TORISEL 5 mg con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, noejerció efectos significativos sobre la Cmax o el AUC del temsirolimus; sin embargo, el AUC delsirolimus aumentó 3,1 veces, y el AUCsuma (temsirolimus + sirolimus) aumentó 2,3 veces encomparación con TORISEL solo. Aunque no se ha determinado el efecto sobre lasconcentraciones no ligadas de sirolimus, es de esperar que sea mayor que el efecto sobre lasconcentraciones en sangre completa, como consecuencia de que la unión a los hematíes essaturable. El efecto podría ser también más pronunciado con una dosis de 25 mg.Las sustancias que son potentes inhibidores de la actividad de CYP3A4 (por ejemplo,inhibidores de la proteasa, antifúngicos, antibióticos macrólidos, nefazodona, inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina) aumentan las concentraciones hemáticas desirolimus. Deberá evitarse el tratamiento concomitante de TORISEL con agentes con un potentepotencial de inhibición de CYP3A4 (ver sección 4.4). Solamente podrá efectuarse, conprecaución, el tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 (ver sección4.5).

Interacción con medicamentos metabolizados por CYP2D6En 23 sujetos sanos, la concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no se modificóen su coadministración con 25 mg de temsirolimus. No se esperan efectos clínicamenteimportantes en la coadministración de TORISEL con agentes metabolizados por CYP2D6.

Glucoproteína PEl temsirolimus es un inhibidor de la glucoproteína P in vitro. No se ha investigado el efecto dela inhibición in vivo.

6Agentes anfifílicosEl temsirolimus se ha asociado a fosfolipidosis en la rata. No se ha observado fosfolipidosis enel ratón ni en el mono tratados con temsirolimus, ni tampoco se ha notificado en pacientestratados con temsirolimus. Aunque no se ha observado riesgo de fosfolipidosis en los pacientestratados con temsirolimus, es posible que la administración combinada de temsirolimus conotros agentes anfifílicos, como la amiodarona o las estatinas, pueda provocar un mayor riesgo detoxicidad pulmonar anfifílica.

4.6 Embarazo y lactancia

No se poseen datos adecuados sobre el uso de temsirolimus en la mujer embarazada. Losestudios en el animal han evidenciado toxicidad sobre la reproducción. En los estudios dereproducción en el animal, el temsirolimus causó toxicidad embriofetal que se manifestó pormortalidad y disminución del peso fetal (acompañadas de retrasos de la osificación delesqueleto) en la rata y el conejo. Se observaron efectos teratogénicos (onfalocele) en el conejo.En las ratas macho, se observó disminución de la fertilidad y reducciones parcialmentereversibles del número de espermatozoides (ver sección 5.3).

Se desconoce el riesgo potencial en el ser humano. TORISEL no deberá utilizarse durante elembarazo.

Al desconocerse el riesgo derivado de la posibilidad de exposición durante las primeras fasesdel embarazo, deberá hacerse saber a las mujeres potencialmente fértiles que deberán evitar elembarazo durante el tratamiento con TORISEL.

Los hombres con parejas potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivomédicamente adecuado durante el tratamiento con TORISEL (ver sección 5.3).

Se desconoce si el temsirolimus se elimina en la leche humana. No se ha estudiado laeliminación del temsirolimus por la leche en animales. No obstante, el sirolimus, que es elprincipal metabolito del temsirolimus, se elimina por la leche de la rata en lactancia. Dada laposibilidad de reacciones adversas en los niños amamantados por mujeres tratadas contemsirolimus, durante el tratamiento con este producto deberá suspenderse la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Un total de 616 pacientes recibió tratamiento con TORISEL en un ensayo de fase 3, tres brazos,aleatorizado y abierto, de interferón alfa (IFN-) solo, TORISEL solo y TORISEL e IFN-.Doscientos pacientes recibieron IFN- semanal; 208 recibieron TORISEL 25 mg semanal; y208 recibieron una combinación de IFN- y TORISEL semanal. De acuerdo a los resultados deeste ensayo de fase 3, los pacientes de edad avanzada podrían tener una mayor probabilidad depresentar ciertas reacciones adversas, como edema facial y neumonía.

7Las reacciones más graves observadas con TORISEL son: reacciones de hipersensibilidad,hiperglucemia/intolerancia a la glucosa, infecciones, neumopatía intersticial, hiperlipemia,hemorragia intracerebral, insuficiencia renal, perforación intestinal y complicación de lacuración de heridas.

Las reacciones adversas más frecuentes ( 30%) (todos los grados) observadas con TORISELson: anemia, náuseas, exantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantemamaculopapular, exantema pustular), anorexia, edema (incluidos edema, edema facial, edemaperiférico) y astenia.

En algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e IFN- se observó laaparición de cataratas.

Ver sección 4.4 para información adicional sobre reacciones adversas graves, que incluye lasacciones necesarias a realizar si ocurriesen algunas de estas reacciones específicas.

En la siguiente lista se muestran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos(estudio 1). Solamente se señalan aquellos donde exista sospecha de relación causal con eltratamiento intravenoso con TORISEL considerada como mínimo razonable.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a las siguientes categorías:Muy frecuentes: 1/10Frecuentes: 1/100, <1/10Poco frecuentes: 1/1.000, <1/100

Reacciones adversas en el ensayo1Clasificación de Frecuencia Reacciones adversas los Gradosórganos del grados 3y4sistema n (%) n (%)ExploracionescomplementariasTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinales

8Clasificación deórganos delsistemaTrastornos renales yurinariosTrastornos de la piely del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónInfecciones einfestacionesTrastornos vascularesTrastornos generales yalteraciones en ellugar deadministración

9Clasificación deórganos delsistemaTrastornos del sistemainmunológico* Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con unaumento de los niveles de glucemia en los pacientes diabéticos y no diabéticos.

4.9 Sobredosis

No existe un tratamiento específico para los casos de sobredosis de TORISEL intravenoso.TORISEL se ha administrado de forma segura en pacientes que presentan cáncer renal con dosisintravenosas repetidas de temsirolimus de hasta 220 mg/m2.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: {grupo} código ATC: {código} [se han propuesto: en trámite desolicitud]

El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las células demamífero). El temsirolimus se úne a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejoproteína-temsirolimus se úne e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular. Lainhibición de la actividad de mTOR da lugar a la detención del ciclo celular de las célulastumorales tratadas en G1 como consecuencia de la interrupción selectiva de la traducción deciertas proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitinadescarboxilasa. El temsirolimus ejerce su efecto mediante su unión a un complejo con FKBP-12y mTOR. Cuando mTOR se úne en este complejo, se bloquea su capacidad de fosforilar y, enconsecuencia, de controlar la actividad de los factores implicados en la traducción proteica (4E-BP1 y S6K, ambos en situación posterior a mTOR en la vía de la cinasa P13/AKT) quecontrolan la división celular.

Además de regular las proteínas del ciclo celular, mTOR regula la traducción de los factoresinducibles por la hipoxia, HIF-1 y HIF-2 alfa. Estos factores de la transcripción regulan lacapacidad de los tumores de adaptarse a microentornos hipóxicos y de producir el factorangiogénico que es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Por tanto, el efectoantitumoral del temsirolimus podría derivar también en parte de su capacidad de deprimir losniveles de HIF y VEGF en el tumor o en el microentorno tumoral y reducir, así, el desarrollo devasos.

Eficacia clínicaLa seguridad y la eficacia de TORISEL en el tratamiento del carcinoma de células renales(CCR) avanzado se han estudiado en los dos ensayos clínicos aleatorizados siguientes:

Ensayo1El Ensayo1 fue un estudio de fase 3, multicéntrico, de tres brazos, aleatorizado y abierto, enpacientes que presentan carcinoma de células renales avanzado no tratados previamente y con 3o más de 6 factores de riesgo pronósticos preseleccionados (menos de un año entre el momento

10del diagnóstico inicial de CCR y la aleatorización, estado funcional de Karnofsky de 60 ó 70,nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad, calcio corregido porencima de 10 mg/dl, deshidrogenasa láctica > 1,5 veces el límite superior de la normalidad, ymás de un área orgánica con metástasis). La variable principal del estudio era la supervivenciaglobal (SG), mientras que las variables secundarias eran la supervivencia libre de progresión(SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de beneficio clínico, el tiempo hasta elfracaso del tratamiento (TFT) y la supervivencia ajustada por calidad de vida. Los pacientes seestratificaron en función de su estado de nefrectomía previa dentro de tres regiones geográficasy se asignaron al azar (1:1.1) a recibir IFN- solo (n=207), TORISEL solo (25 mg a la semana;n=209) o la combinación de IFN- y TORISEL (n=210).

En el Ensayo1, TORISEL 25 mg se asoció a una ventaja estadísticamente significativa frente alIFN- en la variable principal de la SG en el análisis intermedio pre-especificado (n = 446eventos, p = 0,0078). Así, el brazo de TORISEL mostró un aumento del 49% en la mediana deSG en comparación con el brazo de IFN-. TORISEL también se asoció a ventajasestadísticamente significativas frente al IFN- en las variables secundarias de SLP, TFT y tasade beneficio clínico.La combinación de TORISEL 15 mg e IFN- no conllevó un aumento significativo de lasupervivencia global en comparación con IFN- solo en cualquiera de los análisis intermedios(mediana 8,4 frente a 7,3 meses, hazard ratio=0,93, p=0,4902).El tratamiento con la combinación de TORISEL e IFN- resultó en un aumentoestadísticamente significativo de la incidencia de ciertos acontecimientos adversos de grado 3-4(pérdida de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamación de mucosas) encomparación con los brazos de IFN- o TORISEL solos.

Resumen de los resultados de eficacia en el Ensayo 1 de TORISELParámetro TORISEL Hazard RatioAnálisis intermedio pre-especificado

Mediana de lasupervivencia 0,73 (0,58,globalMeses (IC al 95% )Análisis final

Mediana de lasupervivenciaglobal 0,97)Meses (IC al 95% )Mediana de lasupervivencialibre deprogresión enevaluaciónindependienteMeses (IC al 95% )Mediana de lasupervivencialibre deprogresión enevaluación por elinvestigadorMeses (IC al 95% )Tasa de respuestaglobal medianteevaluaciónindependiente% (IC al 95%)IC = Intervalo de confianza; NA = no procede.a. Basado en una prueba log rank con estratificación según nefrectomía previa y región.b. Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado según nefrectomíaprevia y región.c. Basado en una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada según nefrectomíaprevia y región.

En el Ensayo clínico 1, el 31% de los pacientes tratados con TORISEL tenía 65 años o más. Enlos pacientes de menos de 65 años, la mediana de la supervivencia global fue de 12 meses (IC al95%: 9,9-14,2), con un hazard ratio de 0,67 (IC al 95%: 0,52-0,87) en comparación con lostratados con IFN-. En los pacientes con 65 o más años de edad, la mediana de la supervivenciaglobal fue de 8,6 meses (IC al 95%: 6,4-11,5), con un hazard ratio de 1,15 (IC al 95%: 0,78-1,68) en comparación con los tratados con IFN-.

Ensayo 2

El Ensayo 2 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y ambulatorio, dirigido aevaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de 3 niveles de dosis de TORISEL en suadministración a pacientes con CCR avanzado previamente tratados. La variable principal de laeficacia era la TRO, evaluándose también la SG. Ciento once pacientes se asignaron al azar, enuna proporción 1:1:1, a recibir 25 mg, 75 mg o 250 mg de temsirolimus intravenoso semanal.En el brazo de 25 mg (n=36), todos los pacientes presentaban enfermedad metastásica; 4 (11%)no habían recibido quimio o inmunoterapia previa; 17 (47%) habían recibido un tratamientoprevio, y 15 (42%) habían recibido 2 o más tratamientos previos para el CCR. Veintisiete (75%)pacientes habían sido sometidos a nefrectomía. Veinticuatro (67%) presentaban un estadofuncional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1, y 12 (33%) un EF delECOG = 0.En los pacientes tratados semanalmente con 25 mg de temsirolimus, la SG fue de 13,8 meses(IC al 95%: 9,0, 18,7 meses); la TRO fue del 5,6% (IC al 95%: 0,7, 18,7%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración de una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus en pacientes quepresentan cáncer, la media de la Cmax en sangre completa fue de 585 ng/ml (coeficiente devariación, CV=14%) y la media del AUC en sangre fue de 1.627 ng·h/ml (CV=26%).

DistribuciónEl temsirolimus muestra una disminución poliexponencial de sus concentraciones en sangrecompleta, y su distribución es atribuible a su unión preferencial a FKBP-12 en las célulassanguíneas. La media (desviación estándar, DE) de la constante de disociación (Kd) de la uniónfue de 5,1 (3,0) ng/ml, evidenciando la concentración a la que se encontraban ocupados el 50%de los sitios de unión en las células sanguíneas. La distribución del temsirolimus depende de ladosis, con un valor medio (percentiles del 10% y el 90%) de la unión específica máxima en lascélulas sanguíneas de 1,4 mg (0,47 a 2,5 mg). Tras una sola dosis intravenosa de 25 mg detemsirolimus, el valor medio del volumen de distribución en estado de equilibrio en sangrecompleta de pacientes con cáncer fue de 172 litros.

MetabolismoTras su administración intravenosa, se detectó que el metabolito principal en el ser humano erael sirolimus, un metabolito de potencia igual a la del temsirolimus. Durante los estudios in vitrocon temsirolimus, se hallaron sirolimus, seco-temsirolimus y seco-sirolimus; las víasmetabólicas adicionales consistieron en hidroxilación, reducción y desmetilación. Tras una soladosis intravenosa de 25 mg en pacientes con cáncer, el AUC del sirolimus fue 2,7 veces el deltemsirolimus, como consecuencia principalmente de la semivida más prolongada del sirolimus.

EliminaciónTras una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus, la media + DE del aclaramientosistémico del temsirolimus fue de 11,4 + 2,4 l/h. Los valores medios de las semividas detemsirolimus y sirolimus fueron 17,7 h y 73,3 h, respectivamente. Tras la administración detemsirolimus marcado con C14, su eliminación tuvo lugar fundamentalmente por heces (78%),mientras que la eliminación renal del principio activo y de sus metabolitos supuso el 4,6% de ladosis administrada.

El temsirolimus y el sirolimus demostraron ser sustratos de la glucoproteína P in vitro. No sehan investigado los posibles efectos de la inhibición de la glucoproteína P sobre la eliminaciónde temsirolimus y sirolimus in vivo.

Poblaciones especialesInsuficiencia hepáticaNo se ha investigado la farmacocinética de temsirolimus y de sirolimus en pacientes quepresentan insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).

Sexo, peso, raza, edadLa farmacocinética de temsirolimus y de sirolimus no se ven afectadas significativamente por elsexo o el peso corporal. No se observaron diferencias relevantes en la exposición al compararlos datos de la población de raza blanca con la japonesa o negra.

Se dispone de los datos farmacocinéticos de temsirolimus y de sirolimus en pacientes de hasta79 años de edad. La edad no parece afectar significativamente a la farmacocinética detemsirolimus o sirolimus.

Población pediátricaNo se ha investigado la farmacocinéticas de temsirolimus y sirolimus en la población pediátrica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales conniveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico, fueronlas siguientes: vacuolación de las células de los islotes pancreáticos (rata), degeneración tubulartesticular (ratón, rata y mono), atrofia linfoide (ratón, rata y mono), inflamación con celularidadmixta de colon/ciego (mono) y fosfolipidosis pulmonar (rata).

Se observó diarrea con inflamación de celularidad mixta de ciego o colon en el mono, que seasoció a una respuesta inflamatoria y que pudo haberse debido a una alteración de la floraintestinal normal.

Se han observado respuestas inflamatorias generales, indicadas por un aumento de fibrinógeno yneutrófilos y/o modificaciones de las proteínas séricas, en el ratón, la rata y el mono, aunque enalgunos casos estos hallazgos de las pruebas analíticas se atribuyeron a la inflamación cutánea ointestinal antes señalada. En algunos animales no hubo observaciones clínicas o alteracioneshistológicas específicas que sugirieran la presencia de inflamación.

El temsirolimus no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro[ (mutación inversabacteriana en Salmonella typhimurium y Escherichia coli, mutación anterógrada en células delinfoma de ratón y aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino ( CHO)] ein vivo (prueba del micronúcleo en el ratón).

No se han desarrollado estudios de carcinogenicidad con temsirolimus; no obstante, elsirolimus, que es el principal metabolito del temsirolimus en el ser humano, fue carcinogénicoen el ratón y la rata. En los estudios de carcinogénesis practicados se señalaron los siguientesefectos en el ratón y/o la rata: leucemia granulocítica, linfoma, adenoma y carcinomahepatocelulares y adenoma testicular.

En los estudios de toxicidad sobre la reproducción en el animal, se observaron disminución de lafertilidad y reducciones parcialmente reversibles de las cifras de espermatozoides en la ratamacho. La exposición en los animales fue inferior a las observadas en los seres humanostratados con las dosis clínicamente relevantes de temsirolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

146.1 Lista de excipientes

Concentrado:Etanol anhidroTodo-rac--tocoferol (E 307)PropilenglicolÁcido cítrico anhidro (E 330)

Disolvente:Polisorbato 80 (E-433)Macrogol 400Etanol anhidro

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros , excepto con los mencionados en la sección 6.6.

TORISEL solución para perfusión no deberá añadirse directamente a soluciones para perfusiónacuosas, ya que ello resultaría en la precipitación del medicamento.

Diluir siempre TORISEL concentrado para solución para perfusión con el disolvente facilitadoantes de su adición a las soluciones para perfusión. TORISEL solamente podrá administrarse ensolución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) tras su combinación con sudisolvente.

TORISEL, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa deextracción del di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC), lo quedeberá considerarse durante la preparación y administración de TORISEL, incluido el periododurante el cual el producto se conserve en un envase de PVC tras su reconstitución. Esimportante seguir estrechamente las recomendaciones de la sección 4.2.

No deben utilizarse bolsas y dispositivos médicos de PVC para la administración de preparadosque contengan polisorbato 80, ya que el polisorbato 80 lixivia el DEHP del PVC.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Tras dilución del concentrado con el disolvente: 24 horas conservado por debajo de 25°C yprotegido de la luz.

Tras la dilución ulterior de la mezcla de concentrado disolvente con solución inyectable decloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%): 6 horas conservado por debajo de 25°C y protegido de laluz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera ( entre 2°C y 8°C).No congelar.Conservar los viales en su caja para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

156.5 Naturaleza y contenido del envase

Concentrado:Vial de vidrio transparente (vidrio de tipo 1), con tapón de goma de butilo y una tapa levadizade plástico sellada con aluminio.

Disolvente:Vial de vidrio transparente (vidrio de tipo 1), con tapón de goma de butilo y una tapa levadizade plástico sellada con aluminio.

Presentación: 1 vial de 1,2 ml de concentrado y 1 vial de 1,8 ml de disolvente.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Durante la manipulación y preparación de las mezclas, TORISEL deberá protegerse de la luzambiente excesiva y la luz solar.

Las bolsas/envases que entren en contacto con TORISEL deberán ser de vidrio, poliolefina opolietileno.

Para la administración de preparados que contengan polisorbato 80 no deberán utilizarse bolsasy dispositivos médicos de PVC, ya que el polisorbato 80 lixivia el DEHP del PVC.

DiluciónEn la preparación de la solución, deberá llevarse a cabo de forma aséptica el siguiente procesode dos pasos:

Paso 1:Deben inyectarse los 1,8 ml del disolvente facilitado en el vial de concentrado y mezclarse bienmediante la inversión del vial. Deberá dejarse el tiempo suficiente para que desaparezcan lasburbujas de aire. La solución deberá ser límpida o ligeramente túrbida, incolora o amarillapálida o amarilla, prácticamente libre de partículas visuales.

Un vial de TORISEL contiene 1,2 ml de concentrado con 30 mg de temsirolimus. En lacombinación de los 1,2 ml del concentrado con los 1,8 ml del disolvente se obtiene un volumentotal de 3,0 ml, con una concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. La mezcla de concentrado-disolvente se mantiene estable por debajo de 25°C durante un máximo de 24 horas.

Paso 2:Se extrae del vial la cantidad requerida de mezcla de concentrado-disolvente del Paso 1 y seinyecta rápidamente en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%)para asegurar su mezclado adecuado.

Debe mezclarse la solución mediante la inversión de la bolsa o frasco, evitando su agitaciónexcesiva, ya que ello podría provocar la formación de espuma.

La solución resultante debe inspeccionarse visualmente en cuanto a la presencia de partículas ocambio de color antes de su administración, siempre que la solución y su envase lo permitan. Lamezcla de TORISEL en solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) deberáprotegerse de una luz ambiente excesiva y la luz solar.

Administración· La administración de la solución diluida final deberá completarse antes de transcurridas 6horas desde el momento de la primera adición de TORISEL a la solución inyectable decloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%).· TORISEL se perfunde a lo largo de un período de 30-60 minutos una vez a la semana. Elmétodo preferido de administración es el uso de una bomba de perfusión , a fin de asegurarla administración con precisión del producto.· Los materiales de administración adecuados deberán ser de vidrio, poliolefina o polietileno,a fin de evitar una pérdida excesiva del principio activo y disminuir la tasa de extracción delDEHP. Los materiales de administración deberán consistir en tubuladura sin DEHP ni PVC,con un filtro adecuado. Para la administración se recomienda un filtro en línea con untamaño de poro no mayor de 5 micras.· TORISEL, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa deextracción del DEHP a partir del PVC, lo que deberá considerarse durante la preparación yadministración de TORISEL, incluido el periodo durante el cual el producto se conserve enun envase de cloruro de polivinilo tras su reconstitución. Es importante seguirestrechamente las recomendaciones de la sección 4.2.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa LtdHuntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire SL6 0PHReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu

A. TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DEFABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓNDE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULARES DE LAAUTORIZACIÓNDE FABRICACIÓN RESPONSABLES DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Wyeth Lederle S.p.A.Via Franco GorgoneZona IndustrialeIT-95030 CataniaItalia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTASAL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumende las Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurar que el sistema deFarmacovigilancia, descrito en la versión 1.0 en el Módulo 1.8.1 de la Autorización deComercialización, está en vigor y funcionando antes y mientras el producto esté en el mercado.

El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios yactividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, comose acordó en la versión 1.7 del Plan de Gestión de Riesgos (RMP) presentado en el módulo 1.8.2de la Solicitud de Autorización de Comercialización y cualquier actualización subsecuente delRMP acordado por el CHMP.De acuerdo con la Circular del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgo para medicamentosde uso humano, el RMP actualizado debe presentarse a la vez que el Informe Periódico deSeguridad (PSUR).

Además, se debe presentar un PSUR actualizado:- Cuando se reciba información nueva que pueda tener impacto sobre la Especificaciónde Seguridad actual, el Plan de Farmacovigilancia actual o actividades de minimizaciónde riesgos.- Dentro de los 60 días de que se alcance un hito importante (farmacovigilancia ominimización de riesgos)- Bajo petición de la EMEA

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

20A. ETIQUETADO

21INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

CAJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TORISEL 25 mg/ml concentrado y disolvente para solución para perfusión.Temsirolimus

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 30 mg de temsirolimus.1 ml de concentrado contiene 25 mg de temsirolimus.Tras su dilución con el disolvente, la solución contiene 10 mg/ml de temsirolimus.

Comentario de Wyeth: Modificación efectuada a fines de concordancia con el RCP.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Los otros ingredientes del concentrado son: Etanol anhidro, todo-rac--tocoferol (E 307),propilenglicol y ácido cítrico anhidro (E 330)

El disolvente contiene: polisorbato 80 (E 433), macrogol 400 y etanol anhidro.Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado y disolvente para solución para perfusión:

Contenido:Un vial de 1,2 ml de TORISEL concentrado para solución para perfusión.Un vial de 1,8 ml de disolvente para TORISEL concentrado para solución para perfusión.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras su dilución.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

227. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Contiene etanol..


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Ver la fecha de caducidad del producto diluido en el prospecto.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

Conservar los viales en su caja de cartón para protegerlos de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa LtdHuntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire SL6 0PHReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE CONCENTRADO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

TORISEL 25 mg/ml de concentrado.

Temsirolimus.i.v.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Diluir antes de usar.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

1,2 ml


6. OTROS

Conservar en nevera.

No congelar.

Mantener el vial en su envase de cartón.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE DISOLVENTE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Disolvente para TORISEL.i.v.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote.

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

1,8 ml.


6. OTROS

B. PROSPECTO

27PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

TORISEL 25 mg/ml concentrado y disolvente para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es TORISEL y para qué se utiliza2. Antes de usar TORISEL3. Cómo usar TORISEL4. Posibles efectos adversos5. Conservación de TORISEL6. Información adicional

1. QUÉ ES TORISEL Y PARA QUÉ SE UTILIZA

TORISEL se utiliza como tratamiento inicial del cáncer avanzado de riñón.

TORISEL es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las células demamífero) que bloquea el crecimiento y la división de las células tumorales.


2. ANTES DE USAR TORISEL

No use TORISEL:- Si es alérgico (hipersensible) a temsirolimus, al polisorbato 80 o a cualquiera de los demáscomponentes de TORISEL.- Si es alérgico (hipersensible) a sirolimus (un medicamento que se utiliza para prevenir queel organismo rechace un trasplante de riñón), ya que el temsirolimus libera sirolimus en elorganismo.

Tenga especial cuidado con TORISEL:- si es alérgico (hipersensible) a los antihistamínicos o no puede tomar antihistamínicos porotras razones médicas.- si tiene el colesterol alto, TORISEL puede elevarle los triglicéridos y/o el colesterol, lo quepuede precisar tratamiento con agentes hipolipemiantes (medicamentos que se utilizan parareducir el colesterol en sangre).- si va a ser sometido a una operación, si ha sido sometido recientemente a una cirugía mayoro presentara todavía una herida que no ha cicatrizado después de la cirugía, deberá decírseloa su médico antes de recibir este medicamento, ya que TORISEL puede aumentar el riesgode problemas en la cicatrización de las heridas.- si tiene previsto vacunarse durante el tratamiento con TORISEL, dicha vacuna puede sermenos eficaz. Durante el tratamiento con TORISEL deberá evitarse el uso de ciertasvacunas.- si tiene antecedentes de insuficiencia renal o problemas renales.

28- si tiene antecedentes de problemas hepáticos.- si eres menor de 18 años,, el médico considerará el posible beneficio frente a los eventualesriesgos.- si tiene más de 65 años, puede tener más probabilidades de padecer ciertos efectossecundarios, tales como hinchazón de cara y neumonía.- si presenta tumores en el cerebro o en la médula espinal, o si está tomando medicamentospara reducir o impedir la coagulación de la sangre (como la warfarina), puede tener másprobabilidades de sufrir una hemorragia cerebral.

TORISEL puede también:- aumentar los niveles de glucosa en sangre y agravar la diabetes mellitus, lo quepuederesultar en la necesidad de un tratamiento con insulina y/o antidiabéticos orales.Consulte con su médico si tiene mucha sed o un aumento en la frecuencia de orinar.- debilitar su sistema inmunitario, por lo que puede presentar riesgo de desarrollar unainfección durante el tratamiento con TORISEL.- provocar dificultad para respirar, tos y fiebre. Hable con su médico si presenta estossíntomas.- aumentar el riesgo de hemorragia cerebral (sangrado en el cerebro).- producir cataratas si se administra con interferón- (un medicamento utilizado en eltratamiento de la hepatitis y el cáncer).- causar reacciones alérgicas graves. Contacte con su médico si presenta dificultad pararespirar o hinchazón de la cara.

Uso de TORISEL con otros medicamentos

Algunos medicamentos pueden interferir con la descomposición o el metabolismo de TORISEL.En particular, deberá informar a su médico si está tomando cualquiera de los siguientes:- inhibidores de la proteasa, que se utilizan en el tratamiento del VIH- antibióticos (como la rifampicina) o antifúngicos (como el ketoconazol) para eltratamiento de infecciones- nefazodona o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que se utilizan parael tratamiento de la depresión- medicamentos antiepilépticos, como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital- rifabutina, que se utiliza para el tratamiento de infecciones en personas con VIH (Virusde la Inmunodeficiencia Humana)- plantas medicinales o remedios naturales que contengan hierba de San Juan, HypericumPerforatum (hipérico), usados para el tratamiento de la depresión leve- inhibidores de la ECA(enzima convertidora de la angiotensina), utilizados para eltratamiento de la hipertensión arterial, tales como enalapril, ramipril, lisinopril- medicamentos anfifílicos, utilizados en el tratamiento de arritmias cardiacas.

Uso de TORISEL con los alimentos y bebidas- el zumo de pomelo puede aumentar la concentración de TORISEL en sangre y se debeevitar.

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactanciaTORISEL no se ha estudiado en la mujer embarazada y no debe utilizarse durante el embarazo.Antes de recibir tratamiento con TORISEL, es importante que informe a su médico si estáembarazada o planea quedarse embarazada.

29Las mujeres potencialmente fértiles deben evitar el embarazo mediante un métodoanticonceptivo eficaz durante el tratamiento con TORISEL. Los hombres con parejaspotencialmente fértiles deben utilizar un método anticonceptivo médicamente adecuado duranteel tratamiento con TORISEL.

Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con TORISEL, ya que estemedicamento puede interferir en el crecimiento y desarrollo del bebé. Pida asesoramiento a sumédico antes de dar el pecho a su hijo, ya que se desconoce si TORISEL pasa a la lechematerna.

Conducción y uso de máquinasNo se han llevado a cabo estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Noobstante, entre los efectos secundarios muy frecuentes se encuentran náuseas y vómitos, por loque se recomienda que no conduzca inmediatamente después del tratamiento.

Información importante sobre algunos componentes de TORISELEste medicamento contiene etanol (alcohol), en cantidad equivalente a 17,6 ml de cerveza o7,3 ml de vino por dosis. Nocivo para las personas que padezcan alcoholismo. A tener en cuentaen las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, los niños y los grupos de alto riesgo,como los pacientes que presentan enfermedad hepática o epilepsia.


3. CÓMO USAR TORISEL

TORISEL deberá siempre prepararse y administrarse por un médico u otro personal sanitario enforma de perfusión intravenosa (en una vena).

La dosis recomendada es de 25 mg, perfundida (en goteo) a lo largo de un período de 30-60minutos, una vez a la semana.Se le debe inyectar un antihistamínico (para intentar prevenir reacciones alérgicas a TORISEL)directamente en una vena, aproximadamente 30 minutos antes de su dosis de TORISEL.El tratamiento con TORISEL debe continuar hasta que ya no se obtengan más beneficios deltratamiento o hasta que aparezcan efectos adversos inaceptables.

Si usa más TORISEL del que debiera o si olvidó una dosisDado que este medicamento es preparado y administrado por un profesional sanitario, no esprobable que reciba una dosis demasiado grande. No obstante, si tuviera cualquier duda alrespecto o pensara que ha olvidado una dosis, consulte inmediatamente con su médico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, TORISEL puede producir efectos adversos, aunque notodas las personas los sufran.Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.Los efectos adversos graves muy frecuentes, observados en al menos 1 de cada 10pacientes tratados con TORISEL, son:- Reducción del número de glóbulos blancos de la sangre, lo que puede aumentar el riesgo deinfección.

30Los efectos adversos graves frecuentes, observados en al menos 1 de cada 100 pacientestratados con TORISEL, son:- Coágulos de sangre en vena.- Reacciones alérgicas (de hipersensibilidad). Debe contactar inmediatamente con su médicosi presenta síntomas de angioedema, como hinchazón de la cara, la lengua o la faringe, ydificultad para respirar.- Disminución del número de células de la sangre que ayudan a la formación del coágulo.

En los pacientes tratados con TORISEL se han observado los siguientes efectos adversos,con las frecuencias que se señalan:

Los efectos adversos muy frecuentes, producidos en al menos 1 de cada 10 pacientes, son:

Sensación general de debilidad, hinchazón por retención de líquidos, dolor (tal como dolorabdominal, lumbar, de pecho y articulaciones), náuseas y vómitos, diarrea, fiebre, dolor degarganta, llagas e inflamación en boca y/o tracto digestivo, tos, hemorragia nasal, secreciónnasal, erupción cutánea, picor, problemas en las uñas, acné, sequedad de piel, falta de apetito,dificultad para respirar, disminución de los niveles de potasio en sangre (lo que puede provocardebilidad muscular), disminución de la cifra de glóbulos rojos, elevación del azúcar en sangre,elevación del colesterol y otras grasas de la sangre, absceso, infecciones, infecciones del tractourinario, función anormal del riñón (incluido fallo renal) y trastorno del gusto.

Los efectos adversos frecuentes, producidos en al menos 1 de cada 100 pacientes, son:

Enrojecimiento e hinchazón de encías, dolor de boca (incluidas llagas en el interior de la boca),distensión abdominal, elevación de la tensión arterial, enrojecimiento e hinchazón de los tejidosque rodean el ojo, incluido un trastorno de lagrimeo, pérdida del gusto, enrojecimiento einflamación de los folículos de la piel, reacciones alérgicas (de hipersensibilidad), descamaciónintensa de la piel y problemas con la cicatrización de la herida después de la cirugía.

Resultados de los análisis de sangre que muestran una alteración en el funcionamiento delhígado, disminución de los niveles de fósforo en sangre, aumento de la coagulación de la sangre(produciendo trastornos como trombosis o embolia pulmonar), infecciones respiratoriassuperiores, neumonía, enfermedad pulmonar intersticial, disminución del número de glóbulosblancos y disminución del número de linfocitos.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE TORISEL

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice TORISEL después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta del vial y en lacaja. Los dos primeros números indican el mes, mientras que los cuatro números siguientesindican el año.

Conservar en nevera (2°C-8°C).

No congelar.

Conservar los viales en su caja de cartón para protegerlos de la luz.

Tras la dilución del concentrado con el disolvente, la mezcla puede conservarse durante unmáximo de 24 horas por debajo de 25°C y protegida de la luz.

Tras la dilución posterior de la mezcla de concentrado-disolvente con solución inyectable decloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%), la solución puede conservarse durante un máximo de 6horas por debajo de 25°C y protegida de la luz.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de TORISEL

El principio activo es temsirolimus.

Cada vial contiene 30 mg de temsirolimus.

1 ml de concentrado contiene 25 mg de temsirolimus.

Tras su dilución con el disolvente, la solución contiene 10 mg/ml de temsirolimus.

Los demás componentes de TORISEL son: etanol anhidro, todo-rac--tocoferol (E 307),propilenglicol y ácido cítrico anhidro (E 330). El disolvente contiene polisorbato 80 (E 433),macrogol 400 y etanol anhidro.

Aspecto del producto y contenido del envase

TORISEL es un concentrado y disolvente para solución para perfusión.

El concentrado es una solución límpida, incolora o amarilla pálida. El disolvente es una soluciónlímpida o ligeramente turbia, amarilla pálida o amarilla. Las soluciones están esencialmenteexentas de partículas visibles.

Cada envase de TORISEL contiene un vial de 1,2 ml de concentrado y un vial de 1,8 ml dedisolvente.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación:

Titular de la autorización de comercialización

Wyeth Europa LTDHuntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire SL6 0PHReino Unido

Responsable de la fabricaciónWyeth Lederle S.p.A.Via Franco GorgoneZona Industriale95030 Catania, Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representantelocal del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien MagyarországLuxembourg/Luxemburg Wyeth KftWyeth Pharmaceuticals Tel:+36 1 453 33 30S.A./N.V. Fax:+36 1 240 4632Tél/Tel:+32 10 49 47 11Fax:+32 10 49 48 70

Ceská republika MaltaWyeth Whitehall Czech s.r.o. Vivian Corporation Ltd.Tel:+420 2 67 294 111 Tel:+35621 344610Fax:+420 2 67 294 199 Fax:+35621 341087

Danmark NederlandWyeth Danmark Wyeth Pharmaceuticals B.V.Tlf:+45 44 88 88 05 Tel:+31 23 567 2567Fax:+45 44 88 88 06 Fax:+31 23 567 2599

Deutschland PolskaWyeth Pharma GmbH Wyeth Sp. z o.o.Tel:+49 1802-29 93 84 Tel:+48 22 457 1000Fax:+49 251 204 1128 Fax:+48 22 457 1001

España PortugalWyeth Farma S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.Tel:+34 91 334 65 65 Tel:+351 21 412 82 00Fax:+34 91 663 65 53 Fax:+351 21 412 01 11France Slovenská republikaWyeth-Pharmaceuticals France Wyeth Whitehall Export GmbH,Tél:+33 1 41 02 70 00 organizacná zlozkaFax:+33 1 41 02 70 10 Tel:+42 1 2 654 128 16Ireland Suomi/FinlandWyeth Pharmaceuticals WyethTel:+353 1 449 3500 Puh/Tel:+358 20 7414 870Fax:+353 1 679 3773 Fax:+358 20 7414 879

Ísland SverigeIcepharma hf . Wyeth ABTel:+354 540 8000 Tel:+46 8 470 3200Fax:+354 540 8001 Fax:+46 8 730 0666

Italia NorgeWyeth Lederle S.p.A. WyethTel:+39 06 927151 Tlf:+47 40 00 23 40Fax:+39 06 23325555 Fax:+47 40 00 23 41

Wyeth Hellas A.E.B.E. Wyeth PharmaceuticalsT:+30 2 10 99 81 600:+30 2 10 99 21 994

/Eesti/Latvija/Lietuva/Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Österreich / România/ SlovenijaT:+357 22 817690:+357 22 751855

Este prospecto ha sido aprobado en {Mes/año}.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Durante la manipulación y la preparación de las mezclas, TORISEL deberá protegerse de la luzambiente intensa y de la luz solar.

Las bolsas/envases que entren en contacto con TORISEL deberán ser de vidrio, poliolefina opolietileno.

No deben utilizarse bolsas y dispositivos médicos de cloruro de polivinilo (PVC) para laadministración de preparados que contengan polisorbato 80, ya que el polisorbato 80 lixivia eldi-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) del PVC.

DiluciónEn la preparación de la solución, deberá llevarse a cabo de forma aséptica el siguiente procesode dos pasos:

Paso 1:Deben inyectarse los 1,8 ml del disolvente facilitado en el vial de concentrado y mezclarse bienmediante la inversión del vial. Deberá dejarse el tiempo suficiente para que desaparezcan lasburbujas de aire. La solución deberá ser límpida o ligeramente túrbida, incolora o amarillapálida o amarilla, prácticamente libre de partículas visuales.Un vial de TORISEL contiene 1,2 ml de concentrado con 30 mg de temsirolimus. En lacombinación de los 1,2 ml del concentrado con los 1,8 ml del disolvente se obtiene un volumentotal de 3,0 ml, con una concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. La mezcla de concentrado-disolvente se mantiene estable por debajo de 25°C durante un máximo de 24 horas.

Paso 2:Se extrae del vial la cantidad requerida de mezcla de concentrado-disolvente del Paso 1 y seinyecta rápidamente en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%)para asegurar su mezclado adecuado.

34Debe mezclarse la solución mediante la inversión de la bolsa o frasco, evitando su agitaciónexcesiva, ya que ello podría provocar la formación de espuma.

La solución resultante debe inspeccionarse visualmente en cuanto la presencia de partículas ocambio de color antes de su administración, siempre que la solución y su envase lo permitan. Lamezcla de TORISEL en solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) deberáprotegerse de una luz ambiente excesiva y la luz solar.

Administración· La administración de la solución diluida final deberá completarse antes de transcurridas 6horas desde el momento de la primera adición de TORISEL a la solución inyectable decloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%).· TORISEL se infunde a lo largo de un período de 30-60 minutos una vez a la semana. Elmétodo preferido de administración es el uso de una bomba de infusión, a fin de asegurar laadministración con precisión del producto.· Los materiales de administración adecuados deberán ser de vidrio, poliolefina o polietileno,a fin de evitar una pérdida excesiva del principio activo y disminuir la tasa de extracción delDEHP. Los materiales de administración deberán consistir en tubuladura sin DEHP ni PVC,con un filtro adecuado. Para la administración se recomienda un filtro en línea con untamaño de poro no mayor de 5 micras.· TORISEL, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa deextracción del DEHP a partir del PVC, lo que deberá considerarse durante la preparación yadministración de TORISEL, incluido el periodo durante el cual el producto se conserve enun envase de cloruro de polivinilo tras su reconstitución. Es importante seguirestrechamente las recomendaciones de la sección 4.2 del Resumen de las Características delProducto.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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