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Triapin 5 mg/5 mg comprimidos de liberacion prolongada, 28 comprimidos

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Triapin 5 mg/5 mg comprimidos de liberación prolongada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de felodipino y 5 mg de ramipril.Cada comprimido contiene 51,5 mg de lactosa anhidra.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Los comprimidos de Triapin 5 mg/5 mg son redondos (diámetro aprox de 9 mm), marrón rojizo,biconvexos y grabados por una cara con H/OE y con 5 marcado por la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Triapin, combinación a dosis fija, está indicadoen pacientes en los que no se controle adecuadamente la tensión arterial sólo con felodipino o sólocon ramipril.

4.2 Posología y forma de administración

Uso en adultos, incluidos ancianos:Un comprimido de Triapin 5mg/5 mg una vez al día, que es también la dosis máxima.

Uso en pacientes con función hepática alterada:Ver secciones 4.3 y 4.4.

Uso en pacientes con deterioro de la función renal o pacientes bajo tratamiento con diuréticos:Ver secciones 4.3 y 4.4.

Puede recomendarse el ajuste individual de la dosis con los componentes y cuando se considereclínicamente apropiado, cambiar directamente de monoterapia a combinación fija.

Uso en niños:No está recomendado el uso de Triapin en niños debido a la ausencia de datos.

Administración: Los comprimidos de Triapin deben tragarse enteros con la ayuda de una cantidadsuficiente de líquido. Los comprimidos no deben ser divididos, triturados, ni masticados.

El comprimido puede administrarse sin comida o tras una comida ligera baja en grasas y enhidratos de carbono.

4.3 Contraindicaciones

No debe emplearse Triapin:

- en pacientes con hipersensibilidad a felodipino (u otras dihidropiridinas), a ramipril, acualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), o a cualquierexcipiente de Triapin.- en pacientes con historia de angioedema.- en condiciones hemodinámicas inestables: shock cardiovascular, insuficiencia cardiaca notratada, infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, accidente vascular cerebral.- en pacientes con bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado.- en pacientes con función hepática gravemente alterada.- en pacientes con función renal gravemente alterada (aclaramiento de creatinina inferior a 20ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis.- durante el embarazo.- durante la lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones de empleo

AngioedemaEn caso de aparición de un angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, serápreciso interrumpir el tratamiento de forma inmediata. El angioedema puede afectar a la lengua, laglotis o la laringe y, en ese caso, puede ser necesario tomar medidas de emergencia.

El angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis o laringe puede aparecer en pacientestratados con inhibidores de la ECA. Deberá establecerse un tratamiento de emergencia queincluya, aunque no se limite necesariamente a, una solución de adrenalina subcutánea inmediata1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o una administración intravenosa lenta de adrenalina 1 mg/ml (observar lasinstrucciones para la dilución) con control del ECG y de la presión arterial. El paciente debe serhospitalizado y mantenido en observación un mínimo de 12 a 24 horas y no debe ser dado de altahasta la completa resolución de los síntomas.

Se ha descrito la aparición de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de laECA. Estos pacientes pueden presentar dolor abdominal (con o sin nauseas o vómitos); enalgunos casos, no había antecedentes de angioedema facial y los niveles de esterasa C1 erannormales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyeron Ecografía otomografía axial computerizada de abdomen, o bien mediante cirugía y los síntomas seresolvieron después de interrumpir el tratamiento con los inhibidores de la ECA. El angioedemaintestinal debería estar incluido en el diagnóstico diferencial de pacientes tratados con inhibidoresde la ECA que presenten dolor abdominal.

Se ha notificado una mayor incidencia de angioedema en pacientes de raza negra tratados coninhibidores de la ECA en comparación con pacientes de raza no negra.

Función renalDebe controlarse la función renal, particularmente en las semanas iniciales del tratamiento coninhibidores de la ECA. Debe tenerse precaución en pacientes con activación del sistema renina-angiotensina.

MINISTERIOPacientes con deterioro de leve a moderado de la función renal (aclaramiento de creatinina 20-60ml/min) y pacientes bajo tratamiento con diuréticos: para la posología ver los respectivosmonofármacos.

HiperkalemiaSe han observado elevaciones de los niveles séricos de potasio en algunos pacientes tratados coninhibidores de la ECA, incluyendo ramipril. Los factores de riesgo para el desarrollo dehiperkalemia incluyen: insuficiencia renal, diabetes mellitus, uso concomitante de diuréticosahorradores de potasio, de suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; asícomo la administración de otros medicamentos asociados a aumentos en el potasio sérico (por ej.:heparina). Si se considera conveniente el uso concomitante de los agentes anteriormenteindicados, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio.

ProteinuriaPuede aparecer particularmente en pacientes con deterioro de la función renal o con dosisrelativamente altas de inhibidores de la ECA.

Hipertensión renovascular/estenosis arterial renalExiste un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal cuando en pacientes conhipertensión renovascular y estenosis arterial renal bilateral preexistente o estenosis arterial encasos de riñón único, son tratados con inhibidores de la ECA. Puede producirse una disminuciónde la función renal con solo cambios menores de la creatinina sérica incluso en pacientes conestenosis arterial renal unilateral.

No existe experiencia referente a la administración de Triapin en pacientes sometidosrecientemente a trasplante renal.

Insuficiencia hepáticaRaramente, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza conictericia colestática y progresa a una necrosis hepática fulminante y (a veces) a muerte. No seentiende el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y quedesarrollan ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben interrumpir eltratamiento del inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico apropiado.Pacientes con deterioro de leve a moderado de la función hepática: para la posología ver losrespectivos monofármacos.

Cirugía/AnestesiaPuede aparecer hipotensión en pacientes bajo cirugía mayor o durante el tratamiento con agentesanestésicos que disminuyan la presión arterial. En el caso de aparecer hipotensión, se puedecorregir por expansión de volumen.

Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertróficaLos inhibidores de la ECA deben utilizarse con precaución en pacientes con dificultadeshemodinámicamente importantes en el flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (p.e.estenosis de la válvula aórtica o mitral, cardiomiopatía obstructiva). La fase inicial del tratamientorequiere una especial supervisión médica.

Hipotensión sintomáticaEn algunos pacientes puede observarse hipotensión sintomática tras la dosis inicial,principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca (con o sin insuficiencia renal) tratados conaltas dosis de diuréticos del asa, en hiponatremia o en casos de función renal reducida. Por ello,Triapin debe ser administrado solamente a dichos pacientes tras una especial valoración y trashaber ajustado cuidadosamente las dosis de cada uno de los componentes individualmente.Solamente debe administrarse Triapin si el paciente presenta unas condiciones circulatoriasestables (ver sección 4.3). En pacientes hipertensos sin insuficiencia cardíaca y renal, puedeproducirse hipotensión especialmente en pacientes con volumen sanguíneo reducido a causa deltratamiento con diuréticos, restricción salina, diarrea o vómitos.

Los pacientes para los que una reducción pronunciada no deseada de la tensión arterial supongaun riesgo particular (p.e. pacientes con insuficiencia coronaria o cerebrovascular) deben sertratados con ramipril y felodipino mediante la combinación libre de los dos fármacos. Si sealcanza un control satisfactorio y estable de la tensión arterial con las dosis de ramipril yfelodipino incluidas en Triapin, el paciente puede pasar a ser tratado con esta asociación. Enalgunos casos, felodipino puede causar hipotensión con taquicardia, que puede causar unagravamiento de la angina de pecho.

Neutropenia/AgranulocitosisTriapin puede causar agranulocitosis y neutropenia. Estos efectos no deseados han sido tambiéndescritos con otros inhibidores de la ECA, raramente en pacientes que no presentancomplicaciones aunque con mayor frecuencia en pacientes con cierto grado de deterioro renal,especialmente si va asociado a colagenosis vascular (p.e. lupus eritematoso sistémico,esclerodermia) y al tratamiento con agentes inmunosupresores. Se deberá considerar el control delrecuento de leucocitos en aquellos pacientes que presenten colagenosis vascular, especialmente sila enfermedad está asociada a deterioro de la función renal. La neutropenia y la agranulocitosisson reversibles tras la interrupción del tratamiento con el inhibidor de la ECA. En caso depresentar síntomas como fiebre, hinchazón de los nódulos linfáticos y/o inflamación de gargantadurante el tratamiento con Triapin, deberá consultarse con el médico y realizar inmediatamente unanálisis de leucocitos.

TosDurante el tratamiento con los inhibidores de la ECA puede aparecer tos seca que desaparece alfinalizar el tratamiento.

Tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antidiabéticosEl tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulina y antidiabéticosorales puede conducir a un aumento del efecto hipoglucémico con riesgo de hipoglucemia. Esteefecto puede ser más pronunciado al comienzo del tratamiento y en pacientes con la función renaldeteriorada.

Felodipino se metaboliza por el CYP3A4. Por tanto, debe evitarse la combinación conmedicamentos que son potentes inhibidores o inductores del CYP3A4. Por la misma razón, debeevitarse la toma conjunta con zumo de pomelo (ver sección 4.5).

LitioNo se recomienda la combinación de litio y los inhibidores de la ECA (ver sección 4.5).

Aféresis­LDLDebe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tratamientos extracorpóreos quepermitan un contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, ya que puedenconducir a reacciones anafilactoides graves. Estos tratamientos extracorpóreos incluyen diálisis ohemofiltración con ciertas membranas de flujo alto (e.j. poliacrilonitrilo) y aféresis lipoprotéica debaja densidad con sulfato de dextrano.

Terapia de desensibilizaciónIncremento de la probabilidad y mayor gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides aveneno de insecto (e.j. abeja y avispa) como con otros inhibidores de la ECA.

Diferencias étnicas

Como con otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, ramipril es aparentemente menos eficaz en reducir la

tensión arterial en personas de raza negra que en personas de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de

estados con niveles bajos de renina en la población negra hipertensa.

Niños, pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min y pacientes sometidos adiálisis No se dispone de experiencia. No debe administrarse Triapin a estos grupos de pacientes.

LactosaEste medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa nodeben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones no recomendadas:

Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: cabe esperar un aumento de la concentraciónsérica de potasio. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e.espironolactona, triamterene o amilorida) o con sales de potasio requiere un estricto control delpotasio sérico.

Felodipino es un sustrato CYP3A4. Los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A4 tienenuna gran influencia en las concentraciones plasmáticas de felodipino.

Medicamentos que incrementan el metabolismo de felodipino a través de la inducción delcitocromo P450 3A4 incluídos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y rifampicina así como lahierba de San Juan (Hypericum perforatum). Durante la administración concomitante defelodipino con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital el AUC se reduce un 93 % y la Cmax un 82%. Con la hierba de San Juan se espera un efecto similar. Debe evitarse la combinación coninductores del CYP3A4.

Potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 incluidos antifúngicos azólicos, antibióticosmacrólidos, telitromicina e inhibidores de la VIH proteasa. Durante la administraciónconcomitante de felodipino con itraconazol, la Cmax aumenta 8 veces y el AUC seis veces.Durante la administración concomitante de felodipino con eritromicina, la Cmax y el AUCaumentaron aproximadamente 2,5 veces. Debe evitarse la combinación con inhibidores potentesdel CYP3A4.

El zumo de pomelo inhibe al citocromo P450 3A4. La administración concomitante de felodipinoy zumo de pomelo aumenta la Cmax de felodipino y el AUC en aproximadamente dos veces.Debe evitarse la combinación.

Se recomienda precaución con el uso concomitante de:

Litio

MINISTERIOLos inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, causando toxicidad por litio. Poresta razón, deberán controlarse los niveles de litio.

Agentes antihipertensivos y otras sustancias con efecto reductor de la tensión arterial (p.e.nitratos, antipsicóticos, narcóticos, anestésicos)Cabe esperar una potenciación del efecto antihipertensivo de Triapin.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias quepueden modificar el hemogramaMayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)Cabe esperar una atenuación del efecto de ramipril. Asimismo, la administración concomitante deinhibidores de la ECA y dichos fármacos puede conllevar un mayor riesgo de empeoramiento dela función renal y un aumento del potasio sérico.

Vasodepresores simpatomiméticosPueden reducir el efecto antihipertensivo de Triapin. Se recomienda un control particularmenteestricto de la presión arterial.

Insulinas, metformina, sulfonilureasEl tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y agentes antidiabéticos puede causar unefecto hipoglucemiante pronunciado, con riesgo de hipoglucemia. Este efecto es más marcado alprincipio del tratamiento.

TeofilinaLa administración concomitante de felodipino y teofilina oral reduce la absorción de teofilina en,aproximadamente, un 20%. Ello posee, probablemente, una importancia clínica menor.

TacrolimusFelodipino puede provocar el aumento de la concentración de tacrolimus. Cuando se utilizanconjuntamente debe controlarse la concentración sérica de tacrolimus y si es necesario, ajustar ladosis de tacrolimus.

HeparinaPosible aumento de la concentración sérica de potasio.

SalUn aumento de la ingesta de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de Triapin.

AlcoholAumenta la vasodilatación. El efecto antihipertensivo de Triapin puede aumentar.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

Triapin está contraindicado (ver sección 4.3) durante el embarazo.Los antagonistas del calcio pueden inhibir las contracciones del útero durante el parto. No existenevidencias concluyentes de prolongación del parto en embarazo a término. Puede producirseriesgo de hipoxia fetal si la madre presenta hipotensión y se reduce la perfusión del útero debido ala redistribución del flujo sanguíneo por vasodilatación periférica. En experimentos en animales,los antagonistas del calcio han causado efectos embriotóxicos y/o teratogénicos, manifestadosespecialmente como malformaciones esqueléticas distales en diversas especies.No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con ramipril en humanos. Losinhibidores de la ECA atraviesan la barrera placentaria y pueden causar morbilidad y mortalidadfetal y neonatal cuando son administrados a mujeres embarazadas.

La exposición fetal a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre ha estadoasociada a hipotensión fetal, insuficiencia renal, deformidades faciales o craneales y/o muerte. Seha descrito también oligohidramnios en la madre, lo cual refleja la disminución de la funciónrenal en el feto. Se han descrito contracturas de las extremidades, deformidades craneofaciales,desarrollo pulmonar hipoplástico y retraso en el crecimiento intrauterino en asociación conoligohidramnios. Se ha notificado también retraso en el crecimiento intrauterino, prematuridad,ductus arteriosus persistente y muerte fetal, pero no queda claro si está relacionado con elinhibidor de la ECA o con la enfermedad materna subyacente. Se desconoce si la exposiciónlimitada durante el primer trimestre puede afectar de forma adversa al feto.

Uso durante la lactancia

En animales, el ramipril es excretado en la leche. No se dispone de información referente a laexcreción de ramipril en la leche materna humana. El felodipino se excreta en la leche maternahumana.Durante el tratamiento con Triapin no se debe proceder a la lactancia, ya que el medicamento seexcreta por la leche materna (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos efectos indeseados (p.e. algunos síntomas debidos a la disminución de la tensión arterialcomo mareo) pueden ir acompañados de deterioro de la capacidad de concentración y reacción.Ello puede constituir un riesgo en situaciones en las que dichas capacidades son de especialimportancia como p.e. conducir un vehículo o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Las frecuencias utilizadas en las tablas a lo largo de esta sección son:muy frecuentes (1/10), frecuentes 1/100, 1<10), poco frecuentes (>1/1000, < 1/100), raras(>1/10.000, < 1/1000) y muy raras (<1/10.000),

Pueden producirse las siguientes reacciones adversas en relación con el tratamiento confelodipino

Frecuencias/Sistema de Frecuentes Poco Raras Muy rarasórganos (>1/100) frecuentes (>1/10.000, < (<1/10.000)Trastornos cardiacos Taquicardia,

palpitaciones

SíncopeTrastornos del sistema Cefalea Mareo, parestesianerviosoTrastornos Náusea, dolor

MINISTERIOgastrointestinales abdominal

PolaquiuriaTrastornos renales yurinarios

Urticaria Reacciones deTrastornos de la piel y Rash, pruritodel tejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conectivoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornos vasculares Rubor, edema

FiebreTrastornos generales y Fatigaalteraciones en el lugarde administraciónTrastornos del sistemainmunológicoTrastornoshepatobiliaresTrastornos psiquiátricos

Pueden producirse las siguientes reacciones adversas en relación con el tratamiento conramipril

Frecuencias/Sistema de Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasórganos (>1/1000, (>1/10.000, (<1/10.000)Investigaciones yequilibrio electrolíticoTrastornos cardiacosTrastornos de la sangrey del sistema linfáticoTrastornos del sistemanervioso

Conjuntivitis Trastornos visualesTrastornos oculares

acúfenos,Trastornos del oído ydel laberintoTrastornosrespiratorios, torácicosy mediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos de la piel ydel tejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conectivoTrastornos endocrinosTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornos vascularesTrastornos generales yalteraciones en el lugarde administraciónTrastornos del sistemainmunológicoTrastornoshepatobiliaresTrastornos del aparatoreproductor y de lamamaTrastornospsiquiátricos

4.9 Sobredosis

Síntomas

Una sobredosificación puede causar vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión,bradicardia, shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.

Tratamiento

Desintoxicación inicial mediante, p.e., lavado gástrico, administración de adsorbentes y/o sulfatosódico (si es posible en los primeros 30 minutos). En caso de hipotensión debe considerarse laadministración de simpatomiméticos 1-adrenérgicos y angiotensina II, además de la reposición

MINISTERIOdel volumen y de sales. En caso de bradicardia o reacciones vagales importantes se trataránmediante administración de atropina.

No se dispone de experiencia referente a la eficacia de la diuresis forzada, la alteración del pHurinario, la hemofiltración o la diálisis en la aceleración de la eliminación de ramiprilo oramiprilato. Si, no obstante, se considera adecuada la diálisis o la hemofiltración, ver sección 4.4.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antihipertensivos. Código ATC: C09 B B05

El antagonista del calcio felodipino y el inhibidor de la ECA ramipril reducen la presión arterialmediante vasodilatación periférica. Los antagonistas del calcio causan una dilatación arterial,mientras que los inhibidores de la ECA causan una dilatación arterial y venosa. La vasodilatacióny, por tanto, la reducción de la tensión arterial pueden conducir a la activación del sistemanervioso simpático y del sistema renina-angiotensina. La inhibición de la ECA conduce a undescenso de la angiotensina II en plasma. El inicio del efecto antihipertensivo de una dosis únicade Triapin es de 1-2 horas. El máximo efecto antihipertensivo ocurre a las 2-4 semanas y semantiene durante el tratamiento a largo plazo. La reducción de la tensión arterial se mantienedurante el intervalo de dosis de 24 horas. No se dispone de datos relativos a la morbilidad ymortalidad.

Felodipino es un antagonista del calcio vascular selectivo, que reduce la presión arterialdisminuyendo la resistencia vascular periférica mediante una acción de relajación directa sobre lamusculatura lisa vascular. Debido a su selectividad por la musculatura lisa de las arteriolas,felodipino, en dosis terapéuticas, no tiene un efecto directo sobre la contractilidad o la conduccióncardíacas. Felodipino reduce la resistencia vascular renal. No modifica la tasa de filtraciónglomerular normal. Puede aumentar la filtración glomerular en pacientes con deterioro de lafunción renal. Felodipino posee efecto natriurético/diurético moderado, no produciendo retenciónde fluidos.

Ramipril es un profármaco que se hidroliza dando el metabolito activo ramiprilato, un potenteinhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina) de acción prolongada. En plasma ytejidos, la ECA cataliza la conversión de la angiotensina I formándose la angiotensina II, deacción vasoconstrictora, y también causando el desdoblamiento del vasodilatador bradiquinina. Lavasodilatación inducida por el inhibidor de la ECA causa una reducción de la precarga ypostcarga. Como la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilatocausa una reducción de la secreción de aldosterona. El ramipril causa una reducción de laresistencia arterial periférica sin cambios importantes del flujo plasmático renal o de la tasa defiltración glomerular. En pacientes hipertensos, ramipril causa una reducción de la tensión arterialsupina y en bipedestación sin aumento compensatorio de la frecuencia cardiaca.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales de los principios activos

Felodipino de liberación sostenida:

MINISTERIOLa biodisponibilidad es, aproximadamente, del 15% y no está influida por la ingesta concomitantede alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 3-5 horas. La unión aproteínas plasmáticas es superior al 99%. El volumen de distribución en la fase estacionaria es de10 l/Kg. La vida media de felodipino en la fase de eliminación es, aproximadamente, de 25 horasy el estado estacionario se alcanza a los 5 días. No existe riesgo de acumulación en el tratamientoa largo plazo. La media del aclaramiento es de 1200 ml/min. El menor aclaramiento en ancianosocasiona mayores concentraciones plasmáticas de felodipino. No obstante, la edad explica soloparcialmente la variación interindividual de la concentración plasmática. Felodipino esmetabolizado en el hígado y todos los metabolitos identificados carecen de propiedadesvasodilatadoras. Alrededor del 70% de la dosis administrada es excretada en forma de metabolitospor la orina y alrededor del 10% con las heces. Menos del 0,5% de la dosis es excretada inalteradaen orina. El deterioro de la función renal no influye sobre la concentración plasmática defelodipino.

Ramipril:Los parámetros farmacocinéticos del ramiprilato se han calculado tras la administraciónintravenosa de ramipril. Ramipril es metabolizado en el hígado y, además del metabolito activoramiprilato, se han identificado metabolitos farmacológicamente inactivos. La formación delramiprilato activo puede verse reducida en pacientes con deterioro de la función hepática. Losmetabolitos son excretados principalmente por vía renal. La biodisponibilidad del ramiprilato es,aproximadamente, del 28% tras la administración oral de ramipril. Tras la administraciónintravenosa de 2,5 mg de ramipril, aproximadamente, el 53% de la dosis se convierte aramiprilato. La concentración sérica máxima de ramiprilato se alcanza a las 2-4 horas. La ingestaconcomitante de alimentos no influye sobre la absorción y biodisponibilidad. La unión a proteínasdel ramiprilato es, aproximadamente, del 55%. El volumen de distribución es, aproximadamente,de 500 litros. La vida media efectiva, tras la administración repetida diaria de 5 a 10 mg es de 13-17 horas. El estado estacionario se alcanza tras, aproximadamente, 4 días. El aclaramiento renal esde 70-100 ml/min y el aclaramiento total es, aproximadamente, 380 ml/min. El deterioro de lafunción renal retrasa la eliminación de ramiprilato y reduce la excreción por orina.

Características de la asociaciónEn Triapin, no se altera esencialmente la farmacocinética de ramipril, ramiprilato y felodipino encomparación con los monofármacos, es decir con los comprimidos de liberación sostenida defelodipino y los comprimidos de ramipril. Felodipino no influye sobre la inhibición de la ECAcausada por el ramiprilato. Así, los comprimidos de la asociación a dosis fija se consideranbioequivalentes a la combinación libre de los dos fármacos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados con la asociación en ratas y monos no handemostrado efectos sinérgicos.

Según estudios convencionales de genotoxicidad y carcinogenicidad, los datos no-clínicos defelodipino y ramipril no revelan un peligro especial para el hombre

Toxicidad de la reproducciónFelodipinoEn estudios de fertilidad y reproducción general realizados en ratas, se observó un aumento de laduración del parto, causando parto dificultoso/aumento de muertes fetales y postnatalestempranas. Estudios de toxicidad de la reproducción en conejos pusieron de manifiesto unaumento reversible del tamaño de las glándulas mamarias de los adultos y anomalías digitales enlos fetos, ambos dosis-dependientes.RamiprilEstudios en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas. Dosis diarias duranteel embarazo y la lactancia en ratas produjeron una dilatación de la pelvis renal irreversible en ladescendencia.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Celulosa microcristalinaHiprolosaHipromelosaOxidos de hierro (E172)Lactosa anhidraMacrogol 6000Macrogolglicerol hidroxiestearatoAlmidón de maízParafinaPropilgalatoSilicato alumínico sódicoEstearilfumarato sódicoDióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

Triapin 5mg/5 mg: 30 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister PVC/PVDC: 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 98, y 100 comprimidos.Frasco de polietileno HD: 56, 250, y 280 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.Ninguna en especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI AVENTIS, S.A.Josep Plá, 208019- Barcelona


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.760.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de autorización : 27 octubre 1999Fecha de revalidación: 19 septiembre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2007

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