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TOTELLE 2 MG/0,5 MG CICLICO 28 COMP RECUB

WYETH FARMA, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Totelle® 2 mg/0,5 mg Cíclico, Comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de color blanco contiene 2,06 mg de estradiol hemihidrato que corresponden a2,00 mg de estradiol.Cada comprimido de color marrón rojizo contiene 2,06 mg de estradiol hemihidrato quecorresponden a 2,00 mg de estradiol y 0,50 mg de trimegestona.

Para los excipientes, ver la sección 6.1.3. Forma FarmacéuticaComprimidos recubiertos con película.Cada comprimido blanco, redondo, biconvexo está impreso con la dosis "2.0".Cada comprimido marrón-rojizo redondo, biconvexo está impreso con "2/0.5".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTerapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujerespostmenopáusicas.

Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado de sufrirfuturas fracturas osteoporóticas, y que no toleran o en las que están contraindicados otrosmedicamentos aprobados para la prevención de la osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónPara utilización por vía oral.El tratamiento es un régimen secuencial continuo. Se toma un comprimido cada día sininterrupción. Se inicia el tratamiento con la toma de un comprimido de estradiol al día durante 2semanas, desde los días 1 a 14 del ciclo, seguido de la toma de un comprimido combinado deestradiol/trimegestona al día durante 2 semanas, desde los días 15 a 28 del ciclo.

Para el inicio y continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, deberá utilizarsela dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible (ver también Sección 4.4.).Loscomprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.

En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de unproducto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarse enel día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapiahormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimenanterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificaciónen caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado ampliamente los sujetos conuna insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min./1,73 m2); por lo tanto, nopueden darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujerescon enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).

MINISTERIOOlvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, debe tomarse dentro de las 12 horassiguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debetomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, seincrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado.

4.3 Contraindicaciones- Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado.- Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo,cáncer endometrial).- Hemorragia genital sin diagnosticar.- Hiperplasia endometrial no tratada.- Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda,embolia pulmonar).- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto demiocardio).- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que laspruebas de función hepática no vuelvan a ser normales.- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.- Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoPara el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, la THS sólo debe iniciarse cuando sepresenten síntomas que afecten de forma adversa a la calidad de vida. En todos los casos, almenos una vez al año debe realizarse una cuidadosa revisión del beneficio-riesgo, continuándosela THS sólo cuando el beneficio supere el riesgo.

Exámenes médicos y seguimientosAntes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal y familiarcompleto. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado por éste y porlas contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendancontroles periódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarse individualmente a cadamujer. Debe advertirse a las mujeres para que informen a su médico ó personal sanitario decualquier cambio observado en su pecho (Ver "Cáncer de mama" a continuación). Debenrealizarse exámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con las prácticas de controlactualmente aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas de la paciente. Deberealizarse una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo enmujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva.

Condiciones que necesitan supervisiónSi se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente, y/o si sehan agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe serestrechamente vigilada. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle estassituaciones pueden repetirse o verse agravadas, en particular:

- Leiomioma (fibroides uterinos) ó endometriosis.- Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase acontinuación).- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecentesfamiliares de primer grado para cáncer de mama.- Hipertensión.- Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático).- Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares.- Colelitiasis.- Migraña o cefalea (intensa).- Lupus eritematoso sistémico- Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Razones para la discontinuación inmediata de la terapiaLa terapia debe discontinuarse en caso de aparecer una contraindicación y en las siguientessituaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo de la presión sanguínea.- Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña.- Embarazo.

Hiperplasia endometrialEl riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solosdurante periodos prolongados de tiempo (ver sección 4.8.). La adición de un progestágeno duranteun mínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce enormemente este riesgo.Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación ysangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecen despuésde algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continúan después de suspender el tratamiento, debeinvestigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar cáncer deendometrio.

Cáncer de mamaUn ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo, el estudio Women´s Health Initiative(WHI), y algunos estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) hanmostrado un aumento del riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres que toman durante variosaños estrógenos, combinaciones de estrógenos-progestágenos ó tibolona como THS (ver Sección4.8.). Para toda la THS, el riesgo aumentado se hace aparente a los pocos años de uso y seincrementa con la duración de la ingesta, pero vuelve a su valor normal a los pocos años(aproximadamente cinco) de cesar el tratamiento.En el MWS, el riesgo relativo de padecer cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados(EEC) o estradiol (E2) era mayor cuando se añadía un progestágeno, bien de forma cíclica ocontinua, e independientemente del tipo de progestágeno. No hubo evidencia de diferencias en elriesgo entre las distintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración contínua de la combinación de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE + MPA) se asoció con cánceres de mama queeran ligeramente mayores en tamaño y presentaban más frecuentemente metástasis de nóduloslinfáticos locales, en comparación con el placebo.La THS, especialmente el tratamiento combinado estrógenos-progestágenos, aumenta la densidadde las imágenes mamográficas que pueden dificultar la detección radiológica del cáncer.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.En un ensayo clínico controlado aleatorizado y en estudios epidemiológicos se descubrió unriesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias. Para las nousuarias se estima que el número de casos de TEV producidos a lo largo de un periodo de 5 añoses de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 8 de cada 1000mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que en mujeres sanas que utilizanTHS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lo largo de esos 5 años estaba entre2 y 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, yentre 5 y 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69años. La aparición de TEV es más probable en el primer año de tratamiento de THS que después.Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyen antecedentespersonales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30 Kg./m2) y lupuseritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas enel tromboembolismo venoso.Las pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgoaumentado de sufrir TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse losantecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneorecurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluaciónexhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de THSen tales pacientes debe considerarse contraindicado. Aquellas mujeres en tratamientoanticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo del el uso de THS.El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con lainmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos lospacientes operados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las medidasprofilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una inmovilizaciónprolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u ortopédica de los miembrosinferiores, si fuera posible, debe considerarse suspender temporalmente la THS de 4 a 6 semanasantes de la operación. El tratamiento no debería reiniciarse hasta que la mujer tenga movilidadcompleta.Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco debeinterrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus médicoscuando aparezca un síntoma potencial de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa deuna pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)No hay evidencia procedente de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficiocardiovascular con la terapia combinada continua de EC y medroxiprogesterona (MPA). Dosensayos clínicos extensos (WHI y HERS: Heart and Estrogens/progestin Replacement study)mostraron un posible riesgo aumentado de morbilidad cardiovascular en el primer año deutilización ningún beneficio global. Para otros productos de THS solo hay datos limitados a partirde ensayos clínicos controlados aleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en lamorbilidad y mortalidad cardiovascular. Por tanto, es incierto si estos hallazgos también seextienden a otros productos de THS.

Accidente cerebrovascularUn extenso ensayo clínico aleatorizado (ensayo WHI) mostró, como resultado secundario, unriesgo aumentado de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento conterapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Para mujeres que no utilizan THS,se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que pueden ocurrir a lo largo de unperiodo de cinco años es de 3 de cada 1000 mujeres en edades comprendidas entre 50-59 años, y11 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para mujeresque utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales estaráentre 0 y 3 (mejor estimación = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejorestimación 4) de cada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo aumentadotambién se extiende a otros productos de THS.

Cáncer de ovarioEn algunos estudios epidemiológicos con productos de THS constituidos únicamente porestrógenos, se vio que el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años como mínimo) en mujereshisterectomizadas se ha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permaneceincierto si el uso a largo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productosúnicamente con estrógenos.

Otras condiciones· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarsecuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarseestrechamente las pacientes con enfermedad renal en estadío terminal, ya que es esperableque aumenten los niveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser estrechamente vigiladasdurante la terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica enesta situación se han observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridosplasmáticos que llegan a provocar pancreatitis.

Los estrógenos incrementan la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG) queprovoca un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo ligado aproteína (PBI), los niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3(mediante radioinmunoensayo). La recaptación de T3 por la resina se ve disminuida,reflejando la TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permaneceninalteradas.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulinatransportadora de corticosteroides (CBG), y la globulina transportadora de hormonassexuales (SHBG), que llevan a un aumento en los corticosteroides y esteroides sexualescirculantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamenteactivas están inalterados. Otras proteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustratoangiotensinógeno/ renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

No hay evidencia concluyente de una mejora en la función cognitiva. A partir del ensayoWHI hay algunas evidencias del riesgo aumentado de una probable demencia en mujeres queempezaron a utilizar una terapia combinada continua de EC y MPA después de los 65 añosde edad. Se desconoce si estos descubrimientos son extrapolables a mujerespostmenopáusicas más jóvenes u otros productos de THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se han realizado estudios clínicos de interacción fármaco-fármaco. Los estudios demetabolismo in vitro e in vivo han mostrado que el estradiol y la trimegestona se metabolizanparcialmente por el citocromo P450 3A (CYP3A).

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitantede sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente elcitocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina,carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapaina, efavirenz).

MINISTERIOEl ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestranpropiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Lospreparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducirel metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado deestrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil desangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:Totelle no está indicado durante el embarazo..Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse eltratamiento de inmediato. Para la trimegestona no se dispone de datos clínicos sobre embarazadasexpuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostrado toxicidad anivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgopotencial en humanos. Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos realizados hastala fecha relativos a la exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otrosprogestágenos no indican efectos teratogenicos o fetotóxicos.

Lactancia:Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa notificada más frecuentemente durante los ensayos clínicos de fase III en 875mujeres tratadas con Totelle 2 mg/0,5 mg Cíclico fue mastalgia en aproximadamente una de cadacinco mujeres.

Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de fase III fueron lassiguientes:Sistemas / órganos habituales >1/1000<1/100Sistema reproductor y enfermedad fibroquística , neoplasia benigna de mama,trastornos en las de la mama, dismenorrea, hiperplasia endometrial, pólipomamasTrastornosgastrointestinalesTrastornossistema nerviosoTrastornosmusculoesqueléticos, dolor en las extremidadestejido conectivo y dehuesosTrastornospsiquiátricosTrastornos vascularesTrastornos generalesy del lugar deadministraciónTrastornos de la piely tejido subcutáneoTrastornoshepatobiliares

De acuerdo a las evidencias de un gran número de estudios epidemiológicos y un estudioaleatorizado controlado por placebo, el Womens´s Health Initiative (WHI), el riesgo global depadecer cáncer de mama aumenta con el incremento en la duración de uso de la THS en usuariasactuales o recientes de THS.

Para la THS a base de estrógenos únicamente, los estimados del riesgo relativo (RR) del reanálisisde los datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales > 80% del uso de THS eraTHS a base únicamente de estrógenos) y del estudio epidemiológico Million Women Study(MWS) son similares a 1,35 (95% IC 1,21 ­ 1,49) y 1,30 (95% IC 1,21 ­ 1,40), respectivamente.

Para la THS combinada de estrógenos más progestágenos, varios estudios epidemiológicos hanobservado un mayor riesgo global para el cáncer de mama que con estrógenos solos.EL MWS observó que, en comparación con las no-usuarias, el uso de varios tipos de THScombinada de estrógenos y progestágenos, se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR= 2,00, 95% IC: 1,88 ­ 2,12) que el uso de estrógenos solos (RR = 1,45; 95% IC 1,25 ­ 1,68).

MINISTERIOEl ensayo WHI observó un riesgo estimado de 1,24 (95% IC 1,01 ­ 1,54) después de 5,6 años deuso de THS de estrógenos-progestágenos (EC + MPA) en todas las usuarias en comparación conel placebo.

Los riesgos absolutos calculados de la MWS y el ensayo WHI se presentan a continuación:El MWS ha estimado, a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados, que:Para mujeres que no utilizan THS, se espera que se les diagnostique cáncer de mama entre los 50y los 64 años de edad a unas 32 de cada 1000 mujeres.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante elcorrespondiente periodo será:· Para usuarias de terapia de sustitución únicamente de estrógenos- entre 0 y 3 (mejor estimado = 1,5) para 5 años de uso- entre 3 y 7 (mejor estimado = 5) para 10 años de uso· Para usuarias de THS combinada de estrógenos más progestágenos:- entre 5 y 7 (mejor estimado = 6) durante 5 años de uso.- entre 18 y 20 (mejor estimado = 19) durante 10 años

El ensayo WHI estimó que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres entre los 50 y 79 añosde edad, 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo serían debidos a la THS combinada deestrógenos-progestágenos (EC + MPA) por 10.000 mujeres/año.De acuerdo a los cálculos de los datos de los ensayos, se estima que:· Por 1000 mujeres en el grupo placebo, se diagnosticarían unos 16 casos de cáncer de mamainvasivo en 5 años.· Por 1000 mujeres que utilizaron THS combinada de estrógenos + progestágenos (EC + MPA),el número de casos adicionales, estaría entre 0 y 9 (mejor estimado = 4) por 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que utilizan THS es esencialmentesimilar para mujeres que inician la THS, independientemente de la edad al inicio del uso (entre los45 y 65 años de edad) (ver sección 4.4.).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial aumentacon el incremento de la duración de uso de estrógenos en monoterapia. De acuerdo a los datos deestudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo es que para mujeres que no utilizanTHS, se espera que unas 5 entre 1000 tengan cáncer endometrial diagnosticado entre los 50 y los65 años de edad. Dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, elincremento observado en el riesgo de cáncer de endometrio entre usuarias de estrógenos es entre 2y 12 veces más alto comparado con las no usuarias. Añadiendo un progestágeno a la terapiaúnicamente con estrógenos reduce de manera muy importante este riesgo aumentado.

Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento conestrógenos/progestágenos:

· Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma deendometrio.· El tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa profunda de la pierna o de la pelvis, yembolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva queentre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3,Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo.· Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular· Trastornos de la vesícula biliar· Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, ypúrpura vascular.· Demencia probable (ver sección 4.4.)

4.9 SobredosisNo se han notificado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis deanticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en niños pequeños. La sobredosispuede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia pordeprivación. No existe antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapeutico: Combinaciones de estrógenos y progestágenos.Código ATC: G03F17-Estradiol: El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamenteidéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en lasmujeres menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos. Los estrógenos previenen la pérdidaósea que sigue a la menopausia o a la ovariectomía.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno norpregnano con una afinidad in vitro por elreceptor de la progesterona de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. Latrimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea,glucocorticoidea ni antiglucocorticoidea significativa in vivo.

Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamente deestradiol incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de unprogestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia delendometrio inducida por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.

Información clínica con Totelle 2 mg/0,5 mg Cíclico:

· Alivio de los síntomas de deficiencia de estrógenos y patrón de sangrado- El alivio de los síntomas menopáusicos se obtuvo durante las primeras semanas detratamiento.- La hemorragia por deprivación apareció en un 90% a un 95% de las mujeres con una mediade duración de 4 a 5 días. Normalmente, el sangrado comenzó durante la semana siguientede la toma del último comprimido de la fase del progestágeno. En un 12% de las mujeres lahemorragia por deprivación o manchado apareció durante los meses 2-5 de terapia y en un11% durante los meses 10-12 de tratamiento. En un 16% de las mujeres pareció amenorreadurante el primer año de tratamiento.· Prevención de la osteoporosis- La deficiencia de estrógenos en la menopausia se asocia con una disminución de la masaósea y un incremento en el recambio del hueso. El efecto de estrógenos sobre la densidadmineral del hueso es dosis-dependiente. La protección parece ser efectiva durante el tiempoque el tratamiento continúa. Después de la discontinuación de la THS, la masa ósea sepierde con una tasa similar a las de las mujeres no tratadas.

MINISTERIO- La evidencia del ensayo WHI y los ensayos meta-analizados muestra que el uso actual de laTHS, sola en combinación con un progestágeno ­ administrada predominantemente amujeres sanas ­ reduce las fracturas de cadera, vértebras y otras fracturas osteoporóticas. LaTHS también puede prevenir fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/u osteoporosisestablecida, pero la evidencia sobre esto es limitada.

- Después de 2 años de tratamiento con Totelle, el aumento de la densidad mineral ósea de lazona lumbar (DMO) era del 4% ± 3,60% en mujeres sin osteopenia y del 5,3% ± 3,9% enmujeres con osteopenia. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron densidad demasa ósea en la zona lumbar durante el tratamiento fue de un 89,5%.

- Totelle cíclico también tuvo un efecto sobre la DMO de la cadera. El incremento despuésde 2 años fue de 2,51 ± 3,21% en el cuello del fémur, y del 1,76% ± 2,38% en el total de lacadera. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o incrementaron la DMO en el cuello delfémur y el total de la cadera durante el tratamiento fue del 78,4% y 77,9%, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEstradiol: Tras la administración oral de estradiol 2 mg en forma micronizada, se produce laabsorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingesta de comida aumenta moderadamente laabsorción de estradiol cuando se administra como Totelle. El estradiol sufre metabolismo extensode primer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma deaproximadamente 57 a 88 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Losestrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también seexcretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras laadministración repetida de 2 mg de estradiol, la concentración media en plasma es deaproximadamente 120 pg/ml, con concentraciones plasmáticas mínimas de 62-80 pg/ml. No huboalteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. Elestradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina.El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino perotambién en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos,incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,5 mg administradas en estado de ayuno amujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente conconcentraciones pico en plasma de 12 a 15 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comidadisminuye la tasa de absorción de trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un 50%pero no afecta al total de la absorción cuando se administra en forma de Totelle. Labiodisponibilidad absoluta tras la administración oral es aproximadamente del 100%. La vidamedia de eliminación terminal es de aproximadamente 15 horas (intervalo de 12 hasta 20 horas).La farmacocinética de la trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de0,25 hasta 1 mg. Tras la administración repetida de 0,5 mg una vez al día, se alcanza el estadoestacionario en la tercera administración con concentraciones medias de aproximadamente 3,0ng/ml y con concentraciones plasmáticas mínimas de unos 1,2 ng/ml. La farmacocinética de latrimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética dedosis única.La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a lasproteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadastras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y nosaturable. El volumen de distribución en el estado estable tras la administración intravenosa es de1,8 l/kg.

MINISTERIOLa trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es lasulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose enlos datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayoresy una semivida mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad porla unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma esel principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% delárea bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitoshidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva(AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada, el 38% de la dosis se excretaen orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestona inalterada se excreta en orina.

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestonay el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujerespostmenopáusicas más jóvenes.No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento decreatinina > de 30 ml/min./1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol,trimegestona y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento decreatinina < 30 ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en lasconcentraciones en plasma de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos derelevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de laficha técnica.

Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, nomostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acciónprogestomimética del compuesto.

Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente enratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinizacióndosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se hainformado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.

Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestonaindujo hiperglucemia reversible dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueronaproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudiosclínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre elmetabolismo de la glucosa y de la insulina.

Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormona-dependientes relacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido paraotras combinaciones de estrógenos/progestágenos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesComprimido recubierto blancoNúcleo: lactosa monohidrato, macrogol 8000, estearato magnésico, talco.Recubrimiento: Sulfato cálcico anhidro, óxido de hierro negro (E172), cera de carnauba,monooleato de glicerol, macrogol 20000, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico (lacaShellac), povidona, propilenglicol, ácido esteárico, sacarosa, dióxido de titanio (E171).

Comprimido recubierto marrón-rojizoNúcleo: lactosa monohidrato, macrogol 8000, estearato magnésico, talco.Recubrimiento: Sulfato cálcico anhidro, óxido de hierro negro (E172), cera de carnauba,monooleato de glicerol, macrogol 20000, parahidroxibenzoato de metilo, celulosa microcristalina,barniz farmacéutico (laca Shellac), povidona, propilenglicol, parahidroxibenzoato de propilo,óxido de hierro rojo (E172), benzoato sódico (E211), ácido esteárico, sacarosa, dióxido de titanio(E171).

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Periodo de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters constituidos por cloruro de polivinilo (PVC)/polietileno (PE)/policlorotrifluoroetileno(Aclar)/lámina de aluminio.Cada blister contiene 28 comprimidos (14 comprimidos de estradiol de 2 mg y 14 comprimidos deestradiol de 2 mg/trimegestona 0,5 mg).El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.Puede que no se comercialicen todos los formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

WYETH FARMA, S.A.San Sebastián de los Reyes (Madrid)8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.63.8569. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: JUNIO DE 2004

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