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TRACLEER 125MG 56 COMP CON CUB PELIC

ACTELION REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tracleer 62,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 62,5 mg de bosentan (monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película:De forma redondo, biconvexo, de color naranja-blanco recubierto con película y con «62,5» grabadoen una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad deejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Se ha demostrado eficacia en:· HAP primaria (idiopática y familiar)· HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa· HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger

También se han observado mejorías en pacientes de clase funcional II de la OMS (ver sección 5.1).

Tracleer también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientescon esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Hipertensión Arterial Pulmonar

El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento dela hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos vecesal día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis demantenimiento). Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con osin alimentos.

En el caso de deterioro clínico (p.ej. reducción de al menos un 10 % en la distancia recorrida en laprueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento) pese altratamiento con Tracleer durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis demantenimiento), deben considerarse el empleo de tratamientos alternativos. No obstante, algunospacientes que no respondan al tratamiento con Tracleer después de 8 semanas, pueden responder demanera favorable después de 4 a 8 semanas adicionales de tratamiento . Si se decide retirar eltratamiento con Tracleer, deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce un tratamientoalternativo.

En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer (es decir, después devarios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que noresponden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad deejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una cuidadosa

2evaluación del balance riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática es dosis-dependiente (ver secciones 4.4 y 5.1).

Interrupción del tratamiento

La experiencia en relación con la interrupción brusca de Tracleer es limitada. No se ha observadoevidencia de efecto rebote. Sin embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínicocontraproducente debido a un potencial efecto rebote, debe considerarse la reducción paulatina de ladosis (reduciendo esta a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar r la vigilancia duranteel periodo de interrupción.

Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa

El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento dela esclerosis sistémica.

El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas,aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán por víaoral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.

La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses (ver sección5.1).

La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente.Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta latoxicidad hepática de Bosentan (ver secciones 4.4 y 4.8).

Poblaciones especiales

Pauta de dosificación en insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pughclase A) (ver sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática demoderada a severa (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pauta de dosificación en insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis enpacientes sometidos a diálisis (ver sección 5.2).

Pauta de dosificación en ancianos

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Niños

- Hipertensión Arterial Pulmonar:

La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no estáplenamente documentada.

La siguiente pauta de tratamiento se empleó en el estudio AC-052-356 (BREATHE-3):

Peso corporal (kg) Dosis de inicio (4 semanas) Dosis de mantenimiento10 × 20 31,25 mg una vez al día 31,25 mg dos veces al día20 < × 40 31,25 mg dos veces al día 62,5 mg dos veces al día> 40 62,5 mg dos veces al día 125 mg dos veces al día

3Este ensayo fue diseñado principalmente para estudiar la farmacocinética en niños. El número depacientes estudiado en cada grupo de dosis fue insuficiente para establecer la pauta de tratamientoóptima en pacientes menores de 12 años (ver sección 5.1). Los datos farmacocinéticos obtenidosmostraron que la exposición sistémica era menor que la observada en pacientes adultos conhipertensión pulmonar (ver sección 5.2) por lo que el efecto sobre el árbol vascular pulmonar puedeser insuficiente. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de dosis más elevadas en niños.

No hay experiencia en niños menores de 3 años.

- Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa:

No se disponen de datos de seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

Pacientes con bajo peso corporal

La experiencia en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg es limitada..

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes· Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 5.2)· Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/oalanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (versección 4.4)· Empleo concomitante de ciclosporina A (ver sección 4.5)· Embarazo· Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones 4.4, 4.5 y4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.Deberá considerarse el cambio a un tratamiento que esté recomendado en la fase grave de laenfermedad (ej., epoprostenol) si empeora la condición clínica (ver sección 4.2).

No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de bosentan en pacientes en clase funcional I de laOMS para la hipertensión arterial pulmonar.

El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a85 mmHg.

No se ha observado que Tracleer posea un efecto beneficioso en la curación de las úlceras digitalesexistentes.

Función hepática

La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa yalanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosis-dependiente. Los cambiosen los enzimas hepáticos se producen generalmente durante las primeras 26 primeras semanas deltratamiento (ver sección 4.8) aunque también podrían presentarse mas tarde. Dicha elevación puededeberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos,aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente tambiéninvolucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descartan la acumulaciónde bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede provocar daño hepático grave, oun mecanismo inmunológico. Aunque los datos son limitados, el riesgo de alteraciones de la funciónhepática también puede aumentar cuando se administran simultáneamente medicamentos que inhiban

4la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), p.ej., rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A (versecciones 4.3 y 4.5).

Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar eltratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Tracleer. Además, los valoresde las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en ladosis.

Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT / AST

Valores ALT/AST Recomendaciones para el tratamiento y la monitorización> 3 y 5 × ULN Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, reducir la dosis diaria o> 5 y 8 × ULN Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, interrumpir el> 8 × ULN Deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de

En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos,fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia,fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Tracleer.

Reinicio del tratamientoEl reinicio del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios deltratamiento con Tracleer superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasashepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a unhepatólogo. Cuando se reinicie el tratamiento se seguirán las instrucciones detalladas en la sección 4.2.Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros3 días tras el reinicio, de nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las recomendacionesanteriores a partir de entonces.ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior de la normalidad)

Concentración de hemoglobina

El tratamiento con bosentan se ha asociado a una reducción dosis dependiente en la concentración dehemoglobina (ver sección 4.8). En los estudios controlados con placebo, los descensos en laconcentración de hemoglobina relacionados con bosentan no fueron progresivos, y se estabilizarondespués de las primeras 4­12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la concentración dehemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses, ytrimestralmente a partir de entonces. Si se observase un descenso clínicamente significativo en laconcentración de hemoglobina, se deben realizar una evaluación e investigación adicionales paradeterminar la causa y necesidad de tratamiento específico. En el periodo post comercialización, se hannotificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos (ver sección 4.8)

Uso en mujeres en edad fértil

El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen unmétodo anticonceptivo fiable (ver sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa altratamiento sea negativo (ver sección 4.6).

5Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, seles debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado autilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener encuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que lostratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver sección 4.5). Por consiguiente, lasmujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales,inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberánutilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable. Si existe algunaduda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar con unginecólogo.

Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento conTracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore gravemente con elembarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleerpara permitir una detección precoz del mismo.

Enfermedad pulmonar veno-oclusiva

Se han comunicado casos de edema pulmonar asociados al uso de vasodilatadores (principalmenteprostaciclinas) en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, se deberá valorar laposibilidad de que exista enfermedad venooclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HAPque presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con Tracleer. Durante el período post-comercialización se han notificado, de forma infrecuente, algunos casos de edema pulmonar enpacientes tratados con Tracleer en los que se sospechó la existencia de enfermedad venooclusivapulmonar.

Uso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y fallo ventricular izquierdo concomitante

No se ha realizado ningún ensayo específico en pacientes con hipertensión pulmonar y disfunciónventricular izquierda. Sin embargo, en un ensayo clínicocontrolado con placebo (estudioAC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]), se trató a 1.611 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica(ICC) grave (804 con Tracleer y 807 con placebo) durante una media de 1,5 años. En este ensayo seobservó un aumento de la incidencia de hospitalización, debida a ICC, durante las primeras 4­8semanas de tratamiento con Tracleer, que pudo deberse a retención de líquidos. En este ensayo, laretención de líquidos se manifestó en un aumento precoz de peso, así como en un descenso de laconcentración de hemoglobina y una elevada incidencia de edema en las extremidades inferiores. Alfinal del ensayo, no se observó ninguna diferencia en el total de hospitalizaciones por insuficienciacardiaca, ni en cuanto a mortalidad, entre los pacientes tratados con Tracleer y los tratados conplacebo. Por lo tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos de retención de líquidos (ej.aumento de peso), en especial en aquellos pacientes con disfunción sistólica severa. Si esto ocurriera,se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos, o aumentar la dosis de éstos. Se recomienda eltratamiento con diuréticos en aquellos pacientes que, con anterioridad al inicio del tratamiento conTracleer, presenten evidencia de retención de líquidos.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a infección por VIH

La experiencia de ensayos clínicos con Tracleer en pacientes con HAP asociada a infección por el VIHque recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada (ver sección 5.1). No se hanrealizado estudios específicos acerca de interacciones entre bosentan y fármacos antiretrovirales.Debido a la potencial aparición de estas interacciones, especialmente las relacionadas con el efectoinductor de Bosentan sobre el CYP450 (ver sección 4.5), que podrían afectar a la eficacia deltratamiento antirretroviral, deberá monitorizarse cuidadosamente el control de la infección por VIH enestos pacientes. No se puede excluir un aumento del riesgo de toxicidad hepática y de reaccionesadversas hematológicas cuando se usa Bosentan en combinación con fármacos antirretrovirales.

6Uso concomitante con otros medicamentos

Glibenclamida: Tracleer no debe administrarse de manera concomitante con glibenclamida debido aque existe un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.5). Debeutilizarse un tratamiento antidiabético alternativo en pacientes en los que esté indicado un tratamientoantidiabético.

Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver sección 4.5).Aunque no se ha estudiado, esta combinación puede producir una importante elevación de lasconcentraciones de bosentan en plasma.

Rifampicina: no se recomienda la administración concomitante de Tracleer con rifampicina (versección 4.5).

Deberá evitarse la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9 (ver sección4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bosentan es un inductor de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 (CYP). Los datosin vitro también sugieren una inducción del CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones enplasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administreTracleer simultáneamente. Debe considerarse la posibilidad de que se produzca una alteración de laeficacia de medicamentos que sean metabolizados por estos isoenzimas. Puede ser necesario ajustar lapauta de dosificación de estos productos tras el inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamientoconcomitante con Tracleer.

Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puedeprovocar un aumento de la concentración plasmática de bosentan (ver ketoconazol). No se haestudiado la influencia de los inhibidores del CYP2C9 sobre la concentración de bosentan. Lacombinación debe emplearse con precaución. La administración concomitante con fluconazol, queinhibe principalmente el CYP2C9, pero en cierta medida también el CYP3A4, podría resultar en unaimportante elevación de las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se recomienda estacombinación (ver sección 4.4). Por las mismas razones, no se recomienda la administraciónconcomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como el ketoconazol, itraconazol y ritonavir)y de un inhibidor del CYP2C9 (tal como el voriconazol) junto con Tracleer (ver sección 4.4).

Los estudios específicos de interacciones han demostrado lo siguiente:

Anticonceptivos hormonales: La administración concomitante de Tracleer, a dosis de125 mg dos vecesal día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía1 mg de noretisteronay 35 mcg de etinilestradiol provocó una disminución en el AUC de noretisterona y de etinilestradiol enun 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo, la disminución en la exposición fue de incluso un 56%y 66%, respectivamente, en algunos sujetos. Por ello, los tratamientos anticonceptivos hormonalessolos, con independencia de la vía de administración (esto es, formas orales, inyectables,transdérmicas e implantables), no se consideran métodos anticonceptivos seguros (ver secciones 4.4 y4.6)

Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A (un inhibidor de lacalcineurina) está contraindicada (ver sección 4.3). De hecho, cuando se administraronsimultáneamente, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente unas30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar bosentan solo. En el estadoestacionario, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces más elevadas que conbosentan solo. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones plasmáticas deciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyeron en aproximadamente un 50%.

7Tacrolimus, sirolimus: la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Tracleer no hasido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus,y Tracleer puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de bosentan, tal como seha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. La administración concomitante deTracleer puede producir una reducción en las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus.Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Tracleer y tacrolimus o sirolimus. En aquellospacientes en los que sea necesario administrar la combinación se controlará la posible aparición dereacciones adversas relacionadas con Tracleer, así como los niveles de tacrolimus y sirolimus ensangre.

Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días,disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40%,con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante. Las concentracionesplasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo deaumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento concomitante. Tanto laglibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de de sales biliares, lo cual podríaexplicar la elevación de las aminotransferasas. En relación con esto, no debe emplearse estacombinación (ver sección 4.4). No se dispone de datos de interacción farmacológica con otrassulfonilureas.

Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R-warfarina (un sustrato del CYP3A4) en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica deadministración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterialpulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado Internacional) oen las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). Asimismo, lafrecuencia de cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debidos a cambios en el INR, o aconsecuencia de reacciones adversas fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo.No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares cuando se iniciael tratamiento con bosentan, si bien se recomienda intensificar el control de los valores del INR,especialmente durante la introducción de bosentan y el periodo de incremento de dosis.

Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer, dos veces al día, durante 5 díasredujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolitoactivo, el -hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas debosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debe valoraserealizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente ajuste de la dosis.

Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer, dos veces al día, y ketoconazol, unpotente inhibidor del CYP3A4, durante 6 días, produjo en un aumento de aproximadamente dos vecesen las concentraciones plasmáticas de bosentan. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer. Aunqueno se ha demostrado mediante estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentracionesplasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol yritonavir). No obstante, cuando Tracleer se combina con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes conmetabolismo disminuido a nivel del CYP2C9 tienen el riesgo de presentar un aumento aún mayor enla concentración plasmática de bosentan, lo que puede dar lugar a efectos adversos nocivos.

Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan, dos veces al día, durante 7 díasprodujo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente.El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de la P-glicoproteína. Es poco probable queesta interacción tenga relevancia clínica.

Epoprostenol: los datos (de carácter limitado) obtenidos en un estudio (AC-052-356, BREATHE-3) enel que 10 pacientes pediátricos recibieron, de forma combinada, Tracleer y epoprostenol muestran que,tanto tras la administración de dosis única como de dosis múltiples, los valores de Cmax y AUC debosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol (ver sección 5.1).

Rifampicina: en 9 sujetos sanos, la administración concomitante de Tracleer, 125 mg dos veces al díadurante 7 días, y rifampicina, un potente inductor del CYP2C9 y CYP3A4, produjo un descenso en lasconcentraciones plasmáticas de bosentan de un 58%, y de casi un 90% de disminución. Enconsecuencia, es previsible que el efecto de bosentan se vea significativamente reducido cuando seadministra concomitantemente con rifampicina. No se dispone de datos acerca de otros inductores delCYP3A4 como, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan (hipérico),aunque se prevé que su administración concomitante induzca una reducción de la exposición sistémicaa bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia.

Sildenafilo: la administración concomitante de 125 mg de Tracleer dos veces al día (en estadoestacionario) y 80 mg de sildenafilo tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanosdurante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafilo y a un aumento del 50% enel AUC de bosentan. Se recomienda precaución en caso de administración concomitante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis,embriotoxicidad; ver sección 5.3). Los datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas sonlimitados . El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido. Tracleer estácontraindicado en el embarazo (ver sección 4.3).

Uso en mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, seles debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado autilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener encuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que lostratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver sección 4.5). Por consiguiente, lasmujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formasorales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino quedeberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable Si existealguna duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultarcon un ginecólogo. Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante eltratamiento con Tracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeoregravemente con el embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante eltratamiento con Tracleer para permitir una detección precoz del mismo.

Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales(incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único métodoanticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativoque sea fiable.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si bosentan se excreta en la leche humana. No se recomienda la lactancia durante eltratamiento con Tracleer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Tracleer puede causar mareos, los cuales pueden influir en la capacidad para conducir vehículos omanejar de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hallazgos procedentes de ensayos controlados con placebo

En ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales fueron en indicaciones no relacionadascon hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan auna dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados conplacebo. La duración del tratamiento osciló entre 2 semanas y 6 meses. Las reacciones adversas queaparecieron con mayor frecuencia en los pacientes a los que se administró bosentan ( 3% en lospacientes tratados con bosentan, con una diferencia de 2%) que en los que recibieron placebo fueroncefalea(15,8% vs 12,8%), rubor facial (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), y todas ellasfueron dosis-dependientes.

Ensayos controlados con placebo en HAP primaria (idiopática/familiar) y en HAP asociada aenfermedades del tejido conjuntivo

En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes tratadoscon Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos en fase 3 controlados con placebo enhipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:

Reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientestratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo enhipertensión arterial pulmonar

Sistema corporal / Reacción adversa Placebo Tracleer (todos)Infecciones e infestacionesInfección del tracto respiratorio superior 11 6.4% 24 9.3%Nasofaringitis 14 8.1% 24 9.3%Infección del tracto respiratorio 5 2.9% 9 3.5%Sinusitis 4 2.3% 9 3.5%Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoAnemia ­ 8 3.1%Trastornos del sistema nerviosoCefalea 25 14.5% 39 15.1%Síncope 7 4.1% 12 4.7%Trastornos cardiacosPalpitaciones 3 1.7% 9 3.5%Trastornos vascularesRubor facial 5 2.9% 10 3.9%Hipotensión 3 1.7% 10 3.9%Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoArtralgia 3 1.7% 9 3.5%Trastornos generales y alteraciones en el lugar deadministraciónEdema periférico 13 7.6% 20 7.8%Dolor torácico 8 4.7% 13 5.0%Edema 4 2.3% 8 3.1%InvestigacionesPrueba anormal de función hepática 3 1.7% 9 3.5%Nota: solamente se incluyen las reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1día de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa.

A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de la misma (es decir, 125 ó 250 mg dos veces aldía), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo( 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia 2%) fueron infección del tractorespiratorio superior, hipotensión y anemia.. Las reacciones adversas que se produjeron en 1% y< 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de 2%)fueron incremento de las enzimas hepáticas (2.7% en Tracleer versus 0% en placebo) y rubor facial(2.7% en Tracleer versus 0.6% en placebo)Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas, durante los ensayos clínicos enpacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, ocurrieron conla misma frecuencia (5.8%) en los pacientes tratados con bosentan que en los tratados con placebo.

Ensayo clínico controlado con placebo en HAP asociada a cardiopatías congénitas (BREATHE-5)

El perfil de seguridad de Tracleer en esta población fue similar al observado en los ensayos pivotalesen pacientes con HAP. Las reacciones adversas que tuvieron lugar en mayor proporción en pacientestratados con Tracleer ,62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos vecesal día (n = 37), que en aquellos que recibieron placebo (n = 17) fueron edema periférico (18,9% vs.5,9%), cefalea (13,5% vs. 11,8%), palpitaciones (10,8% vs. 0%), mareos (8,1% vs. 5,9%) y dolortorácico (8,1% vs. 0%). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas,dos (5,4%) en el grupo bosentan y dos (11,8%) en el grupo placebo.

Estudio no controlado en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH (BREATHE-4)

El perfil de seguridad en esta población (n = 16) cuando fueron tratados con Tracleer 62,5 mg dosveces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día, fue similar al observado enlos ensayos clínicos pivotales en pacientes con HAP. Las reacciones adversas más frecuentes fueron eledema periférico (31%), cefalea (19%), alteración de la función hepática (13%), calambres musculares(13%), retención de líquidos (13%) y vómitos (13%). En algunos pacientes se observaron alteracioneshematológicas (anemia y disminución del número de neutrófilos) (ver sección 4.4).

Ensayos controlados con placebo en úlceras digitales

En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes tratadoscon Tracleer (125 mg dos veces al día) en los dos ensayos fundamentales controlados con placebo enúlceras digitales, y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer :

Reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientestratados con Tracleer (125 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en úlcerasdigitales.

Sistema corporal / Reacción adversa Placebo Tracleer (todos)Infecciones e infestacionesÚlcera cutánea infectada 8 6% 15 9%Infección del tracto urinario 3 2% 7 4%Trastornos vascularesRubor facial 2 2% 6 3%Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosDisnea 3 2% 5 3%Trastornos gastrointestinalesDiarrea 10 8% 16 9%Reflujo gastrointestinal 2 2% 8 5%Dolor abdominal 1 1% 6 3%Estreñimiento 1 1% 6 3%Trastornos de la piel y tejido subcutáneoEritema 2 2% 6 3%Dermatitis 2 2% 5 3%Trastornos del sistema musculoesqueléticoDolor en extremidad 7 5% 10 6%Dolor de espalda 4 3% 7 4%Trastornos generales y en la zona de administraciónEdema periférico 6 5% 24 14%Deterioro del edema periférico 0 0% 5 3%Fatiga 3 2% 5 3%ExploracionesAumento de aspartato aminotransferasa 2 2% 11 6%Aumento de alanina aminotransferasa 1 1% 11 6%Función hepática anormal 0 0% 8 5%Nota: solamente se incluyen reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 díade calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa.

Alteraciones analíticas

Alteraciones analíticas hepáticas

El empleo de bosentan se ha asociado con una elevación dosis-dependiente de las aminotransferasashepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Durante el desarrolloclínico, los cambios en los enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 26 primeras semanasdel tratamiento, y normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron en su mayoríaasintomáticos. En todos los casos los niveles regresaron a los valores previos al tratamiento, sinsecuelas, entre pocos días y 9 semanas, bien de manera espontánea o tras reducir la dosis o interrumpirel tratamiento. En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática einsuficiencia hepática (ver sección 4.8).

No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en lasaminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis demantenimiento de Tracleer, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción osuspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

En los ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales se realizaron en indicaciones distintasa la hipertensión arterial pulmonar, se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasashepáticas en más de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de los pacientestratados con bosentan, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. En 2 de los 658(0,3%) pacientes tratados con bosentan se observaron elevaciones de bilirrubina > 3 × ULN asociadascon elevación de las aminotransferasas (> 3 × ULN). Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentanque mostraban elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN), también mostrabansíntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.

En ensayos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la incidencia de elevaciones de lasaminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN) fue del 12, 8% en los tratados con bosentan (n = 257), del12,3% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos vecesal día. Se observaron elevaciones de ocho veces los límites superiores de la normalidad en el 3,7 % depacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% depacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 250 mg dos veces al día.

En los dos estudios en pacientes con úlceras digitales la incidencia de elevaciones de lasaminotransferasas hepáticas (> 3 x LSN) fue de 11.3 % en los pacientes tratados con bosentan(N=168) comparado con el 0.8% en los pacientes tratados con placebo (N=129). Se observaronelevaciones > a 8 x LSN en el 2.4 % de los pacientes con úlceras digitales tratados con bosentan.

Hemoglobina

El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde el período basal hasta la finalización delensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl, siendo de 0,1 g/dl en los tratados conplacebo.

En ocho ensayos controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en lahemoglobina (descenso > 15% con respecto los valores basales y valor resultante < 11 g/dl) en el 5,6%de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo.En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día,se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en el 3,0% y 1,3% de lospacientes tratados con bosentan y placebo, respectivamente.

En los dos ensayos en pacientes con úlceras digitales, se observó una disminución de los niveles dehemoglobina clínicamente significativa (disminución desde el valor basal que produjo valores dehemoglobina < 10 g/dl) en 4,2 % de los pacientes tratados con bosentan (N=167) comparado con el3,1% en los pacientes tratados con placebo (N=129).

En el periodo post comercialización, se han notificado casos de anemia que han requerido transfusiónde glóbulos rojos (ver sección 4.8)

Experiencia post-comercialización

La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el periodo post comercialización han sidosimilares a las notificadas durante los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muyfrecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseasPoco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarreaTrastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: elevación de aminotransferasas asociada a hepatitis y/o ictericiaRaras: cirrosis hepática, insuficiencia hepáticaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: reacciones dehipersensibilidad, incluidas dermatitis, prurito y erupcionescutáneasSistema inmunológicoRaras: anafilaxis y/o angioedemaTrastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: Anemia o disminución de hemoglobina, requiriendo alguna vez de transfusión decélulas rojas (ver sección 4.4)Poco frecuentes: trombocitopenia

En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática de etiologíadesconocida después de terapia prolongada con Tracleer, en pacientes con múltiples comorbilidades ytratamientos farmacológicos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estoscasos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento del programa mensual demonitorización de la función hepática durante el tratamiento con Tracleer (ver sección 4.4)

4.9 Sobredosis

Se ha administrado bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. Elefecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada.

13La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascularactivo. En el período post-comercialización se ha notificado la toma de una sobredosis de 10000 mgde Bosentan por un paciente adolescente varón. El paciente presentó síntomas de náuseas, vómitos,hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa, recuperándose completamente durante las primeras24 horas con soporte de presión sanguínea. Nota: bosentan no se elimina a través de la diálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes para la hipertensión, código ATC: C02KX01

Mecanismo de acción

Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por losreceptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tantopulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuenciacardiaca.

La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, ytambién induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y remodelación, siendo ademásproinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETBsituados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidosy plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo,incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica,isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico dela ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, enausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de elevadas de ET-1están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB, conuna afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1­43 nM) que por los receptores ETB(KI = 38­730 nM). Bosentan es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otrosreceptores.

Eficacia

Modelos animalesEn modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongóla supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar yla hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo eldepósito de colágeno en los pulmones.

Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonarSe han realizado dos ensayos multicéntricos, randomizados, doble ciego, controlados con placebo en32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes adultos en clasefuncional III-IV de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria ohipertensión pulmonar secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas detratamiento con 62,5 mg de Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estosensayos fueron de 125 mg dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día o 250 mg dosveces al día en AC-052-352.

Tracleer fue añadido al tratamiento que en ese momento estuviese recibiendoel paciente, y que incluiruna combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (p.ej., bloqueantes de los canales del calcio),diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además deltratamiento del paciente en ese momento.

14La variable primaria de eficacia en cada ensayo fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba dela marcha de 6 minutos a las 12 semanas para el primer estudio, y a las 16 semanas para el segundoestudio. En ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de lacapacidad de ejercicio. El aumento, ajustado por placebo, en la distancia recorrida comparada con losvalores basales fue de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) como variable principal de eficacia en cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entrelos grupos a los que se administró 125 mg dos veces al día o 250 mg dos veces al día no fueronestadísticamente significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejoría de la capacidad deejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces al día.

La mejoría en la distancia recorrida se observó a las 4 semanas de tratamiento, fue claramente evidentea las de 8 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante un total de 28 semanas de tratamiento dobleciego en un subconjunto de pacientes.

En un análisis retrospectivo de la respuesta, basado en el cambio en la distancia recorrida, la clasefuncional OMS y la disnea de los 95 pacientes aleatorizados a recibir Tracleer 125 mg dos veces al díaen los ensayos controlados con placebo, se evidenció que a la semana 8, 66 pacientes habíanmejorado, 22 estaban estables y 7 habían empeorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6mejoraron en la semana 12/16 y 4 presentaron un deterioro en comparación con los parámetrosbasales. De los 7 pacientes que habían empeorado en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4empeoraron respecto a la situación basal.

Sólo se evaluaron parámetros hemodinámicos invasivos en el primer estudio. El tratamiento conTracleer provocó un aumento significativo del índice cardiaco asociado con una reducciónsignificativa de la presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión auricular derechamedia.

Se observó una reducción de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar con el tratamiento conTracleer. La valoración de la disnea durante la prueba de la marcha mostró una mejoría en lospacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueronclasificados en fase basal como clase funcional III de la OMS y el 8% como clase IV. El tratamientocon Tracleer resultó en una mejoría de la clase funcional de la OMS en el 42,4% de los pacientes(30,4% en los tratados con placebo). El cambio global en la clase funcional de la OMS durante ambosensayos fue significativamente superior entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con lospacientes tratados con placebo. El tratamiento con Tracleer se asoció a una reducción significativa enla tasa de deterioro clínico a las 28 semanas, comparado con los tratados con placebo (10,7%comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AC-052-364;EARLY), l85 pacientes con HAP de clase funcional II de la OMS (con media basal en el TM6M de435 metros) recibieron bosentan 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 125 mg dosveces al día (n=93), o placebo (n=92) durante 6 meses. Los pacientes reclutados eran naïve para eltratamiento de HAP (n=156) o estaban recibiendo una dosis estable de sildenafilo (n=29). Lasvariables coprimarias fueron el porcentaje de cambio respecto al valor basal en las RVP y el cambiorespecto al valor basal en la distancia recorrida en el TM6M al 6º mes versus placebo. La siguientetabla refleja el protocolo de análisis pre-especificado.

PVR (dyn.sec/cm5) Distancia TM6M (m)Basal (BL); media (DE) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)Cambio respecto BL; media 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)(DE)Efecto del tratamiento -22.6% 19IC 95% -34, -10 -4, 42Valor de p < 0.0001 0.0758

15El tratamiento con bosentan se asoció con una reducción de la tasa de deterioro clínico, definida comouna variable combinada de progresión sintomática, hospitalización por HAP y muerte, comparada conplacebo (reducción proporcional del riesgo 77%, IC 95% 20%-94%, p = 0.0114). El efecto deltratamiento fue observado mediante la mejoría del componente de progresión sintomática. Hubo unahospitalización relacionada con el empeoramiento de la HAP en el grupo de bosentan y 3hospitalizaciones en el grupo placebo. Solo se registró un fallecimiento en cada grupo de tratamientodurante el periodo del estudio a doble ciego de 6 meses, no pudiéndose por lo tanto llegar a ningunaconclusión sobre la supervivencia.

En un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo(BREATHE-5), los pacientes con HAP de clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmengerasociada a cardiopatía congénita recibieron Tracleer, 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanasseguido de 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37), o placebo (n = 17). El objetivoprincipal fue demostrar que Tracleer no empeora la hipoxemia. Tras 16 semanas, Tracleer aumentó lamedia de saturación de oxígeno en un 1,0% (IC 95% ­0,7; 2,8%) comparado con placebo,demostrando que bosentan no empeora la hipoxemia. El valor medio de resistencia vascular pulmonarse redujo significativamente en el grupo tratado con bosentan (el mayor efecto se observó en elsubgrupo de pacientes que presentaban cortocircuito intracardiaco bidireccional). Tras 16 semanas, elincremento medio corregido por placebo en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6minutos fue de 53 metros (p = 0,0079), reflejando una mejoría de la capacidad de ejercicio.

Se realizó un ensayo abierto, no controlado, (AC-052-362; BREATHE-4), en 16 pacientes con HAPasociada a infección por VIH en clase funcional III. Los pacientes fueron tratados con Tracleer 62,5mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las 12 semanassiguientes. Después de 16 semanas de tratamiento se observaron mejorías significativas respecto a lasituación basal en la capacidad de ejercicio: el aumento medio en la prueba de la marcha de 6 minutosfue de + 91.4 metros con respecto a los 332,6 metros basales de promedio (p < 0,001). Como parte dela evaluación de la seguridad, se valoró el efecto de Bosentan sobre la terapia antirretroviral (es decir,la reducción de las concentraciones sistémicas de los fármacos antiretrovirales co-administrados quetuvieran un impacto negativo en la eficacia del tratamiento antirretroviral) a través del recuento decélulas CD4 y la titulación del RNA HIV-1. Dadas las limitaciones del estudio (número reducido depacientes, investigación farmacocinética de fármacos antirretrovirales no estandarizada,heterogeneidad de los regimenes farmacológicos), no se pudieron extraer conclusiones definitivas enrelación a los efectos de bosentan sobre la eficacia de los fármacos antirretrovirales. Se observó unaumento de la carga viral en 5 pacientes (ver sección 4.4). No se dispone de datos posteriores a las 16semanas de este ensayo.

No se han realizado ensayos para demostrar los efectos favorables del tratamiento con Tracleer sobrela supervivencia. No obstante, se ha hecho un seguimiento del estado de la totalidad de los 235pacientes que fueron tratados con bosentan en los dos estudios pivotales controlados con placebo (AC-052-351 y AC-052-352) y/o sus dos extensiones, sin tratamiento control, en fase abierta. La duraciónmedia de la exposición a bosentan fue de 1,9 ± 0,7 años [min : 0,1 ; max : 3,3 años] y la media deseguimiento fue de 2,0 ± 0,6 años. La mayoría de los pacientes estaban diagnosticados de hipertensiónpulmonar primaria (PPH) (72%) y se incluían en la clase funcional III de la OMS (84%). En elconjunto global de esta población, la supervivencia estimada según el método de Kaplan-Meier fue del93% y 84% para el primer y segundo año desde el inicio del tratamiento, respectivamente. Lasestimaciones de supervivencia fueron inferiores en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria aesclerosis sistémica. El inicio de tratamiento con epoprostenol puede haber influido en lasestimaciones de 43/235 pacientes.

Ensayo en niños con hipertensión arterial pulmonarSe ha realizado un ensayo en niños con hipertensión pulmonar. Tracleer ha sido evaluado en unensayo abierto, no-controlado, en 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-052-356, BREATHE-3: hipertensión pulmonar primaria en 10 pacientes, e hipertensión arterialpulmonar relacionada a cardiopatía congénita en 9). Este estudio se diseñó principalmente como unestudio farmacocinético (ver sección 5.2). Los pacientes fueron divididos en tres grupos de dosis deacuerdo con tres grupos de pesos corporales (ver sección 4.2) y recibieron tratamiento durante

1612 semanas. La mitad de los pacientes asignados a cada grupo estaba recibiendo ya epoprostenol porvía intravenosa, esta dosis de epopostrenol se mantuvo constante durante todo el ensayo. Las edadesestaban comprendidas entre 3 y 15 años. En el periodo basal, los pacientes se hallaban en clasefuncional II (n = 15, 79%) o III (n = 4, 21%) de la OMS.

Se obtuvieron parámetros hemodinámicos en 17 pacientes. El aumento medio del índice cardíaco fuede 0,5 l/min/m2, el descenso medio en la presión arterial pulmonar media fue de 8 mmHg, y eldescenso medio en la resistencia vascular pulmonar de 389 dinas·seg·cm-5. Esta mejoría hemodinámicatuvo lugar tanto con el tratamiento simultáneo con epoprostenol como sin él. Los cambios en losparámetros relacionados con la capacidad de ejercicio en la semana 12, en relación con los parámetrosbasales, fueron muy variables y ninguno fue significativo.

Tratamiento combinado con epoprostenolLa combinación de Tracleer y epoprostenol ha sido investigada en dos ensayos: el AC-052-355(BREATHE-2) y el AC-052-356 (BREATHE-3). El estudio AC-052-355 fue un ensayo aleatorizado,multicéntrico, doble ciego, en grupos paralelos, en el que se comparó Tracleer con placebo en33 pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave que estaban recibiendo tratamiento conepoprostenol. El estudio AC-052-356, fue un ensayo abierto, no-controlado en el que 10 de los19 pacientes pediátricos recibieron tratamiento concomitante con Tracleer y epoprostenol durante las12 semanas del ensayo. El perfil de seguridad de la combinación no difirió del esperado para cada unode los fármacos por separado, siendo la combinación bien tolerada tanto en niños como en adultos. Nose ha demostrado el beneficio clínico de la combinación.

Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activaSe han realizado dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados conplacebo en 122 (Estudio AC-052-401, RAPIDS-1) y 190 (Estudio AC-052-331, RAPIDS-2) pacientesadultos con esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa (tanto úlceras digitales activascomo antecedentes de úlceras digitales en el último año). En el estudio AC-052-331, los pacientesdebían de tener al menos una úlcera digital de reciente aparición, y entre los dos ensayos un 85% delos pacientes tenían afectación digital ulcerosa activa en condiciones basales. Después de 4 semanasde tratamiento con Tracleer 62,5 mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento en ambos ensayosclínicos fue de 125 mg dos veces al día. La duración del tratamiento doble ciego fue de 16 semanas enel estudio AC-052-401, y de 24 semanas en el estudio AC-052-331.

Se permitió la administración de tratamientos para la esclerosis sistémica y las úlceras digitales siéstos permanecían constantes durante al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante elperiodo en que en el ensayo era doble ciego.

La variable principal en ambos estudios fue el número de nuevas úlceras digitales en comparación conla situación basal. En el grupo tratado con Tracleer aparecieron menos úlceras digitales nuevas durantela duración del tratamiento en comparación con placebo. Durante las 16 semanas de tratamiento doble-ciego en el ensayo AC-052-401, los pacientes desarrollaron una media de 1,4 nuevas úlceras digitalesen el grupo de bosentan vs. 2,7 nuevas úlceras digitales en el grupo placebo (p = 0,0042). Durante las24 semanas de tratamiento doble-ciego en el estudio AC-052-331, las cifras correspondientes fueronde 1,9 vs. 2,7 nuevas úlceras digitales, respectivamente (p = 0,0351). En ambos estudios los pacientesque recibían bosentan tuvieron menor probabilidad de desarrollar múltiples nuevas úlceras digitalesdurante el ensayo, y tardaron más tiempo en desarrollar nuevas úlceras digitales, en comparación conlos pacientes que recibían placebo. El efecto de bosentan en la reducción del número de nuevas úlcerasdigitales fue más pronunciado en los pacientes con úlceras digitales múltiples.

No se observó ningún efecto de bosentan en el tiempo hasta la curación de las úlceras digitales enninguno de los dos ensayos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de bosentan ha sido estudiada principalmente en sujetos sanos. Los datos, decarácter limitado, obtenidos en pacientes, demuestran que la exposición a bosentan en pacientes

17adultos con hipertensión arterial pulmonar es unas 2 veces superior a la observada en sujetos adultossanos.

En adultos sanos, bosentan muestra una farmacocinética dosis- y tiempo-dependiente. El aclaramientoy el volumen de distribución disminuyen con dosis intravenosas crecientes y aumentan con el tiempo.Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta los 500 mg.A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.

Absorción

En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no seve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un período de3 a 5 horas.

Distribución

Bosentan se fija en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.Bosentan no penetra en los eritrocitos.

Tras una dosis intravenosa de 250 mg se determinó un volumen de distribución (Vss) de unos18 litros.Biotransformación y eliminación

Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8,2 l/h. La vida media deeliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.

Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentandisminuyen gradualmente al 50%­65% de las observadas después de la administración de dosisúnicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de los enzimas hepáticosinvolucrados en su metabolismo. El equilibrio estacionario se alcanza en un plazo de 3 a 5 días.

Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por los isoenzimasCYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera enla orina.

Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo. Este metabolitose excreta principalmente inalterado por vía biliar. En pacientes adultos, la exposición al metabolitoactivo es mayor que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo puede estar incrementada enpacientes con evidencia de colestasis.

Bosentan es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y laP-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos dehepatocitos.

Datos in vitro han demostrado que bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor significativo sobre losisoenzimas del CYP ensayados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, nose espera que el bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados porestos isoenzimas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En relación con el intervalo estudiado para cada variable, no se espera que la farmacocinética debosentan en adultos se vea influida de forma relevante por el sexo, peso corporal, raza o edad. No sedispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 3 años.

NiñosLa farmacocinética en dosis orales únicas y múltiples ha sido estudiada en pacientes pediátricos conhipertensión arterial pulmonar cuya dosis se había ajustado de acuerdo con el peso corporal (ver

18secciones 4.2 y 5.1). La exposición a bosentan disminuyó con el tiempo en concordancia con lasconocidas propiedades auto-inductoras enzimáticas de bosentan. Los valores medios de AUC (CV%)de bosentan en pacientes pediátricos tratados con dosis de 31,25; 62,5 ó 125 mg b.i.d. fueron de 3496(49), 5428 (79) y 6124 (27) ng·h/ml, respectivamente, y fueron menores que el valor de 8149 (47)ng·h/ml observado en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar que recibieron dosis de 125mg b.i.d. En el estado estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con pesos entre 10y 20 kg, 20 y 40 kg y más de 40 kg fue del 43%, 67% y 75% de la observada en pacientes adultos,respectivamente. No está clara la razón de esta diferencia. Probablemente sea debida a un mayormetabolismo hepático así como a una mayor excreción. Se desconocen las consecuencias de estoshallazgos sobre una posible hepatotoxicidad. Ni el sexo, ni el uso concomitante de epoprostenol porSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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