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TRANGOREX 150 mg / 3 ml solucion inyectable, 100 ampollas de 3 ml

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRANGOREX 150 mg/3ml solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ampolla de 3 ml contiene 150 mg de amiodarona clorhidrato.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.La solución inyectable es un líquido de color amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de las arritmias graves citadas a continuación, cuando no respondan a otrosantiarrítmicos o cuando los fármacos alternativos no se toleren:Taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-White.·

Prevención de la recidiva de la fibrilación y "flutter" auricular.·

Todos los tipos de taquiarritmias de naturaleza paroxística incluyendo: taquicardias·

supraventricular, nodal y ventricular, fibrilación ventricular.

La vía intravenosa se empleará cuando sea necesaria una respuesta rápida. Debe utilizarse enunidades con medios adecuados para la monitorización cardiaca y reanimación cardiopulmonar.

4.2 Posología y forma de administraciónTratamiento de ataque o inicial, son posibles dos alternativas:

Perfusión intravenosa· Dosis inicial o de ataque: la dosis habitual es de 5 mg/kg de peso administrada en 250 mlde dextrosa al 5 % exclusivamente, administrado en un periodo de 20 minutos a 2 horas.La perfusión puede repetirse de 2 a 3 veces en 24 horas. Se debe ajustar la velocidad deperfusión según la respuesta clínica.· La acción se manifiesta desde los primeros minutos y va disminuyendo paulatinamente, porlo que debe instaurarse una perfusión de mantenimiento.· Dosis de mantenimiento: de 10 a 20 mg/kg de peso / 24 horas (generalmente de 600 a 800mg/24 horas, límite 1.200 mg/24 horas) en 250 ml de dextrosa al 5% durante varios días.Tomar el relevo de la administración oral desde el primer día de perfusión.

Inyección intravenosa (ver sección 4.4)La dosis es de 5 mg/kg de peso. La duración de la inyección no debe ser nunca inferior a 3minutos. No debe mezclarse con otras preparaciones en la misma jeringa.

Resucitación cardiopulmonar en el tratamiento de fibrilación ventricular resistente a ladesfibrilación: La dosis inicial IV es de 300 mg (o 5 mg/kg de peso) diluidos en 20 ml dedextrosa al 5%, e inyectados rápidamente. Se debe tener en cuenta una dosis IV adicional de 150mg (o 2,5 mg/kg de peso) si la fibrilación ventricular persiste.

Niños y adolescentes (<18 años): no se ha establecido la seguridad y eficacia de amiodarona enpacientes pediátricos. Por ello no se recomienda su uso en pacientes pediátricos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al yodo, yodina, amiodarona o a alguno de los excipientes.·

Bradicardia sinusal, bloqueo sino-auricular.·

Bloqueo auriculoventricular, Trastornos de la transmisión bi- o trifascicular, en pacientes a los·

que no se les haya implantado un marcapasos o pacientes en unidad de cuidados intensivos ybajo monitorización electrocardiográfica.Enfermedad del seno, en pacientes a los que no se les haya implantado un marcapasos (riesgo·

de paro sinusal).Colapso cardiovascular, hipotensión arterial grave.·

Trastornos de la función tiroidea.·

. Asociación con fármacos que puedan inducir "torsade de pointes" (ver sección 4.5 )..Embarazo: excepto en circunstancias especiales (ver sección 4.6)..Lactancia (ver sección 4.6)..La administración IV está contraindicada en caso de hipotensión, insuficienciarespiratoria grave, miocardiopatía o insuficiencia cardiaca (posible empeoramiento).

Todas las contraindicaciones arriba mencionadas no se tienen en cuenta en el uso deamiodarona para la resucitación cardiopulmonar en el tratamiento de fibrilaciónventricular resistente a la desfibrilación.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Específico para la inyección intravenosa: ver sección 4.3

La administración IV directa en bolus está generalmente desaconsejada a causa de los riesgoshemodinámicos (hipotensión grave, colapso circulatorio); por tanto, siempre que sea posible espreferible la administración mediante perfusión intravenosa.

La administración IV debe limitarse a las situaciones de urgencia cuando las demásalternativas terapéuticas fracasen. Sólo debe utilizarse en unidades de cuidados intensivos ybajo monitorización (ECG, tensión arterial).

Excepto en resucitación cardiopulmonar en el tratamiento de fibrilación ventricular resistente ala desfibrilación, la amiodarona debe inyectarse en un tiempo nunca inferior a 3 minutos y nodebe ser administrada una segunda inyección intravenosa directa antes de que pasen 15minutos tras la primera inyección, aunque solamente se haya administrado una única ampolla(riesgo de colapso irreversible).

No añadir ningún otro producto en la misma jeringa. No administrar otraspreparaciones en la misma línea. Si el tratamiento debe prolongarse, iniciar unaperfusión continua (ver sección 4.2).

Trastornos cardiacos:- En pacientes ancianos puede aparecer bradicardia grave como consecuencia de una disminuciónmarcada del gasto cardiaco.- El tratamiento debe ser interrumpido en caso de inicio de bloqueo cardiaco.- Se ha notificado la aparición de nuevas arritmias o empeoramiento de las arritmias tratadas, aveces de desenlace mortal. En estos casos se debe valorar la necesidad de retirada deltratamiento con amiodarona. Asimismo, es importante, aunque difícil, diferenciar la falta deeficacia del medicamento, de la agravación de la patología cardiaca. Los efectos proarrítmicosse producen con menor frecuencia con amiodarona que con otros antiarrítmicos y generalmenteestán relacionados con asociaciones medicamentosas y/o trastornos electrolíticos (ver sección4.5 y 4.8).

Trastornos pulmonares:El inicio de disnea o tos no productiva puede estar relacionado con toxicidad pulmonarcomo neumonitis intersticial.Muy raramente se han reportado casos de neumonitis intersticial con amiodaronaintravenosa. Cuando se sospeche dicho diagnóstico, en pacientes que desarrollen disneapor esfuerzo aislada o asociada con un deterioro del estado de salud (fatiga, pérdida depeso, fiebre), debe practicarse una radiografía de tórax. La terapia con amiodaronadebería ser reevaluada dado que la pronta retirada de amiodarona conlleva la regresiónde la neumonitis intersticial (los signos clínicos desaparecen habitualmente en 3 ó 4semanas, siendo más lenta (varios meses) la mejoría radiológica y de la funciónpulmonar), debiéndose considerar una terapia con corticoteroides (ver sección 4.8).

Se han observado casos muy raros de complicaciones respiratorias graves, algunasveces mortal, generalmente en el periodo inmediatamente posterior a cirugía (síndromede distrés respiratorio del adulto); puede estar implicada una posible interacción con unaalta concentración de oxígeno (ver sección 4.5 y sección 4.8).

Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.8):- Antes de iniciar el tratamiento con amiodarona y regularmente durante éste, serecomienda una monitorización estrecha de las pruebas de función hepática(transaminasas).- Durante la administración oral o intravenosa y en las primeras 24 horas tras laadministración de amiodarona IV, pueden aparecer alteraciones hepáticas agudas(incluyendo insuficiencia hepatocelular grave o fallo hepático, a veces mortal) ytrastornos hepáticos crónicos. Debido a esto, se debe reducir la dosis de amiodarona ointerrumpir el tratamiento si el aumento de las transaminasas excede tres veces el nivelnormal.- Los signos clínicos y cambios biológicos de alteraciones hepáticas crónicas debidos a laadministración oral de amiodarona pueden ser mínimos (hepatomegalia, transaminasasaumentadas 5 veces los valores normales) y reversibles tras la interrupción deltratamiento, pero se han detectado algunos casos de desenlace mortal.Interacciones farmacológicas (ver sección 4.5):No se recomienda la asociación con los siguientes fármacos: beta-bloqueantes,inhibidores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca (verapamilo,diltiazem), laxantes estimulantes que pueden causar hipokaliemia.

Amiodarona por vía intravenosa debe ser empleada únicamente en medio hospitalarioespecializado y bajo control permanente (ECG, tensión arterial).

Para evitar reacciones en el lugar de inyección, amiodarona IV deberá, siempre que sea posible,administrarse por una vía venosa central (ver sección 4.8).

Se debería tener precaución en casos de hipotensión, insuficiencia respiratoria grave, insuficienciacardiaca grave o no compensada.

Recientemente se han comunicado casos de hepatotoxicidad con amiodarona tras su administración IV que pudieran deberse al

disolvente (polisorbato 80) que la vehiculiza, en lugar del propio medicamento.

- Pacientes pediátricos: no se ha establecido la seguridad y eficacia de amiodarona en pacientespediátricos. Por ello no se recomienda su uso en pacientes pediátricos.Las ampollas de amiodarona contienen alcohol bencílico (ver sección 2). Se handescrito casos de "síndrome de respiración jadeante" fatales en neonatos (niñosmenores de un mes de edad) tras la administración intravenosa de soluciones quecontienen este conservante. Los síntomas incluyen un inicio destacado del síndromede respiración jadeante, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular.

- Anestesia: antes de una intervención quirúrgica, debe advertirse al anestesista que al pacientese le está administrando amiodarona (ver sección 4.5).

- Monitorización: Durante el tratamiento es necesario monitorizar los niveles de potasiosérico y transaminasas (ver sección 4.4.1).

- Trastornos electrolíticos: La hipokaliemia puede modificar los efectos de laamiodarona e incrementar la prolongación del espacio QT y el riesgo de "torsades depointes". Debe corregirse el déficit de potasio sérico antes de iniciar un tratamientocon amiodarona.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el tratamiento asociado con fármacos que puedan inducir "torsades depointes" (ver sección 4.3):- Fármacos antiarrítmicos de Clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida, sotalol, bepridil).- Fármacos no antiarrítmicos como vincamina algunos fármacos neurolépticos (clorpromazina,levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina, haloperidol, amisulprida, sulpirida, tiaprida,pimozida), cisaprida, eritromicina intravenosa, pentamidina (cuando se administra por víaparenteral) ya que hay mayor riesgo de "torsades de pointes" potencialmente fatales debido a queestos fármacos presentan un efecto arritmogénico y/o inhibir la actividad del CYP3A4incrementan los niveles plasmáticos de amiodarona.

MINISTERIONo se recomienda el tratamiento con los siguientes fármacos:- El uso de amiodarona con otros antiarrítmicos o fármacos con potencial arritmogénico(fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, terfenadina) puede incrementar la incidencia dearritmias cardiacas y debería evitarse.- Beta-bloqueantes e inhibidores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca(verapamilo, diltiazem): posibilidad de Trastornos del automatismo (bradicardia excesiva) y dela conducción.- Laxantes estimulantes: que pueden causar hipokaliemia y, por tanto, aumentar el riesgo de"torsades de pointes"; se aconseja utilizar otro tipo de laxantes.- Flouroquinolonas: deben evitarse en pacientes en tratamiento con Amiodarona.

Se debe tener especial cuidado cuando amiodarona se combina con los siguientes fármacos:- Fármacos que pueden inducir hipokaliemia:Diuréticos hipokaliemiantes solos o asociados.Corticosteroides sistémicos (glucocorticoides, mineralocorticoides), tetracosactida.Amfotericina B (vía intravenosa).Es necesario prevenir la aparición de la hipokaliemia (y corregirla): controlar el intervalo QT y,en caso de "torsades de pointes", no administrar antiarrítmicos (colocar un marcapasosventricular y puede administrarse sulfato de magnesio por vía intravenosa).

- Anticoagulantes orales:Amiodarona aumenta las concentraciones de warfarina por inhibición del citocromo P450 2C9.La combinación de warfarina con amiodarona puede potenciar el efecto de los anticoagulantesorales ya que aumenta el riesgo hemorrágico. Es necesario un control más frecuente del tiempode protrombina y una adaptación de la posología de los anticoagulantes orales durante y despuésdel tratamiento con amiodarona.

- Digitálicos:Posibilidad de alteración del automatismo (bradicardia excesiva) y de la conducciónaurículo-ventricular (por acción sinérgica); además puede producirse un aumento delas concentraciones plasmáticas de digoxina por disminución de su aclaramiento.Es necesario realizar un control de ECG, y de los niveles plásmaticos de digoxina, ylos pacientes deben ser observados para detectar signos clínicos de toxicidaddigitálica. Puede ser necesario ajustar la posología de los digitálicos.

- Fenitoína:La combinación de fenitoína con amiodarona puede llevar a una sobredosificación defenitoína debido a la inhibición del citocromo P450 2C9. La combinación de fenitoínacon amiodarona puede, por lo tanto, conducir a una sobredosis de fenitoína, dando lugara síntomas neurológicos. Por ello debe realizarse un seguimiento clínico con control delos niveles plasmático de fenitoína, y en caso de sobredosificación debe reducirse ladosis de fenitoína.

- Flecainida:Amiodarona aumenta los niveles plasmáticos de flecainida por inhibición del citocromo CYP2D6. En consecuencia cuando se administra flecainida en pacientes que reciben amiodaronadebería reducirse un 50% y monitorizar la presentación de posibles efectos adversos.

- Fármacos metabolizados por el citocromo P 450 3A4:

MINISTERIOCuando estos fármacos son administrados conjuntamente con amiodarona, un inhibidor delcitocromo CYP 3A4, se puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas dedichos fármacos, lo que podría conducir a un incremento de su toxicidad.- Ciclosporina: su combinación con amiodarona puede producir un incremento plasmático delos niveles de ciclosporina, debiéndose ajustar la dosificación.- Fentanilo: su combinación con amiodarona puede aumentar los efectos farmacológicos delfentanilo e incrementar el riesgo de su toxicidad.- Otras substancias metabolizadas por CYP 3A4: lidocaina, tacrolimo, sildenafilo, midazolam,triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, simvastatina y otras estatinas metabolizadas por elcitocromo CYP 3A4 (aumentan el riesgo de toxicidad muscular).

- Anestesia general (ver secciones 4.4.2 y 4.8):Se han observado complicaciones potencialmente graves tras la asociación conanestésicos generales: bradicardia resistente a la atropina, hipotensión, Trastornos de laconducción, disminución del gasto cardiaco.

Muy raramente, se han observado complicaciones respiratorias graves (síndrome de distressrespiratorio agudo del adulto), algunas con desenlace mortal, inmediatamente después de unaintervención quirúrgica; dichos efectos se han relacionado a una posible interacción con altasconcentraciones de oxígeno.

Amiodarona contiene yodo (ver sección 5.2) y puede interferir en la captación de yodomarcado. Sin embargo, las pruebas tiroideas (T3 libre, T4 libre y TSHus) siguen siendointerpretables.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoDebido al riesgo de alteración del tiroides del feto, la administración de amiodarona durante elembarazo está contraindicada, salvo si los beneficios superan los riesgos.

LactanciaDebido al paso de amiodarona a la leche materna en cantidad significativa y el contendioen yodo de esta, su administración está contraindicada durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los datos de seguridad de amiodarona disponibles no muestran que amiodarona influya en lacapacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La presentación de reacciones adversas con amiodarona es frecuente, particularmente toxicidadcardiaca, pulmonar y hepática. En ocasiones estas manifestaciones están relacionadas con la dosisy revierten tras una reducción de la dosis.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

MINISTERIOLas siguientes reacciones adversas están clasificadas según el sistema orgánico y su frecuencia,tomando como referencia la siguiente conversión: muy frecuentes (10%), frecuentes (1% y<10%); poco frecuentes (0.1% y <1%); raras (0.01% y <0.1%) , muy raras (<0.01%).

Trastornos cardiacos:- Frecuentes: Bradicardia generalmente moderada.- Muy raros:- Bradicardia acusada, especialmente en pacientes con paro sinusal y / o sujetos ancianos,que requiere la supresión del tratamiento.- Se han detectado episodios de inicio o agravación de las arritmias, seguidas en algunoscasos de paro cardiaco (ver sección 4.4.1 y 4.5).- Trastornos de la conducción.- Aparición o empeoramiento de la arritmia, a veces seguido de insuficiencia cardiaca.

Trastornos gastrointestinales:- Muy raros: Náuseas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:- Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección tales como: dolor, eritema, edema, necrosis,extravasación, infiltración, inflamación, induración, tromboflebitis, flebitis, celulitis,infección, cambios de la pigmentación.

Trastornos hepatobiliares:- Muy raros:- Elevación aislada y a menudo moderada de las transaminasas (de 1,5 a 3 veces losvalores normales) al inicio de la terapia. Esta hipertransaminasemia puede volver a lanormalidad con una reducción de la dosis e incluso espontáneamente.- Trastornos hepáticos agudos con hipertransaminasemia y/o ictericia (incluyendoinsuficiencia hepática) siendo alguno de ellos de desenlace mortal (ver sección 4.4.1).Otros:- Muy raros: Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos del sistema inmunológico:- Muy raros: shock anafiláctico- Edema angioneurótico (edema de Quincke) (frecuencia no conocida).

Trastornos del sistema nervioso central:- Muy raros:- hipertensión intracraneal benigna (pseudo-tumor cerebri),- dolor de cabeza

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:- Muy raros:- pneumonitis intersticial (ver sección 4.4.1)- complicaciones respiratorias graves (síndrome de sufrimiento respiratorio agudo deladulto), algunas veces mortal (ver sección 4.4.1y 4.5)- broncoespasmo y/o apnea en caso de insuficiencia respiratoria, principalmente enasmáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:- Muy raros: sudoración

MINISTERIOTrastornos vasculares:- Frecuentes: Disminución de la presión sanguínea, generalmente moderada y de formatransitoria. Se han notificado casos de hipotensión grave o colapso después de una sobredosiso una inyección demasiado rápida.- Muy raros: Sensación de sofoco

4.9 Sobredosis

No hay información disponible acerca de la sobredosificación con amiodarona intravenosa.La ingestión aguda de altas dosis de amiodarona no está muy documentada. Se ha descrito unnúmero reducido de casos de bradicardia sinusal, bloqueo cardiaco o de episodios de taquicardiaventricular, "torsade de pointes", insuficiencia circulatoria y lesión hepática.El tratamiento debe ser sintomático y ni amiodarona ni sus metabolitos son dializables.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiarrítmicos, clase III.código ATC: C01B D01

Propiedades anti-isquémicas:- Disminución del consumo de oxígeno por caída moderada de las resistencias periféricas yreducción de la frecuencia cardiaca.- Actividad anti-adrenérgica alfa y beta no competitiva.- Mantenimiento del gasto cardiaco gracias a una disminución de la presión aórtica y de lasresistencias periféricas.- Aumento del flujo coronario gracias a un efecto directo sobre la musculatura lisa de las arteriasmiocárdicas.

Propiedades antiarrítmicas:- Prolonga la duración del potencial de acción de la fibra cardiaca debido principalmente a unadisminución del potasio actual (clase III de Vaughan Williams). Esta prolongación no serelaciona con la frecuencia cardiaca.- Efecto bradicardizante por disminución del automatismo sinusal. Este efecto no esantagonizado por la atropina.- Antagonista adrenérgico y , no competitivo.- Enlentecimiento de la conducción sinoauricular, auricular y nodal; tanto más marcado cuantomás rápido sea el ritmo.- No modifica la conducción a nivel ventricular.- Aumento del periodo refractario y disminución de la excitabilidad miocárdica a nivel auricular,nodal y ventricular.- Enlentecimiento de la conducción y aumento del periodo refractario de la vías accesoriasauriculoventriculares.Otras propiedades:- Reducción de la contractilidad cardiaca principalmente tras inyección intravenosa.

La seguridad y eficacia de amiodarona IV en pacientes con parada cardiaca extrahospitalariadebido a la fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación se han evaluado en 2 estudiosdoble-ciego: el estudio ARREST, donde se compara amiodarona con placebo, y el estudioALIVE, en el que se compara amiodarona con lidocaína. La principal conclusión de ambosestudios fue la supervivencia en el momento del ingreso hospitalario.

En el estudio ARREST, 504 pacientes con parada cardiaca extrahospitalaria, como consecuenciade una fibrilación ventricular o una taquicardia ventricular sin pulso que persiste a 3 o másintentos de desfibrilación y epinefrina, se asignaron aleatoriamente al grupo que recibió unainyección rápida en vena periférica de amiodarona 300 mg diluidos en 20 ml de dextrosa al 5%(246 pacientes), o al grupo placebo (258 pacientes). De los 197 pacientes que sobrevivieron(39%) al ser admitidos en el hospital, la amiodarona aumentó significativamente la posibilidad deresucitación y admisión en el hospital: 44% en el grupo tratado con amiodarona frente al 34% enel grupo tratado con placebo, p = 0,03. Después del ajuste por otros factores de resultadoindependientes, el odds ratio ajustado para la supervivencia en el momento del ingresohospitalario en el grupo de la amiodarona comparado con el grupo placebo fue de 1,6 (intervalode confianza del 95%, 1,1 a 2,4; p = 0,02). Más pacientes en el grupo de la amiodarona,comparado con el grupo placebo, sufrieron hipotensión (59% frente a 25%, p = 0,04) obradicardia (41% frente a 25 %, p = 0,004).

En el estudio ALIVE, 347 pacientes con fibrilación ventricular que persiste a 3 intentos dedesfibrilación y epinefrina, y a un intento de desfibrilación posterior, o con fibrilación ventricularrecurrente tras un intento de desfibrilación eléctrica con éxito, se asignaron aleatoriamente pararecibir amiodarona (5 mg por kilogramo de peso estimado, diluido en 30 ml de dextrosa al 5 %) ylidocaína simulando placebo, o lidocaína (1,5 mg por kilogramo a una concentración de 10 mgpor mililitro) y amiodarona simulando placebo conteniendo el mismo disolvente (polisorbato 80).De los 347 pacientes reclutados, la amiodarona aumentó significativamante la posibilidad deresucitación y admisión en el hospital: 22,8% en el grupo amiodarona (41 pacientes de 180) y12% en el grupo de la lidocaína (2 pacientes de 167), p = 0,009. Después del ajuste por otrosfactores que pueden influir en la probabilidad de supervivencia, el odds ratio ajustado para lasupervivencia en el momento del ingreso hospitalario en pacientes que recibieron amiodaronacomparado con los que recibieron lidocaína fue de 2,49 (intervalo de confianza del 95%, 1,28 a4,85; p = 0,007). No hubo diferencias entre los grupos tratamiento en la proporción de pacientesque necesitaron tratamiento por bradicardia con atropina o tratamiento vasopresor con dopamina oen las proporciones de pacientes que recibieron lidocaína en el grupo abierto. La proporción depacientes en los que la asistolia ocurre tras los intentos de desfibrilación, después de laadministración del medicamento inicial de estudio, fue significativamente mayor en el grupo querecibió lidocaína (28,9%) que en el grupo tratado con amiodarona (18,4%), p = 0,04.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la inyección, las concentraciones séricas de amiodarona rápidamente disminuyen alimpregnarse los tejidos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 15 minutostras la inyección y luego disminuyen durante las 4 horas siguientes. En ausencia de dosisrepetidas, el fármaco se elimina gradualmente; el fármaco se acumula en el tejido cuando lasinyecciones son repetidas o se continúa con terapia oral.

El principal metabolito activo de amiodarona en humanos es la desetilamiodarona (DEA). Sepiensa que la enzima responsable de la desetilación es el citocromo P450 3A4.

Amiodarona se elimina principalmente por metabolismo hepático y excreción biliar. Laeliminación urinaria es mínima tanto de amiodarona como de DEA.

Los valores medios de los parámetros farmacocinéticos para la amiodarona después de una dosisúnica de amiodarona i.v. (5 mg/kg en 15 minutos) son los siguientes: aclaramiento: 90-158mL/h/kg; volumen de distribución central: 0,2 L/kg y en fase estacionaria: 40-84 L/kg y t½ : 20-47 días. Asimismo para su metabolito activo son: aclaramiento: 197-290 mL/h/kg; volumen dedistribución en fase estacionaria: 68-168 L/kg y t½ : t½ de amiodarona.

La edad, sexo, alteraciones en la función renal o hepática no presentan efectos marcados sobre ladisposición de amiodarona ni su metabolito activo.

5.3 Datos preclínicos sobe seguridad

Toxicidad agudaLa toxicidad aguda de amiodarona clorhidrato es relativamente baja y los valores de LD50 sonalgo mayores de 3 g/kg peso corporal. Los síntomas clínicos son vómitos en perros y efectos anivel de SNS (sedación, temblor, convulsiones y dificultades para respirar) en roedores.

Toxicidad crónica/toxicidad subcrónicaEn estudios de toxicidad crónica, amiodarona clorhidrato produjo efectos tóxicos similares enanimales y en humanos. Amiodarona clorhidrato produjo daño pulmonar (fibrosis, fosfolipidosis;en hámsters, ratas y perros) así como alteraciones a nivel de SNS (en ratas). El estrés oxidativo ylos radicales libres parecen jugar un papel importante en el daño pulmonar. Además, amiodaronaclorhidrato produjo daño hepático en ratas. Amiodarona tuvo efectos indirectos en los lípidosséricos con cambios en las concentraciones plasmáticas de las hormonas tiroideas.

Potencial mutagénico y carcinogénicoEn un estudio carcinogenético en ratas, amiodarona clorhidrato causó un aumento de tumoresfoliculares de la glándula tiroides (en animales macho desde 5 mg/kg/día y en hembras desde 16mg/kg/día). Estos efectos parecen estar causados por la acción de la amiodarona clorhidrato en lasíntesis y/o liberación de hormonas tiroideas, y por lo tanto, estas investigaciones no indicanningún potencial carcinogénico en el uso terapéutico de amiodarona clorhidrato en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCada ampolla contiene: alcohol bencílico, polisorbato 80, y agua para preparaciones inyectables.

6.2 IncompatibilidadesLa utilización de equipo médico o productos sanitarios que contengan material plástico de tipoDEHP (di-2-etilexil ftalato) en presencia de amiodarona puede producir la dilución de DEHP.Con el fin de minimizar la exposición de los pacientes al DEHP, la dilución final de amiodaronapara infusión debe administrarse preferiblemente con materiales que no contengan DEHP. Versección 6.6.

6.3 Periodo de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónLas ampollas no se deben conservar a temperatura superior a 25°C.Proteger de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseAmpolla de vidrio incoloro de tipo I.

MINISTERIOTrangorex solución inyectable se presenta en envases de 6 ampollas conteniendo cadaampolla 3 ml de solución inyectable.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Por razones galénicas no emplear concentraciones menores de 600 mg/litro de suero glucosado

isotónico de dextrosa al 5%, ni otro diluyente que el citado.Evitar la extravasación del líquido inyectado.

No mezclar ningún otro producto en el líquido de perfusión.

No administrar una segunda inyección i.v. directa antes de haber transcurrido 15 minutos de la

primera.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis, S.A.C/ Josep Pla 208019 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

54.723

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

02 abril 1980 / 02 junio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2008

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