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TOTELLE 1 MG/0,125 MG CONTINUO, 3 x 28 comprimidos

WYETH FARMA, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Totelle® 1 mg/0,125 mg Continuo, comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1,03 mg de 17-estradiol hemihidrato que corresponden a 1,00 mg de17-estradiol, y 0,125 mg de trimegestona.

Para los excipientes, ver la sección 6.1.3. Forma FarmacéuticaComprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido azul, redondo, biconvexo, está impreso con "1 / 0,125"


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTerapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos enmujeres postmenopáusicas después de más de un año de menopausia.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónPara utilización por vía oral.

El tratamiento es un régimen combinado continuo. Se toma un comprimido combinado deestradiol/ trimegestona al día sin interrupción.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, debe utilizarse la dosis menor que seaefectiva.La THS solo debe utilizarse cuando el beneficio en el alivio de los síntomas severos compensa losriesgos de la THS.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de unproducto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarse enel día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapiahormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimenanterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificaciónen caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado ampliamente en mujeres conuna insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); por lo tanto, nopueden darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujerescon enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).

Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, debe tomarse dentro de las 12 horassiguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debe

MINISTERIOtomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, seincrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado.

4.3 Contraindicaciones- Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado.

- Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo,cancer endometrial).

- Hemorragia genital sin diagnosticar.

- Hiperplasia endometrial no tratada.

- Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar).

- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto demiocardio).

- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que laspruebas de función hepática no vuelvan a ser normales.

- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.

- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exámenes / Seguimiento médicoAntes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal yfamiliar completo. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado poréste y por las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, serecomiendan controles periódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarseindividualmente a cada mujer. Debe advertirse a las mujeres para que informen a su médicoó personal sanitario de cualquier cambio observado en su pecho. Deben realizarseexámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con las prácticas de control actualmenteaceptadas, modificadas a las necesidades clínicas del individuo. Debe realizarse unacuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo en mujeres tratadascon terapia hormonal sustitutiva.Condiciones que necesitan supervisiónSi se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente,y/o si se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, el pacientedebe ser seguido de cerca. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle,estas situaciones, pueden repetirse o verse agravadas, en particular:- Leiomioma (fibromas uterinos) ó endometriosis.- Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase acontinuación).

- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecedentesde familiares de primer grado para cáncer de mama.- Hipertensión.- Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático).- Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares.- Colelitiasis.- Migraña o cefalea (intensa).- Lupus eritematoso sistémico- Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Razones para la discontinuación inmediata de la terapiaLa terapia debe discontinuarse en caso de descubrirse una contraindicación y en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo de la presión sanguínea.- Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña.- Embarazo.

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial se ve aumentado cuando se administranestrógenos solos durante periodos prolongados. Para reducir, pero no eliminar este riesgo,es por tanto esencial combinar la terapia estrogénica con un progestágeno durante unmínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas.

Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación ysangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecendespués de algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continuan después de discontinuar eltratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial paradescartar cualquier cáncer de endometrio.

Cáncer de mamaLos estudios epidemiológicos y aleatorizados han mostrado un aumento del riesgo de sufrircáncer de mama en mujeres que toman durante varios años estrógenos o combinaciones deestrógenos-progestágenos para THS (ver Sección 4.8.). El exceso de riesgo aumenta con laduración del tratamiento con THS y parece retornar al valor base en el curso de cinco añosdespués de cesar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS de estrógenos-progestágenoscombinados tenían un riesgo similar o posiblemente aumentado cuando se comparaban conmujeres que utilizaron solo estrógenos.En los estudios epidemiológicos se observa que en las usuarias actuales o recientes de THSes menos probable que los cánceres de mama diagnosticados se extiendan fuera del pecho,en comparación con las no-usuarias. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollabandespués de la THS tendían a tener características de tumores menos agresivas cuando secomparaban con mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS. El riesgoaumentado se encontró mayoritariamente en mujeres con una constitución corporal normalo delgada. Aunque las mujeres obesas tengan un mayor riesgo de padecer cáncer de mama,la THS no aumentaría este riesgo.Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismovenoso, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.De un ensayo clínico controlado aleatorizado y de estudios epidemiológicos se descubrióun riesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias.Para las no usuarias se estimó que el número de casos de TEV producidos a lo largo de unperiodo de 5 años es de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años,y 8 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que enmujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lolargo de esos 5 años estaba entre 2 y 6 (mejor estimado = 4) de cada 1000 mujeres conedades comprendidas entre 50-59 años, y entre 5 y 15 (mejor estimado = 9) de cada 1000mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. La aparición de tal acontecimiento esmás probable en el primer año de-THS que después.Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyenantecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel delas venas varicosas en el tromboembolismo venoso.Los pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgoaumentado de TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse losantecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneorecurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluaciónexhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso deTHS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Aquellas mujeres que yareciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgocon el uso de THS.El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con lainmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos lospacientes postoperados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a lasmedidas profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria unainmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal uortopédica de los miembros inferiores, si fuera posible, debe considerarse parartemporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debería reiniciarse hastaque la mujer tenga movilidad completa.Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármacodebe interrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con susmédicos cuando sientan un síntoma potencial de tromboembolia (por ejemplo, hinchazóndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)No hay evidencia a partir de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficiocardiovascular con la terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA.Ensayos clínicos extensos mostraron un posible riesgo aumentado de morbilidadcardiovascular en el primer año de utilización y posteriormente a éste, no mostraronbeneficio. Para otros productos de THS no se han realizado ensayos clínicos controladosaleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en la morbilidad y mortalidadcardiovascular. Por tanto, es incierto si estos descubrimientos también se extienden a otrosproductos de THS.

Accidente cerebrovascularUn extenso ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) observó, como descubrimientosecundario, un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante eltratamiento con una terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Paramujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidentecerebrovascular que puede ocurrir a lo largo de un periodo de cinco años de es de 3 de cada1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 11 de cada 1000 mujeres conedades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenosconjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales estará entre 0 y 3 (mejorestimado = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) decada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo aumentado también seextiende a otros productos de THS.

Cáncer de ovarioEn algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años comomínimo) de productos de THS únicamente con estrógenos en mujeres histerectomizadas seha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permanece incierto si el uso alargo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productos únicamentecon estrógenos.

Otras condiciones· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarsecuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarseestrechamente las pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, ya que es esperableque aumenten los niveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser seguidas de cerca durante laterapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica en estasituación se han observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridosplasmáticos que llegan a provocar pancreatitis.

Los estrógenos incrementan la globulina de unión al tiroide (TBG) que provoca un aumentode la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo de unión a proteínas (PBI), losniveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 medianteradioinmunoensayo. La recaptación de la resina T3 se ve disminuida, reflejando la TBGelevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Otras proteínasde unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulina de unión acorticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), que llevan aun aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Lasconcentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalterados. Otrasproteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato angiotensinógeno/ renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitantede sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente elcitocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina,carbamazepina) y anti-infectivas (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

El ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestranpropiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Lospreparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducirel metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado deestrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil desangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

Totelle no está indicado durante el embarazo.Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse eltratamiento de inmediato. Para la trimesgestona no se dispone de datos clinicos sobreembarazadas expuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostradotoxicidad a nivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Sedesconoce el riesgo potencial en humanos. Los resultados de la mayoría de los estudiosepidemiologicos realizados hasta la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida acombinaciones de estrógenos con otros progestágenos no indican efectos teratogenicos ófetotóxicos.Periodo de lactancia: Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas· Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante un ensayo clínico en faseIII con 462 mujeres tratadas con Totelle fueron: sangrado irregular en aproximadamenteuna de cada cuatro mujeres, mastalgia en aproximadamente una de cada cinco mujeres, ydolores de cabeza en aproximadamente una de cada 7 mujeres.

· Otros efectos indeseables reportados en el ensayo clínico en fase III fueron las siguientes:

Sistemas / órganos habitualesTrastornos delsistema reproductor y miomas uterinos mamaria, cambios fibroquísticos enmamasTrastornosvascularesTrastornosGastrointestinalesTrastornos delSistema nerviosoTrastornospsiquiátricosTrastornos delmúsculo esquelético,tejido conectivo yhuesos

Colelitiasis, pruebas anormales deTrastornoshepatobiliares

Astenia, edema, ganancia Incremento del apetitoTrastornosGgeneralesTrastornos en piel ytejido subcutáneo

* El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. Deacuerdo a los datos de los estudios epidemiológicos - 51 estudios epidemiológicosrealizados entre los 70s y el inicio de los 90s y notificados en un re-análisis, y deestudios más recientes - la mejor estimación del riesgo para mujeres que no utilicenTHS, es que en un total de unas 45 mujeres de cada 1000 mujeres se les diagnostiquecáncer de pecho entre los 50 y 70 años. Se estima que entre aquellas con un uso actual oreciente de THS, el número total de casos adicionales durante el correspondienteperiodo esté entre 1 y 3 casos extra (mejor estimación = 2) por 1000 para aquellas queutilizan THS durante 5 años; entre 3 y 9 casos extra (mejor estimación = 6) por 1000para aquellas que utilizan THS durante 10 años; entre 5 y 20 casos extra (mejorestimación = 12) de cada 1000 mujeres tratadas para aquellas que utilizan THS durante15 años (ver sección 4.4.). El número de casos adicionales de cáncer de mama es similarpara las mujeres que inician la THS independientemente de la edad al inicio del uso deTHS (solamente entre edades entre 45 y 65 años).

Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento conestrógenos/progestágenos:- Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma deendometrio.

MINISTERIO- El tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa pélvica o profunda de la pierna, yembolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva queentre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3,Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo.- Infarto de miocardio y apoplejía- Trastornos de la vesícula biliar- Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme,eritema nodoso, y púrpura vascular.

4.9 SobredosisNo se han informado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis deanticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en los niños pequeños. Lasobredosis puede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia pordeprivación. No existe un antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapeutico: Combinaciones de estrógenos y progestágenos. Código ATC: G03F

Estradiol:El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiolendógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeresmenopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano con una afinidad in vitro porel receptor de la progesterona de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. Latrimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea,glucocorticoidea ni antiglucocortidea significativa in vivo.

Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamentede estrógenos incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de unprogestágeno reduce, pero no elimina totalmente el riesgo inducido por los estrógenos dehiperplasia del endometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información clínica con Totelle:· Se logró el alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas detratamiento.· La incidencia de amenorrea (sin hemorragia ni sangrado) incrementa con el tiempo enmujeres tratadas con Totelle. Se observó amenorrea en el 86% de las mujeres durante 10-12meses de tratamiento. Apareció hemorragia por deprivación y/o sangrado en el 41% de lasmujeres durante los tres primeros meses y en el 14% de las mujeres durante 10-12 meses detratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Estradiol: Tras la administración oral de 1 mg de estradiol en forma micronizada, se produce laabsorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de comida incrementamoderadamente el grado de absorción del estradiol. El estradiol sufre metabolismo extenso deprimer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma deaproximadamente 14 a 72 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Losestrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también seexcretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras laadministración repetida de 1 mg de estradiol, la concentración media en plasma es deaproximadamente 50 pg/mL, con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml. No huboalteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. Elestradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina.El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino perotambién en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos,incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.

Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,125 mg administradas en estado de ayuno amujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente conconcentraciones pico en plasma de 2 a 5 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comidadisminuye la velocidad de absorción de la trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un50% pero no afecta la cuantía de su absorción. La biodisponibilidad absoluta tras laadministración oral es aproximadamente del 100%. La semivida de eliminación terminal es deaproximadamente 17 horas (intervalo de 7 hasta 37 horas). La farmacocinética de la trimegestonaes proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de 0,0625 hasta 1 mg. Tras laadministración repetida de 0,125 mg una vez al día, se alcanza el estado estacionario en la terceraadministración con concentraciones medias de aproximadamente 0,5 ng/ml con concentracionesplasmáticas mínimas de unos 0,2 ng/ml. La farmacocinética de la trimegestona tras laadministración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética de dosis única.

La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a lasproteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadastras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y nosaturable. El volumen de distribución en el estado estable tras la administración intravenosa es de1,8 l/kg.La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es lasulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose enlos datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayoresy una semivida mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad porla unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma esel principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% delárea bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitoshidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva(AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada, el 38% de la dosis se excretaen orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestona inalterada se excreta en orina.

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestonay el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujerespostmenopáusicas más jóvenes.

No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento decreatinina > de 30 ml/min/1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol, trimegestonay sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones enplasma de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos derelevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de laficha técnica.

Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, nomostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acciónprogestomimética del compuesto.

Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente enratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinizacióndosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se hainformado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.

Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestonaindujo hiperglucemia reversible dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueronaproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudiosclínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre elmetabolismo de la glucosa y de la insulina.

Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormono-dependientes relacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido paraotras combinaciones de estrógenos/progestágenos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesNúcleoLactosa monohidratadaPolietilenglicol 8000 (Macrogol 8000)Estearato magnésicoTalco.

Recubrimiento:Sulfato cálcico anhidroOxido de hierro negro (E172)Cera de CarnaubaIndigotina (E132)Monooleato de glicerolPolietilenglicol 20000 (Macrogol 20000)Celulosa microcristalinaLaca Shellac (Barniz farmacéutico)PolivinilpirrolidonaPropilenglicolÁcido esteáricoSacarosaDióxido de titanio (E171).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters constituidos por PVC/ PE/ Aclar/lámina de aluminio.Cada blister contiene 28 comprimidos (28 comprimidos con 1 mg de estradiol / 0,125 mg detrimegestona).El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma S.A.San Sebastián de los ReyesMadrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.65.674

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

OCTUBRE 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.

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