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TRISEQUENS comprimidos recubiertos, 28 comprimidos

ISDIN, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trisequens comprimidos recubiertos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido azul contiene: 2 mg de estradiol (en forma de hemihidrato).Cada comprimido blanco contiene: 2 mg de estradiol (en forma de hemihidrato) y 1 mg de acetatode noretisterona.Cada comprimido rojo contiene: 1 mg de estradiol (en forma de hemihidrato).

Excipiente: Lactosa monohidrato 37,9 mg (comprimido recubierto azul), 37,4 mg (comprimidorecubierto blanco) y 38,4 mg (comprimido recubierto rojo)

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertosComprimidos biconvexos recubiertos de color azul, en los que aparece grabado NOVO 280.Diámetro: 6 mm.Comprimidos biconvexos recubiertos de color blanco, en los que aparece grabado NOVO 281.Diámetro: 6 mm.Comprimidos biconvexos recubiertos de color rojo, en los que aparece grabado NOVO 282.Diámetro: 6 mm.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTerapia Hormonal Sustitutiva (THS) en mujeres con útero intacto para síntomas de deficienciaestrogénica. y prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticasautorizadas para la prevención de osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

Trisequens es un preparado secuencial continuo para la terapia hormonal sustitutiva. El estrógenose administra de forma continua. El progestágeno se toma durante 10 días en cada ciclo de 28días, de forma secuencial.Debe tomar un comprimido al día, aproximadamente a la misma hora, empezando el tratamientocon el estrógeno (comprimido recubierto azul) durante 12 días, seguido de 10 días de tratamientocon estrógeno/ progestágeno (comprimidos recubiertos blancos) y 6 días de tratamiento conestrógeno (comprimidos recubiertos rojos). En la fase de tratamiento con los comprimidos rojos,suele producirse una hemorragia similar a la de la menstruación.

Tras tomar el último comprimido rojo, el tratamiento continúa al día siguiente con el primercomprimido azul del nuevo envase. En mujeres con amenorrea que no reciben THS o en mujerescon hemorragia irregular o mujeres que se han cambiado desde otras terapias THS continuascombinadas, el tratamiento con Trisequens se puede iniciar cualquier día. Si la paciente se hacambiado desde otros regímenes THS secuenciales o todavía tiene ciclos menstruales, eltratamiento debe comenzar el 5º día del período.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos se debe utilizar la mínima dosis eficaz. LaTHS debe mantenerse sólo si los beneficios son superiores a los riesgos.

Puede pasarse a un producto combinado con dosis mayores en los casos en que la respuesta seainsuficiente y no se consiga un alivio satisfactorio de los síntomas después de tres meses.

Si la paciente olvida tomar un comprimido, dicho comprimido debe ser desechado. El olvido deuna dosis puede aumentar el riesgo de hemorragia intermitente y manchado.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricosdeberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo máscorto posible.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (por ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar);- Alteración trombofílica conocida;- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebasde función hepática sigan alteradas;- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.- Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoPara el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente lacalidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los

riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe realizarse unahistoria clínica completa personal y familiar. La exploracion física (incluyendo pelvis y mamas)debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de laTHS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza yfrecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeresacerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a sumédico o enfermera. (ver "cáncer de mama" más adelanante Las exploraciones, incluyendomamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínicaaceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamientomás corta.Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibirtratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

MINISTERIOLas condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon Trisequens:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado duranteel embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, p. ej cáncer de mama enfamiliares de primer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (por ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematosos sistémico (LES)- Antencedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otoesclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospechasu aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos dela THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Razones para una retirada inmediata del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientessituaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presiónarterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquierade las condiciones descritas en el apartado 4.3. Contraindicaciones

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos10-12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo(ver apartado 4.8.).Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento opersisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de lahemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mamaEl ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Milion Women Study (MWS)y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama enmujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolonacomo THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incrementode riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración deltratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después desuspender el mismo.En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultómayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendoesto, independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entredistintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor ytambién con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de lasimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudiosepidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en lasno tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en unperiodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional decasos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición deTEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THScuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya unacontraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidadsevera (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existeconsenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEVy la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílicase deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo oaborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicadohasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado eltratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requierenuna valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras untraumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas laspacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenirel TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes deintervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. Eltratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas deque se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un

MINISTERIOsíntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna,dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con eltratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona(MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacementStudy) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer añode uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamientocontinuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, seestima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, elnúmero de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadasde 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controladosrandomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidentevascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia deacontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente conTrisequens.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncerde ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THScombinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condicionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a laspacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principiosactivos circulantes de Trisequens es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante eltratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro depancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran elmetabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el iniciodel tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya queno se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran unincremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuocombinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o aotros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentadosde hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteínas), los niveles de T4(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados porradioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG.Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otrasproteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión acorticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a unaelevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos, respectivamente. Lasconcentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínasplasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina,pueden verse también incrementadas.

Deberá advertirse a las mujeres que Trisequens no es un anticonceptivo, ni restablecerá lafertilidad.

Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) oproblemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos,específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (por ejemplo,fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos(p.e.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir ynelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonasesteroides.Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericumperforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirseen una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

Los fármacos que inhiben la actividad de las enzimas microsomales hepáticas metabolizadoras defármacos, como ketoconazol, pueden aumentar las concentraciones circulantes de los principiosactivos de Trisequens.

4.6 Embarazo y lactanciaTrisequens no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante eltratamiento con Trisequens, éste debe de interrumpirse inmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un número limitado de exposiciones durante el embarazo,indican la aparición de efectos adversos de la noretisterona en el feto. Se ha observado, a dosismás altas de las que se utilizan habitualmente en el CO y en el THS, masculinización de fetos delsexo femenino. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la

MINISTERIOfecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectosteratogénicos o fetotóxicos.

LactanciaTrisequens no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se conocen

4.8 Reacciones Adversas

Experiencia clínica:

Los efectos secundarios reportados con más frecuencia en los ensayos clínicos realizados conTrisequens fueron hemorragias vaginales y dolor o molestias en las mamas, con una incidenciaaproximada de un 10% a un 20% de las pacientes. Las hemorragias vaginales suelen ocurrirdurante los primeros meses del tratamiento. El dolor de mamas desaparece habitualmente trasunos meses de tratamiento. En la tabla siguiente se indican todos los efectos secundarios másfrecuentes observados en los ensayos clínicos aleatorizados en las pacientes tratadas conTrisequens o productos similares para la THS comparado con el grupo placebo, y que podríanestar relacionados con el tratamiento.

Clasificación por Muy Frecuente Poco frecuente Rarosistemas y órganos frecuente 1/100; <1/10 1/1.000; <1/100 1/10.000;Infecciones e Candidiasisinfestaciones vaginal oTrastornos del Hipersensibilidad,sistema inmune véase tambiénTrastornos del Retención demetabolismo y la líquidos, véasenutrición tambiénTrastornos Depresión o Nerviosismopsiquiátricos agravamiento deTrastornos del Cefalea, migrañaClasificación por Muy Frecuente Poco frecuente Rarosistemas y órganos frecuente 1/100; <1/10 1/1.000; <1/100 1/10.000;sistema nervioso o agravamiento deTrastornos Tromboflebitis Embolia pulmonarvasculares superficial TromboflebitisTrastornos Náuseas Flatulencia ogastrointestinales Dolor abdominal, hinchazónTrastornos de la Alopecia,piel y el tejido hirsutismo o acnésubcutáneo Prurito o urticaria

Trastornos Dolor de espaldamusculo- Calambres en lasesqueléticos, del piernastejido conectivo yde los huesos

Trastornos del Dolor o Edema o aumento Hiperplasiasistema molestias en de mamas endometrialreproductor y de las mamas Agravamiento de Dismenorrea verlas mamas fibromas uterinos también dolor deTrastornos Edema periférico Ineficacia degenerales y fármacoscondiciones delsitio deadministración

Exploraciones Aumento de pesocomplementarias

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedentedel reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de laTHS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49),estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30(IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mamaque el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado laTHS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer demama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%:1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenosequinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres querecibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos encombinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer demama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se haestimado lo siguiente:Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionalesse encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todaslas mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo delmismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumentacon la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudiosepidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento delriesgo

Experiencia post-comercialización:

Además de las reacciones adversas antes mencionadas, se indican a continuación las reaccionescomunicadas de forma espontánea y posiblemente relacionadas con el tratamiento con Trisequens.La tasa de notificación de estas reacciones adversas al medicamento es muy rara (<1/10.000pacientes año).

-Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): Cáncer de endometrio.

-Trastornos psiquiátricos: Insomnio, ansiedad, disminución de la libido, aumento de la libido.

- Trastornos del sistema nervioso: Mareos, accidentes cerebrovasculares.

- Trastornos oculares: Alteraciones de la visión.

- Trastornos vasculares: Agravamiento de la hipertensión.

- Trastornos cardíacos: Infarto de miocardio.

- Trastornos gastrointestinales: Dispepsia, vómitos.

- Trastornos hepatobiliares: Enfermedad de la vesícula biliar, colelitiasis, agravamiento decolelitiasis, recurrencia de colelitiasis.

- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Seborrea, exantemas, edema angioneurótico.

- Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Prurito vulvovaginal.

- Exploraciones complementarias: Pérdida de peso, aumento de la presión arterial.

Con relación a otros tratamientos con estrógenos/progestágenos, se han notificado las siguientesreacciones adversas:- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritemanudoso, púrpura vascular.

4.9 SobredosisLa sobredosis se puede manifestar en forma de náuseas y vómitos. El tratamiento debe sersintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades FarmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: estrógenos asociados con progestágenos, código ATC G03F B05

Estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo.

Estradiol: el principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiolendógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante lamenopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masaósea consecuencia de la menopausia o la ovariectomía.

Acetato de noretisterona: los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cualaumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo deadministración del estrógeno disminuye, aunque no elimina, el riesgo de hiperplasia deendometrio, comparado con el tratamiento con estrógeno sólo en mujeres no histerectomizadas.

El alivio de los síntomas menopausicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento.

En el 93% de las mujeres se produjeron hemorragias periódicas de retirada con una duraciónmedia de 3-4 días.

La deficiencia de estrógenos en la menopausia se asocia a un aumento del metabolismo óseo y auna disminución de la masa ósea. Por ello, el tratamiento para prevenir la osteoporosis debecomenzar tan pronto como sea posible tras el inicio de la menopausia en mujeres con mayorriesgo de futuras fracturas osteoporóticas. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineralósea es dosis-dependiente. La protección conseguida parece ser eficaz durante todo el tiempo quese mantiene el tratamiento.

Los estudios basados en mediciones del contenido mineral óseo han demostrado que Trisequenses eficaz para prevenir la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Después de dos años detratamiento, la densidad mineral ósea en la columna vertebral había aumentado un 5,14%, y en lacadera un 3,21%.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la administración oral de 17-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápidaabsorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a travésdel hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma deaproximadamente 44 pg/ml (rango 30-53 pg/ml) a las 6 horas después de tomar 2 mg. La vidamedia del 17-estradiol es de aproximadamente 18 horas. Circula unido a SHBG (37%) y aalbúmina (61%), mientras que sólo el 1-2% aproximadamente está sin unir. El metabolismo del17-estradiol ocurre principalmente en el hígado e intestino, pero también en órganos diana,formando metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversossulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos se excretan parcialmente con la bilis, dondese hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y se eliminan principalmente por orina enforma biológicamente inactiva.

Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y setransforma en noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otrosórganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aproximadamente 9 ng/ml(rango 6-11 ng/ml), al cabo de 1 hora después de tomar 1 mg.La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 10 horas. NET se une a SHBG(36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5-dihidro-NETy de tetrahidro-NET, los cuáles se excretan principalmente con la orina como sulfato oglucurónidos conjugados.No se ha estudiado la farmacocinética en personas mayores

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLos perfiles de toxicidad de estradiol y acetato de noretisterona son ampliamente conocidos.No hay datos preclínicos de interés distintos a los incluidos en otros apartados de la ficha técnica.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientesTanto los comprimidos azules, blancos como los rojos contienen:Lactosa monohidratoAlmidón de maízGelatinaTalcoEstearato magnésico

Recubrimiento:Comprimidos recubiertos azules:Hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E171), indigo carmín (E132) y macrogol 400Comprimidos recubiertos blancos:Hipromelosa, triacetina y talcoComprimidos rojos: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) ypropilenglicol.

6.2 IncompatibilidadesNo procede6.3 Período de validez4 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en el embalajeexterior.6.5 Naturaleza y contenido del envase1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes:- la base, de polipropileno coloreado opaco- la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente- el disco central, de poliestireno coloreado opaco

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

1. Colocar el indicador del díaGirar el disco interior y fijar el día de la semana frente a la apertura cerrada con una lengüeta.

2. Cómo extraer el primer comprimidoRomper la lengüeta de plástico y extraer el primer comprimido.

Fase 1: Se toman los comprimidos azules durante los primeros 12 días

Fase 2: Se toman los comprimidos blancos durante los 10 días siguientes.

Fase 2: Se toman los comprimidos rojos durante los últimos 6 días.

3. Cada díaSimplemente girar un espacio el disco transparente en la dirección de las agujas del reloj,según indica la flecha.Extraer el siguiente comprimido.

El disco central solamente se puede girar una vez que se ha extraído el primercomprimido.

Cuando se termina el envase (un ciclo), se empieza el siguiente envase inmediatamente,repitiendo las instrucciones.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ISDIN, S.A.Avda. Diagonal, 52008006 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.706

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Noviembre 199810. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2007

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