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TRIZIVIR 300/150/300MG 60 COMP CUB PECULIA

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato),150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color azul verdoso y grabados en unacara con "GXLL1".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Trizivir está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana(VIH) en adultos. Esta combinación sustituye a los tres componentes (abacavir, lamivudina yzidovudina) utilizados por separado a dosis similares. Se recomienda iniciar el tratamiento conabacavir, lamivudina y zidovudina separadamente durante las primeras 6-8 semanas (ver sección 4.4).Se recomienda que la elección de esta combinación se base no sólo en potenciales criterios deadherencia al tratamiento, sino principalmente en la eficacia esperada y en el riesgo asociado a los tresanálogos de nucleósidos.

La demostración del beneficio de Trizivir se basa principalmente en los resultados de estudiosrealizados en pacientes con enfermedad no avanzada, que no hayan sido tratados previamente otratados durante un tiempo moderado con los fármacos antirretrovirales. En pacientes con una elevadacarga viral (>100.000 copias/ml), la elección del tratamiento necesita una consideración especial (versección 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del aleloHLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido alhistorial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientesportadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes(ver sección 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia deberá iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

La dosis recomendada de Trizivir en adultos (18 años de edad y más) es de un comprimido dos vecesal día.

Trizivir puede tomarse con o sin alimentos.

Cuando se indique la interrupción del tratamiento con uno de los principios activos del Trizivir, ocuando sea necesario reducir la dosis, se dispondrá, por separado, de preparados de abacavir,lamivudina y zidovudina.

2Insuficiencia renal: aunque no es necesario ajustar la dosis de abacavir en pacientes con unainsuficiencia renal, las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes coninsuficiencia renal debido a una disminución del aclaramiento. Por lo tanto, como puede precisarse unajuste de la dosis de éstas, se recomienda que los preparados de abacavir, lamivudina y zidovudina seadministren por separado a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 50ml/min).Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos. Nose debe administrar Trizivir a pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver secciones 4.3 y5.2).

Insuficiencia hepática: Está contraindicado el uso de Trizivir en pacientes con insuficiencia hepática(ver secciones 4.3 y 5.2).

Ancianos: actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Serecomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, talescomo un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas: puede ser necesariorealizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó5,59 mmol/l o si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/l (ver secciones 4.3 y4.4). Como no es posible ajustar la dosis de Trizivir, deberán utilizarse preparados de abacavir,zidovudina y lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individualsobre prescripción de estos medicamentos.

4.3 Contraindicaciones

Trizivir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a abacavir, lamivudina ozidovudina o a cualquiera de los excipientes Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DEHIPERSENSIBILIDAD en las secciones 4.4 y 4.8.

Trizivir está contraindicado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal.

Trizivir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.

A causa del principio activo zidovudina, el uso de Trizivir está contraindicado en pacientes conrecuentos de neutrófilos anormalmente bajos (<0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmentebajos (<7,5 g/dl ó 4,65 mmol/l) (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las advertencias y precauciones relevantes a abacavir, lamivudina y zidovudina se incluyen en estasección. No existen precauciones o advertencias adicionales relativas a la combinación Trizivir.

Reacción de Hipersensibilidad (ver también sección 4.8):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir (que estambién el principio activo de Ziagen) desarrollan una reacción de hipersensibilidad. En alguno deestos casos la reacción representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a pesar de lasprecauciones tomadas.

Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portador del alelo HLA-B*5701 y un mayorriesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y laposterior no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa laincidencia de reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en elensayo PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-B*5701desarrollarán una reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir

3cuando se compara con un 0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debe llevar a cabo un ensayo dedetección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente delorigen racial. Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debeemplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéuticapara estos pacientes (ver sección 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción dehipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre lospacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora delalelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspenderde forma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción dehipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacciónpotencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayoPREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de los pacientes y por tanto no debenusarse en clínica.

· Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de quevarios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad apareceránfiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor degarganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, quepueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolorabdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria(neumonía, bronquitis, faringitis), o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos osíntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo omalestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamientoy pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven alsuspender la administración de abacavir.

· Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanasde tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momentodurante el tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los 2primeros meses del tratamiento con Trizivir, programándose una consulta con el paciente cada dossemanas.

Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamientoDEBEN interrumpir Trizivir inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Trizivir o con cualquier otro medicamento quecontenga abacavir (Kivexa, Ziagen) en pacientes que lo han interrumpido a causa de unareacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción dehipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Estarecurrencia normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión conriesgo para la vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción dehipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con Trizivir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticossean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otrosmedicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente eltratamiento con Trizivir y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidoresde la transcriptasa inversa no nucleósidos - INNTI). Esto se debe actualmente a que es difícildiferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidadrelativas a abacavir.

· Tratamiento tras la interrupción del tratamiento con Trizivir

Si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con Trizivir y se considera la posibilidad dereiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvoalgún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción dehipersensibilidad, no se debe reiniciar el tratamiento con Trizivir o con cualquier otromedicamento que contenga abacavir (Kivexa, Ziagen).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones queponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir enpacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupcióncutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo ymalestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacciónde hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. En muy raras ocasiones se hannotificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y nohabían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos casossi se decide reiniciar el tratamiento con Trizivir, esto debe realizarse en un medio en el que laasistencia médica esté fácilmente disponible.

· Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse de que los pacientes estén completamente informados enrelación a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

- Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción dehipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para lavida o la muerte.

- Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción dehipersensibilidad DEBEN PONERSE EN CONTACTO con su médicoINMEDIATAMENTE.

- Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomarTrizivir o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa, Ziagen).

- Con el fin de evitar que reinicien el tratamiento con Trizivir, los pacientes que hayanexperimentado una reacción de hipersensibilidad deberán deshacerse de los comprimidos deTrizivir restantes de acuerdo con los requerimientos locales, y pedir consejo a su médico ofarmacéutico.

- Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamientocon Trizivir y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas oenfermedad que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

- Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar Trizivir de forma regular.

5- Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de Trizivir. Se lesdebe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y de llevarlasiempre consigo.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a cualquier paciente (enespecial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos deenfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Lospacientes con infección por hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirinapueden constituir un grupo de riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido ynucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en casode signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condicionesde ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Reacciones adversas hematológicas: se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia yleucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estosefectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg/día) y enpacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedadavanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente(ver sección 4.3) en pacientes que reciben Trizivir. Estos efectos hematológicos no se observan por logeneral antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por VIHsintomática avanzada, se recomienda generalmente que se realicen pruebas sanguíneas al menos cadados semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente, al menos,mensualmente.

En pacientes con enfermedad por VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversashematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneascon menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosisde zidovudina si aparece anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Trizivir, o enpacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina <9 g/dl(5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos <1,0 x 109/l (ver sección 4.2).Dado que el ajuste de dosis no es posible en Trizivir, se deben utilizar preparaciones de abacavir,lamivudina y zidovudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información deprescripción individual de estos medicamentos.

Pancreatitis: en pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina, raramente han aparecidocasos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento con elfármaco o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con Trizivir deberá interrumpirseinmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos depancreatitis.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de lahepatitis B, la información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de lainfección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Trizivir en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes significativos. Trizivir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (versección 4.3).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen unmayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, consúltese también la información relevantedel producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Trizivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, serecomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadoresde la replicación del VHB de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de lamivudinapuede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deben ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existeevidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar lainterrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C:No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo deanemia (ver sección 4.5).

Niños y adolescentes: puesto que no se dispone de datos suficientes, no se recomienda el uso deTrizivir en niños o adolescentes. En esta población de pacientes las reacciones de hipersensibilidad sonespecialmente difíciles de identificar.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en

7pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumode alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a lospacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular odificultad para moverse.

Infecciones oportunistas: deberá informarse a los pacientes que Trizivir o cualquier otra terapiaantirretroviral no curan la infección por VIH, y que todavía pueden continuar desarrollandoinfecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por consiguiente, lospacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en eltratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Varios: deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo Trizivir,no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por vía sexual ocontaminación sanguínea. Deberá continuarse con el empleo de las precauciones adecuadas.

Hasta la fecha, existe un número insuficiente de datos relativos a la eficacia y seguridad de Trizivircuando se administra conjuntamente INNTI o con IPs (ver sección 5.1).

Debe evitarse el uso concomitante de estavudina con zidovudina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Trizivir contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, cualquiera de las interaccionesidentificadas con estos fármacos individualmente puede aparecer con Trizivir.

La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al limitadometabolismo, la escasa unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Zidovudina seelimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolito glucuronizado inactivo.Los medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo hepático, especialmente a travésde glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de zidovudina. En función de losresultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas de abacavir, laposibilidad de que tengan lugar interacciones con otros medicamentos en las que esté implicadoabacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. Los estudios clínicos han demostrado que no seproducen interacciones significativas desde el punto de vista clínico entre abacavir, zidovudina ylamivudina.

Las interacciones que se relacionan a continuación no deben ser consideradas exhaustivas pero sonrepresentativas de las clases de fármacos con los que se debe tener precaución.

Interacciones relativas a abacavir

En función de los resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas deabacavir, la posibilidad de que tengan lugar interacciones con otros medicamentos en las que estéimplicado abacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. El P450 no desempeña una funciónprincipal en el metabolismo de abacavir y éste no inhibe el metabolismo mediado por las CYP 3A4.También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe las enzimas CYP 3A4, CYP2C9 o CYP2D6a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, la posibilidad de que existan interacciones con

8IPs antirretrovirales y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa.

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuirligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-glucuroniltransferasas.

El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol originándoseun incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se consideranclínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo de etanol.

Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la interaccióncon abacavir pero no ha sido estudiada.

En un estudio farmacocinético, la administración de 600 mg de abacavir dos veces al día conmetadona dio lugar a una reducción del 35% en la Cmax de abacavir y a un retraso de 1 hora en el valorde tmax, permaneciendo el AUC inalterada. Los cambios en la farmacocinética de abacavir no seconsideran relevantes desde el punto de vista clínico. En este estudio, abacavir incrementó elaclaramiento sistémico medio de la metadona en un 22%. Por tanto, no se puede excluir la inducciónde enzimas metabolizantes del fármaco. En los pacientes tratados con metadona y abacavir debencontrolarse la evidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya queocasionalmente se requiere volver a determinar la dosis de metadona.

Interacciones relativas a lamivudina

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismotiempo que Trizivir, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renalactiva en especial mediante el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprim. Análogos denucleósidos (por ej. zidovudina, didanosina y zalcitabina) y otros medicamentos (por ej. ranitidina,cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, y no se demostró que interaccionarancon lamivudina.

La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40%de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprim; el componente sulfametoxazol nointeracciona. No obstante, a menos que el paciente tenga una insuficiencia renal, no es necesarioajustar la dosis de lamivudina (ver sección 4.2). Lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinéticade trimetoprim o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol estéjustificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la administración conjuntade Trizivir con elevadas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystiscarinii (NPC) y la toxoplasmosis.

Hasta que se disponga de más información, no se recomienda la administración conjunta delamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos seutilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de Trizivir en combinación conzalcitabina.

En el metabolismo de lamivudina no interviene el CYP3A, siendo improbable que haya interaccionescon medicamentos metabolizados por este sistema (por ejemplo IPs y no nucleósidos).

Interacciones relativas a zidovudina

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye elAUC de zidovudina en un 48%±34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de este hecho.No se han evaluado de manera formal las modificaciones de dosis de zidovudina en esta situación.

Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la semivida y el área bajo la curva de la

9concentración plasmática de zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal delglucurónido (y posiblemente de zidovudina) se reduce en presencia de probenecid. Se debe realizar uncuidadoso seguimiento de aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos para controlar latoxicidad hematológica.

Existen informes relativos a bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes recibiendozidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas observaciones sugierenque las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben Triziviry fenitoína.

En un estudio farmacocinético la administración conjunta de zidovudina y atovacuona en comprimidosmostró una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración oral, que condujo a unincremento del 35%±23% en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el modo de interaccióny, puesto que se consiguen mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona en suspensiónoral, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean mayores cuando seadministra atovacuona en forma de suspensión oral. Se desconoce el significado clínico de este hechoa causa de los datos limitados de los que se dispone.

Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona con zidovudina,se incrementa el AUC de zidovudina, con la correspondiente disminución en el aclaramiento. Aldisponerse sólo de datos limitados, se desconoce el significado clínico. En caso de que se empleezidovudina junto con ácido valproico, fluconazol o metadona, debe hacerse un seguimiento estrechode los pacientes para controlar la toxicidad potencial de zidovudina.

Zidovudina y estavudina administrados en combinación, resultan antagónicos in vitro, por tanto debeevitarse el uso conjunto de estavudina con Trizivir (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia debida a ribavirina cuando zidovudina forma partedel tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No se recomienda eluso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección4.4). Debe considerarse la sustitución de zidovudina en un régimen antirretroviral combinado si esteha sido previamente establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con un historialconocido de anemia inducida por zidovudina.

El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmentenefrotóxicos o mielosupresores (p.ej.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol,anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puedeaumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante deTrizivir y cualquiera de estos medicamentos, se deberá tener una precaución especial, vigilando lafunción renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o másfármacos.

El escaso número de datos procedentes de los ensayos clínicos no indican un riesgo significativamentemayor de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol (ver la información anterior sobreinteracciones relativa a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina aerosolizada, pirimetamina yaciclovir a las dosis utilizadas para profilaxis.Debe evitarse la administración conjunta de Trizivir con dosis elevadas de cotrimoxazol para eltratamiento de la neumonía producida por Pneumocystis carinii (NPC) y la toxoplasmosis.

Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separandola administración de Trizivir y claritromicina al menos dos horas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de Trizivir durante el embarazo. No existen datos sobre el uso de Trizivir

10durante el embarazo. En el hombre tiene lugar transferencia placentaria tanto de lamivudina como dezidovudina, y para abacavir se ha confirmado en animales. Los estudios realizados en animales conabacavir, lamivudina y zidovudina han demostrado que existe toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).Dado que los principios activos del Trizivir pueden inhibir la replicación del ADN, cualquierutilización, especialmente durante el primer trimestre, supone un riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Tanto lamivudina como zidovudina se excretan en leche humana a concentraciones similares a lasencontradas en el suero. Es de esperar que abacavir se excrete también en la leche humana, aunqueeste hecho está por confirmar. Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijosmientras estén en tratamiento con Trizivir. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por elVIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sedeben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Trizivir alconsiderar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Revisión

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIHcon abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. Dado que Trizivircontiene abacavir, lamivudina y zidovudina, puede esperarse la aparición de las reacciones adversasasociadas con estos compuestos.

Hipersensibilidad a abacavir (ver también sección 4.4):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que recibieron abacavir desarrollóuna reacción de hipersensibilidad; en alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para lavida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por laaparición de síntomas indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/oerupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome no obstante hantenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre.

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad a abacavir se resumen en la Tabla 1. Ellosse han identificado a partir bien de estudios clínicos bien del seguimiento de farmacovigilancia tras lacomercialización.

Inicialmente, se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentabangastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o una afección de tipogripal. Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamientoo volviera a tratarse con abacavir, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte.Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerarcuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo medio de aparición de11 días) del inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquiermomento durante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisiónmédica, debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilizacióny, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. Enconsecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar Trizivir de forma regular.

El reinicio del tratamiento con Trizivir, o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir,después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecerlos síntomas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad generalmente es más grave que en lapresentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Lospacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamientocon Trizivir y nunca deben volver a ser tratados con Trizivir o con cualquier otro medicamentoque contenga abacavir (Kivexa, Ziagen).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción dehipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con Trizivir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticosson posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otrosmedicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones queponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir enpacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupcióncutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo ymalestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacciónde hipersensibilidad más frecuente fue la erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones sehan notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamientoy no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En amboscasos si se decide reiniciar el tratamiento con Trizivir esto debe realizarse en un medio en el que laasistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

Tabla 1: Resumen de los signos y síntomas asociados con la hipersensibilidad a abacavir(Se señalan en negrita los signos y síntomas comunicados en al menos el 10% de los pacientes con unareacción de hipersensibilidad a abacavir)

Sistema corporal Reacción adversa

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucalesTracto gastrointestinal

Dolor de cabeza, parestesiasNeurológicos/psiquiátricos

LinfopeniaHematológicos

Pruebas de la función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepáticoHepáticos/pancreáticos

Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatinina fosfoquinasa elevadaMusculoesqueléticos

Disnea, dolor de garganta, tos, síndrome del distress respiratorio delTracto respiratorio

Erupción (normalmente maculopapular o urticariforme)Cutáneos

Creatinina elevada, fallo renalUrológicos

Fiebre, letargo, malestar, edema, linfadenopatía, hipotensión,Otros

Efectos adversos comunicados con los compuestos individuales

Las reacciones adversas comunicadas con abacavir, lamivudina y zidovudina se presentan en la Tabla2. Se clasifican por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen comomuy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 y < 1/10), poco frecuentes (1/1.000 y < 1/100), raras(>1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Deberá tenerse cuidado para eliminar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad si aparecealguno de estos síntomas.

Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas con los componentes individuales de Trizivir

Abacavir Lamivudina Zidovudina

IMPORTANTE: para información sobre la hipersensibilidad a abacavir, véase la descripciónanteriormente incluida en el recuadro y en la Tabla 1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: neutropenia, Frecuentes: anemia, neutropenia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes. Anorexia Raras: anorexia acidosis láctica

Trastornos psiquiátricos

Raras: ansiedad, depresión

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: dolor de cabezaFrecuentes: dolor de cabeza Frecuentes: dolor de cabeza,

Trastornos cardíacos

Raras: cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos, síntomas Poco frecuentes: disneaAbacavir Lamivudina Zidovudina

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, Frecuentes: náuseas, vómitos, Muy frecuentes: náuseasdiarrea dolor abdominal, diarreaRaras: pancreatitis Raras: elevaciones en la amilasa

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumentos en los

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción, alopecia Poco frecuentes: erupción yFrecuentes: erupción(sinsíntomas sistémicos)Muy raras: eritema multiforme,síndrome de Stevens-Johnson ynecrolisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: artralgia, Frecuentes: mialgia

14Trastornos renales y urinarios

Raras: micción frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: fiebre, letargo, fatiga

Reacciones adversas asociadas con abacavir:

Muchas de las reacciones adversas enumeradas anteriormente se producen frecuentemente (náuseas,vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción), en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto,en los pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la presencia de estareacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con Trizivir en los pacientes porhaber experimentado cualquiera de estos síntomas y si se decide reiniciar el tratamiento con unfármaco que contenga abacavir, esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica estéfácilmente disponible (ver sección 4.4). Muy raramente se han comunicado casos de eritemamultiforme, síndrome de Stevens Johnson o necrolisis epidérmica tóxica, en los que no puededescartarse la hipersensibilidad a abacavir. En estos casos, debe interrumpirse de forma permanente eluso de fármacos que contengan abacavir.

Reacciones adversas de tipo hematológico relacionadas con zidovudina

Anemia, neutropenia y leucopenia se produjeron con mayor frecuencia con dosis más altas (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con enfermedad por VIH avanzada (especialmente cuando es escasa lareserva de médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con recuentos de célulasCD4 inferiores a 100/mm3. Puede llegar a ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento(ver sección 4.4). La anemia puede necesitar transfusiones.

La incidencia de neutropenia también se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos deneutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar laterapia con zidovudina.

Acidosis láctica

Se ha asociado el tratamiento con análogos de nucleósidos con la aparición de casos de acidosisláctica, a veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (versección 4.4).

Lipodistrofia/anormalidades metabólicas

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

15Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

No se tiene experiencia de sobredosis con Trizivir. No se han identificado síntomas o signosespecíficos tras una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas comoreacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. Se han administradodosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis diarias de hasta 1.800 mg de abacavir a los pacientes en losestudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos dedosis mayores.

Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad(ver sección 4.8) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es necesario. Dado que lamivudina esdializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación,aunque ello no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un escaso efectosobre la eliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico - inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, códigoATC: J05AR04.

Mecanismo de acción: Abacavir, lamivudina y zidovudina son todos INTIs e inhibidores selectivospotentes del VIH-1 y del VIH-2. Los tres medicamentos se metabolizan secuencialmente por kinasasintracelulares a los respectivos 5'-trifosfato (TP). Lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfatoactiva de abacavir) y zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasainversa (TI) del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporaciónde la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos deabacavir, lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADNpolimerasas de la célula huésped.

Lamivudina ha mostrado un elevado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH encultivos celulares. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con nevirapina y zidovudina. Hademostrado ser aditivo en combinación con didanosina, lamivudina y estavudina.

Resistencia in vitro: La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio deaminoácido en M184I o, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasainversa viral (TI).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado concambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de laTI. La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiplesmutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.

Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): Las variantes M184V ó M184I emergen enpacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina. En unensayo clínico pivotal con Combivir (combinación a dosis fijas de lamivudina y zidovudina), lamayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir nomostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado basal (15%) o sólo se seleccionó M184Vo M184I (78%). La frecuencia de selección global para M184V o M184I fue alta (85%) y no seobservó selección de L74V, K65R e Y115F (ver Tabla). También se encontraron mutaciones deanálogos de timidina (MATs), (8%), que se seleccionan por zidovudina (ZDV).

Tratamiento Abacavir + CombivirNúmero de pacientesNúmero de fracasos virológicos

40 (100%)Número de genotipos en tratamiento

0K65RL74VY115FM184V/IMATs1 3 (8%)1. Número de pacientes con 1 MAT.

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En unmetaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavirsin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo detimidina, zidovudina (22/86, 26%). Además, la selección de L74V y K65R se redujo cuando secoadministró con ZDV (K65R: sin ZDV: 13/127, 10%; con ZDV: 1/86, 1%; L74V: sin ZDV: 51/127,40%; con ZDV: 2/86, 2%).

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Las variantes M184V o M184I emergen enpacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y leconfieren alta resistencia a lamivudina. Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de laaparición de M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapiaantirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteraciónde la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, losdatos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto.En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad amantener el tratamiento con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, lacontinuación del tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no sedisponga de otros INTIs activos.

De manera similar, la presencia de TAMs provoca aumento de la resistencia a ZDV.

Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aisladosclínicos de pacientes con replicación viral no controlada, que han sido pretratados y son resistentes aotros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadióabacavir para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%)presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%)presentaron D67N. K65R no apareció, y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo deregresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmáticobasal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretroviralesprevios) mostró que la presencia de 3 ó más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se asoció con larespuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) ó 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012).Además, la inserción de un complejo en la posición 69 ó la mutación Q151M, frecuentemente

17encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia aabacavir.

Semana 4Estado basal demutación de la Porcentaje contranscriptasa inversa n <400 copias/ml deNingunaM184V solaUna mutación INTIDos mutacionesasociadas a INTITres mutacionesasociadas a INTICuatro o másmutaciones asociadas a

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V conal menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V o M184I sola es limitada.Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esasvariantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzadaentre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumentode la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina. La presencia de M184V con Y115Fprovoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El empleo adecuado deabacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia actualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir, lamivudina o zidovudina y otrasclases de fármacos antirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

Un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo ha comparado la combinación deabacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina enpacientes no tratados previamente. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras deltratamiento (el 42% de los pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la semana 48), no sepueden extraer conclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamientoen la semana 48. Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que conteníanabacavir e indinavir en términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (400copias/ml; análisis de la población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis dela población tratada (AT) 86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir,respectivamente) los resultados favorecieron la combinación con indinavir, particularmente en elsubgrupo de pacientes con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml a nivel basal, ITT 46% frentea 55%, AT 84% frente a 93% para abacavir e indinavir, respectivamente).

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3regímenes de tratamiento: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV)frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC.Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidosZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viralbasal (< o > de 100.000 copias /ml) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16%en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como quetenían fracaso virológico (VIH ARN > 200 copias/ml). En la semana 48 la proporción de pacientes

18con VIH ARN<50 copias/ml fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC,ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité deMonitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose enla alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayociego. Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo deZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracasovirológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos hasta el primer fracasovirológico (p=0,73; prueba del orden logarítmico). En este estudio, la incorporación de ABC aZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFVFracaso virológico 32 semanas 26% 16% 13%(VIH ARN >200 144 semanas - 26% 25%copias/ml)

63% 80% 86%Éxito virológico (48semanas VIH ARN <50 copias/ml)

En un ensayo clínico en curso de 16 semanas en pacientes no tratados con anterioridad, se demostróque la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina presentaba un efecto antiviral similar al dela combinación de nelfinavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes no tratados previamente con fármacos antirretrovirales, la combinación triple deabacavir, lamivudina y zidovudina fue superior, en lo que se refiere a duración de la respuesta relativaa carga viral durante 48 semanas, a lamivudina y zidovudina. En una población de pacientes similar, sedemostró la permanencia de la respuesta antiviral durante 120 semanas en, aproximadamente, el 70%de los pacientes.

En un pequeño estudio piloto, con diseño abierto, en curso, realizado sobre pacientes no tratadospreviamente con fármacos antirretrovirales, y que fueron tratados con una combinación de abacavir,lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable(<400 copias/ml) fue, aproximadamente del 90%, presentando un 80% <50 copias/ml, al cabo de 24semanas de tratamiento.

En pacientes con una carga viral baja al comienzo (<5.000 copias/ml) y una exposición moderada altratamiento antirretroviral, la incorporación del abacavir a un tratamiento previo incluyendolamivudina y zidovudina proporcionó un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas.

Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de Trizivir en pacientes intensamente tratadospreviamente, en pacientes que han fracasado con otros tratamientos o en pacientes con enfermedadavanzada (células CD4<50 células/mm3).

En pacientes sometidos previamente a un tratamiento intenso, el grado de beneficio de estacombinación de análogos de nucleósidos dependerá de la naturaleza y duración del tratamientoanterior que podría haber dado lugar a variantes del VIH-1 con resistencia cruzada a abacavir,lamivudina o zidovudina.Hasta la fecha se dispone de un número de datos insuficientes sobre la eficacia y seguridad del Triziviral ser administrado concomitantemente con INNTI, o con IPs.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras suadministración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir, lamivudina y zidovudina por vía oralen adultos es de, aproximadamente, el 83%, 80 ­ 85% y del 60 ­70% respectivamente.

19En un estudio farmacocinético realizado en pacientes infectados por el VIH-1, los parámetrosfarmacocinéticos en el estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similarestanto cuando se administró Trizivir solo, como cuando se administraron la combinación delamivudina/zidovudina en comprimidos y abacavir, y también similares a los valores obtenidos en elestudio de bioequivalencia de Trizivir en voluntarios sanos.

En un estudio de bioequivalencia se comparó Trizivir con, abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg yzidovudina 300 mg administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre lavelocidad y grado de absorción. Trizivir demostró ser bioequivalente a abacavir 300 mg, lamivudina150 mg y zidovudina 300 mg, administrados como comprimidos por separado, en lo que se refiere alos valores de AUC0- y Cmax Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de Trizivir (ligeradisminución de la Cmax (media 18 - 32%) y aumento del valor de tmax (aproximadamente 1 hora), perono el grado de absorción (AUC0-). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos y nose recomiendan restricciones dietéticas para la administración de Trizivir.

A dosis terapéuticas (un comprimido de Trizivir dos veces al día) en pacientes, las medias (CV) de lasCmax plasmáticas en equilibrio estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina son de 3,49 µg/ml(45 %), 1,33 µg/ml (33 %) y1,56 µg/ml (83 %), respectivamente. Los valores correspondientes de laCmin para abacavir no pudieron establecerse y son de 0,14 µg/ml (70 %) para lamivudina y 0,01 µg/ml(64 %) para zidovudina. Las AUCs medias (CV) para abacavir, lamivudina y zidovudina durante unintervalo de dosificación de s12 horas son de 6,39 µg.h/ml (31 %), 5,73 µg.h/ml (31 %) y 1,50 µg.h/ml(47 %), respectivamente.Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28%) para zidovudina al ser administradaconjuntamente con lamivudina, sin embargo la exposición general (AUC) no se vio alterada de manerasignificativa. Zidovudina carece de efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de lamivudina. Seobservó un efecto de abacavir sobre zidovudina (el valor de Cmax se redujo en un 20%) y sobrelamivudina (la Cmax se redujo en un 35%).

Distribución

Los ensayos realizados con abacavir, lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosamostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,8, 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente.Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestrauna unión limitada a albúmina, la principal proteína plasmática (<36% a albúmina sérica in vitro). Launión a proteínas plasmáticas de zidovudina es del 34% al 38%. Los estudios in vitro de unión aproteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada (49%) alas proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa probabilidadde interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

No se han previsto interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unióncon Trizivir.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central(SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración enSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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