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TOTELLE 1 MG/0,250 MG CICLICO comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

WYETH FARMA, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Totelle® 1 mg/0,250 mg Cíclico, comprimidos recubiertos con película.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de color rosa claro contiene 1,03 mg de hemihidrato de estradiol quecorresponden a 1,00 mg de estradiol.Cada comprimido de color rosa contiene 1,03 mg de hemihidrato de estradiol que corresponden a1,00 mg de estradiol y 0,250 mg de trimegestona.Para los excipientes, ver el apartado 6.1.Forma Farmacéutica

Comprimidos recubiertos con película.Cada comprimido rosa claro redondo, biconvexo está impreso con la dosis "1.0.".Cada comprimido rosa redondo, biconvexo está impreso con la dosis "1.0/ 0.250".DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticasTerapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujerespostmenopáusicas .La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.Posología y forma de administraciónPara utilización por vía oral.El tratamiento es un régimen secuencial continuo. Se toma un comprimido cada día sininterrupción. Se inicia el tratamiento con la toma de un comprimido de estradiol durante 2semanas, desde los días 1 a 14 del ciclo, seguido de la toma de un comprimido combinado deestradiol/ trimegestona al día durante 2 semanas, desde los días 15 a 28 del ciclo.Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, deberá utilizarse la dosis mínima eficaz.La THS solo debe utilizarse cuando el beneficio en el alivio de los síntomas severos compense losriesgos de la THS.Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.· En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de unproducto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarseen el día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapiahormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimenanterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificaciónen caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se ha estudiado ampliamente en mujeres conuna insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); por lo tanto, nopuede darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujerescon enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, éste debe tomarse dentro de las 12 horassiguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debetomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, seincrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado.Contraindicaciones- Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado.- Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo, cáncerendometrial).- Hemorragia genital sin diagnosticar.- Hiperplasia endometrial no tratada.- Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda, emboliapulmonar).- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto demiocardio).- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que las pruebasde función hepática no vuelvan a ser normales.- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.- Porfiria.Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exámenes médicos y seguimientosAntes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal y familiarcompleto. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado por éste y por lascontraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controlesperiódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarse individualmente a cada mujer. Debeadvertirse a las mujeres para que informen a su médico ó personal sanitario de cualquier cambioobservado en su pecho. Deben realizarse exámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con lasprácticas de control actualmente aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas de la paciente.Debe realizarse una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo enmujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva.Condiciones que necesitan supervisiónSi se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente, y/o si sehan agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser seguidade cerca. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle estas situaciones puedenrepetirse o verse agravadas, en particular:- Leiomioma (fibroides uterinos) ó endometriosis.- Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase acontinuación).- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecedentesfamiliares de primer grado para cáncer de mama.- Hipertensión.- Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático).- Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares.- Colelitiasis.- Migraña o cefalea (intensa).- Lupus eritematoso sistémico- Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- OtosclerosisRazones para la discontinuación inmediata de la terapiaLa terapia debe discontinuarse en caso de descubrirse una contraindicación y en las siguientessituaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo de la presión sanguínea.- Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña.- Embarazo.Hiperplasia endometrialEl riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial se ve aumentado cuando se administranestrógenos solos durante periodos prolongados de tiempo. Para reducir, pero no eliminar esteriesgo, es por tanto esencial combinar la terapia estrogénica con un progestágeno durante unmínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas.Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación ysangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecen despuésde algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continúan después de discontinuar el tratamiento, debeinvestigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar cáncer deendometrio.Cáncer de mamaLos estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos controlados aleatorizados han mostrado unaumento del riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres que toman durante varios añosestrógenos o combinaciones de estrógenos-progestágenos para THS (ver Sección 4.8.). El excesode riesgo aumenta con la duración del tratamiento con THS y parece retornar al valor base en elcurso de cinco años después de cesar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS de estrógenos-progestágenos combinados tenían un riesgo similar o posiblemente aumentado cuando secomparaban con mujeres que utilizaron solo estrógenos.En los estudios epidemiológicos se observa que en las usuarias actuales o recientes de THS esmenos probable que los cánceres de mama diagnosticados se extiendan fuera del pecho, encomparación con las no-usuarias. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaban despuésde la THS tendían a tener características de tumores menos agresivos cuando se comparaban conmujeres con cánceres de mama que no habían recibido THS. El riesgo aumentado se encontrómayoritariamente en mujeres con una constitución corporal normal o delgada. Aunque las mujeresobesas tengan un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, la THS no aumentaría este riesgo.Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.En un ensayo clínico controlado aleatorizado y en estudios epidemiológicos se descubrió unriesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias. Para las nousuarias se estima que el número de casos de TEV producidos a lo largo de un periodo de 5 añoses de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 8 de cada 1000mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que en mujeres sanas que utilizanTHS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lo largo de esos 5 años estaba entre2 y 6 (mejor estimado = 4) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, yentre 5 y 15 (mejor estimado = 9) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69años. La aparición de tal acontecimiento es más probable en el primer año de tratamiento de THSque después.Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyen antecedentespersonales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2) y lupuseritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas enel tromboembolismo venoso.Las pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgoaumentado de sufrir TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse losantecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneorecurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluaciónexhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de THSen tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Aquellas mujeres en tratamientoanticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo con el uso de THS.El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con lainmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos lospacientes operados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las medidasprofilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una inmovilizaciónprolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u ortopédica de los miembrosinferiores, si fuera posible, debe considerarse parar temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antesde la operación. El tratamiento no debería reiniciarse hasta que la mujer tenga movilidadcompleta.Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco debeinterrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus médicoscuando sientan un síntoma potencial de tromboembolia (por ejemplo, hinchazón dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).Enfermedad arterial coronaria (EAC)No hay evidencia procedente de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficiocardiovascular con la terapia combinada continua de estrógenos conjugados ymedroxiprogesterona (MPA). Ensayos clínicos extensos mostraron un posible riesgo aumentadode morbilidad cardiovascular en el primer año de utilización y posteriormente a éste, no mostraronbeneficio. Para otros productos de THS no se han realizado ensayos clínicos controladosaleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en la morbilidad y mortalidadcardiovascular. Por tanto, es incierto si estos descubrimientos también se extienden a otrosproductos de THS.Accidente cerebrovascularUn extenso ensayo clínico aleatorizado (ensayo WHI) mostró, como descubrimiento secundario,un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento conterapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Para mujeres que no utilizan THS,se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que pueden ocurrir a lo largo de unperiodo de cinco años de es de 3 de cada 1000 mujeres en edades comprendidas entre 50-59 años,y 11 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que paramujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casosadicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimado = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre1 y 9 (mejor estimado = 4) de cada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgoaumentado también se extiende a otros productos de THS.Cáncer de ovarioEn algunos estudios epidemiológicos con productos de THS constituidos únicamente porestrógenos, se vio que el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años como mínimo) en mujereshisterectomizadas se ha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permanece

MINISTERIOincierto si el uso a largo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productosúnicamente con estrógenos.Otras condiciones· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarsecuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarse estrechamentelas pacientes con enfermedad renal en estadío terminal, ya que es esperable que aumenten losniveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser seguidas de cerca durante laterapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica en esta situación sehan observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridos plasmáticos que llegana provocar pancreatitis.

· Los estrógenos incrementan la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG) que provocaun aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo ligado a proteína (PBI),los niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 (medianteradioinmunoensayo). La recaptación de T3 por la resina se ve disminuida, reflejando la TBGelevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Otras proteínas deunión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulina transportadora decorticosteroides (CBG), la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que llevan aun aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Lasconcentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalterados. Otras proteínasplasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato angiotensinógeno/ renina, alfa-1-antitripsina,ceruloplasmina).

· Esta especialidad contiene lactosa y sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a galactosa, intolerancia a fructosa, insuficiencia de lactasa Lap, malabsorción deglucosa-galactosa ó insuficiencia de sucrasa-isomaltasa no deberían tomar este medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitantede sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente elcitocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina,carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapaina, efavirenz).El ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestranpropiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Lospreparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducirel metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado deestrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil desangrado uterino.Embarazo y lactancia

Embarazo:Totelle no está indicado durante el embarazo.Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse eltratamiento de inmediato. Para la trimesgestona no se dispone de datos clínicos sobreembarazadas expuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostradotoxicidad a nivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Sedesconoce el riesgo potencial en humanos. Los resultados de la mayoría de los estudiosepidemiológicos realizados hasta la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida acombinaciones de estrógenos con otros progestágenos no indican efectos teratogénicos ófetotóxicos.Lactancia:Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizarmáquinas.Reacciones adversas· Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante un ensayo clínico en fase IIIcon 409 mujeres tratadas con Totelle durante 2 años fueron: dolor de cabeza en un 23,5% de lasmujeres, dolor abdominal en un 18,3% de las mujeres, sangrado irregular en un 13,7 % de lasmujeres y mastalgia en un 15,6% de las mujeres.

· Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de fase III fueron las siguientes:

Sistemas / órganos Reacciones adversas habituales Reacciones adversas no habitualesSistema reproductor y trastornosen las mamasTrastornos vascularesTrastornos gastrointestinalesTrastornos del sistema nerviosoTrastornos psiquiátricosTrastornos musculoesqueléticos,tejido conectivo y de huesosTrastornos hepatobiliaresTrastornos generales y del lugarde administraciónTrastornos en la piel y tejidosubcutáneo

* El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. De acuerdo a losdatos de los estudios epidemiológicos - 51 estudios epidemiológicos realizados entre los años 70 yel inicio de los 90 y notificados en un re-análisis, y de estudios más recientes - la mejorestimación del riesgo para mujeres que no utilicen THS, es que en a un total de unas 45 mujeresde cada 1000 mujeres se les diagnostique cáncer de pecho entre los 50 y 70 años. Se estima queentre aquellas con un uso actual o reciente de THS, el número total de casos adicionales durante elcorrespondiente periodo esté entre 1 y 3 casos extra (mejor estimación = 2) por 1000 para aquellasque utilizan THS durante 5 años; entre 3 y 9 casos extra (mejor estimación = 6) por 1000 paraaquellas que utilizan THS durante 10 años; entre 5 y 20 casos extra (mejor estimación = 12) decada 1000 mujeres tratadas para aquellas que utilizan THS durante 15 años (ver sección 4.4.). Elnúmero de casos adicionales de cáncer de mama es similar para las mujeres que inician la THSindependientemente de la edad al inicio del uso de THS (solamente entre edades entre 45 y 65años).Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento conestrógenos/progestágenos combinados:- Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma deendometrio.- Tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa profunda de la pierna o de la pelvis, yembolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva queentre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3,Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo.- Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- Trastornos de la vesícula biliar- Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme,eritema nodoso, y púrpura vascular.SobredosisNo se han notificado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis deanticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en niños pequeños. La sobredosispuede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia pordeprivación. No existe un antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Estrógenos y progestágenos en combinación, trimegestona yestrógenos. Código ATC: G03FB11Estradiol: El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico alestradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeresmenopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano con una afinidad in vitro porel receptor de progestágenos de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. Latrimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea,glucocorticoidea ni antiglucocortidea significativa in vivo.Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamente deestrógenos incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de unprogestágeno reduce, pero no elimina totalmente el riesgo inducido por los estrógenos dehiperplasia del endometrio inducida por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.Información clínica con Totelle:· Se logró el alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

· La hemorragia por deprivación apareció en un 64% a un 74% de las mujeres con una media deduración de 4 a 5 días. Normalmente, el cese del sangrado comenzó durante la semanasiguiente de la toma del último comprimido de la fase del progestágeno. En un 5-8% de lasmujeres la hemorragia por deprivación o manchado apareció durante los primeros tres meses deterapia y en un 7-9% durante 10-12 meses de tratamiento. En un 15-20% de las mujeres parecióamenorrea durante el primer año de tratamiento.Propiedades farmacocinéticasEstradiol: Tras la administración oral de 1 mg de estradiol en forma micronizada, se produce laabsorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingesta de comida aumenta moderadamente laabsorción de estradiol cuando se administra como Totelle. El estradiol sufre metabolismo extensode primer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma deaproximadamente 14 a 72 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Losestrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también seexcretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras laadministración repetida de 1 mg de estradiol, la concentración media en plasma es deaproximadamente 50 pg/mL, con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml. No huboalteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. Elestradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina.El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino perotambién en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos,incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,250 mg administradas en estado de ayuno amujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente conconcentraciones pico en plasma de 3 a 12 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comidadisminuye la tasa de absorción de la trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un 50%pero no afecta al total de la absorción cuando se administra en forma de Totell. Labiodisponibilidad absoluta tras la administración oral es aproximadamente del 100%. La vidamedia de eliminación terminal es de aproximadamente 16 horas (intervalo de 12 hasta 22 horas).La farmacocinética de la trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de0,0625 hasta 1 mg. Tras la administración repetida de 0,25 mg una vez al día, se alcanza el estadoestacionario en la tercera administración con concentraciones medias de aproximadamente 1,1ng/ml y con concentraciones plasmáticas mínimas de unos 0,2 ng/ml. La farmacocinética de latrimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética dedosis única.La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a lasproteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadastras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y nosaturable. El volumen de distribución en el estado de equilibrio tras la administración intravenosaes de 1,8 l/kg.La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es lasulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose enlos datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayoresy una vida media mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidadpor la unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasmaes el principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% delárea bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitoshidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva(AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada se ha comprobado que el 38%de la dosis se excreta en orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestonainalterada se excreta en orina.No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestonay el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujerespostmenopáusicas más jóvenes.No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento decreatinina > de 30 ml/min/1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol, trimegestonay sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30

MINISTERIOml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones enplasma de estradiol y sulfato de trimegestona.No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.Datos preclínicos sobre seguridad.Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos derelevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de laficha técnica.Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, nomostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acciónprogestomimética del compuesto.Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente enratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinizacióndosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se hainformado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestonaindujo hiperglucemia reversible en dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueronaproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudiosclínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre elmetabolismo de la glucosa y de la insulina.Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormono-dependientesrelacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido para otrascombinaciones de estrógenos/progestágenos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Comprimidos recubiertos rosa claroNúcleoLactosa monohidratadaPolietilenglicol 8000 (Macrogol 8000)Estearato magnésicoTalcoRecubrimiento:Sulfato cálcico anhidroCera de CarnaubaMonooleato de glicerolPolietilenglicol 20000 (Macrogol 20000)Celulosa microcristalinaLaca Shellac (Barniz farmacéutico)PolivinilpirrolidonaÓxido de hierro rojo (E172)Ácido esteáricoSacarosaDióxido de titanio (E171)

MINISTERIOComposición de la tintaNegro óxido de hierro negro (E172), laca Shellac y propilenglicolComprimidos recubiertos rosaNúcleoLactosa monohidratadaPolietilenglicol 8000 (Macrogol 8000)Estearato magnésicoTalcoRecubrimiento:Sulfato cálcico anhidroRojo Carmin (E 120)Cera de CarnaubaMonooleato de glicerolPolietilenglicol 20000 (Macrogol 20000)Celulosa microcristalinaLaca Shellac (Barniz farmacéutico)PolivinilpirrolidonaÁcido esteáricoSacarosaDióxido de titanio (E171).Composición de la tintaNegro óxido de hierro negro (E172), laca Shellac y propilenglicolIncompatibilidades

No procede.Periodo de validez

2 años.Precauciones especiales de conservación.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento.Naturaleza y contenido del recipienteBlisters constituidos por PVC/ PE/ Aclar / lámina de aluminio.Cada blister contiene 28 comprimidos (14 comprimidos rosa pálido y 14 comprimidos rosa).El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.No todos los formatos pueden estar comercializados.Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma S.A.San Sebastián de los ReyesMadrid

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

Febrero 2004FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.

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