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TRUVADA 200MG/245MG 1 FRAS 30 COMPRIMIDOS

GILEAD SCIENCIES INTERNATIONAL LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Truvada 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovirdisoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato ó 136 mg de tenofovir).

Excipiente(s):

Cada comprimido contiene 80 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa deexcipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color azul, en forma de cápsula, marcado en una de las carascon "GILEAD" y en la otra con "701".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Truvada es una combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Estáindicado en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos infectados por elvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La demostración del beneficio de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato enla terapia antirretroviral se basa exclusivamente en los estudios realizados en pacientes naive(ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por elVIH.

PosologíaAdultos: La dosis recomendada de Truvada es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda que Truvada sea tomado con alimentos.Incluso una comida ligera mejora la absorción de tenofovir desde el comprimido de combinación (versección 5.2).

En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de Truvada, odonde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas deemtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Niños y adolescentes: Truvada no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido aque no existen datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada: No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendaciónde la dosis en pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, no debe ser requerido ningún ajuste en ladosis diaria recomendada para adultos a menos que haya evidencia de insuficiencia renal.

2Insuficiencia renal: La exposición a emtricitabina y tenofovir puede aumentarse significativamentecuando se administra Truvada a pacientes que presentan insuficiencia renal moderada o grave ya queemtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por excreción renal.

Datos limitados de ensayos clínicos apoyan la administración una vez al día de tenofovir disoproxilfumarato con emtricitabina en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de50­80 ml/min). Sin embargo, se requiere un ajuste del intervalo de dosis de Truvada en todos lospacientes con una insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min). Lasdirectrices para el ajuste del intervalo de dosis para esta población, incluidas a continuación, se basanen el modelo de datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos no infectados por VIH, condiferentes grados de insuficiencia renal. No hay datos disponibles sobre la seguridad o la eficacia enpacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilfumarato con emtricitabina utilizando este intervalo de ajuste de dosis. Por lo tanto, la respuestaclínica al tratamiento y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada en estos pacientes (versección 4.4).

Aclaramiento de creatinina (ml/min)*Intervalo recomendado Cada 24 horas Cada 48 horasde Dosificación (no se requiere ajuste)* Calculado usando el peso ideal (no graso)

Truvada no está recomendado en pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina < 30 ml/min) y en pacientes que requieren hemodiálisis, ya que no pueden conseguirse unasadecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Truvada y emtricitabina no ha sido estudiada en quepresentan insuficiencia hepática. La farmacocinética de tenofovir ha sido estudiada en pacientes conalteración hepática y no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxil fumarato en estos pacientes.Basándose en el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es pocoprobable que se requiera un ajuste de dosis de Truvada en pacientes con alteración hepática (versecciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento de Truvada en pacientes coinfectados con VIH y VHB, estos pacientesdeben ser estrechamente monitorizados por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (versección 4.4).

Forma de administraciónSi los pacientes tienen dificultad para tragar, Truvada puede deshacerse en aproximadamente 100 mlde agua, zumo de naranja o de uva y tomarse inmediatamente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, o aalguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Truvada no debe administrarse concomitantemente con otros fármacos que contengan emtricitabina,tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), u otros análogos de citidina como lamivudina yzalcitabina (ver sección 4.5).

Triple terapia con análogos de nucleósidos: Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y deaparición de resistencias en una fase temprana cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinó conlamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de unavez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes

3en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse losmismos problemas si Truvada se administra con un tercer análogo de nucleósido.

Los pacientes que reciban Truvada o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollandoinfecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lotanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes conenfermedades asociadas al VIH.

Se advertirá a los pacientes que no se ha demostrado que las terapias antirretrovirales, incluidoTruvada, prevengan del riesgo de transmisión de VIH a otros por contacto sexual o contaminación consangre. Se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas.

Insuficiencia renal: Emtricitabina y Tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante unacombinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxilfumarato en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación decreatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar laterapia con Truvada y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfatosérico) cada cuatro semanas durante el primer año y luego cada tres meses. En pacientes quepresentan riesgo de insuficiencia renal, se debe considerar monitorizar con más frecuencia la funciónrenal.

La exposición a emtricitabina y tenofovir puede verse incrementada significativamente en pacientesque presentan insuficiencia renal moderada o severa y se requiere un ajuste de intervalo de dosis enpacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Laseguridad y eficacia de Truvada en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min nohan sido establecidas y por tanto debe valorarse el beneficio potencial de la terapia deemtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato frente al riesgo potencial de toxicidad renal. Hay quemonitorizar cuidadosamente los signos de toxicidad, como el deterioro de la función renal, así comolos cambios en la carga viral en pacientes con alteración renal previa, una vez se ha comenzado aadministrar Truvada durante intervalos de dosificación prolongados. Truvada no está recomendado enpacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o pacientes que requieren hemodiálisis, ya quelas modificaciones de dosis requeridas para emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no puedenobtenerse con Truvada (ver sección 4.2).

Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuyea < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Truvada, la evaluación de la función renal ha derepetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio y glucosa en orina(ver sección 4.8, tubulopatía proximal). El intervalo de dosis de Truvada, debe ajustarse si elaclaramiento de creatinina disminuye a < 50ml/min (ver sección 4.2). Debe considerarse también lainterrupción del tratamiento con Truvada en pacientes que presentan una disminución del aclaramientode creatinina a < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Debe evitarse el uso de Truvada con el uso concomitante o reciente de fármacos nefrotóxicos (versección 4.5).

Debe evitarse la administración de Truvada en pacientes pretratados infectados con cepas de VIH-1portadoras de la mutación K65R (ver sección 5.1).

En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato conestavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeñadisminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos detratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidadmineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fuesignificativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la caderafue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo

4de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Sihay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C: Los pacientes con hepatitis B o Ccrónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversashepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo óptimo de lainfección del VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB).

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estosmedicamentos.

La seguridad y eficacia de Truvada no han sido establecidas para el tratamiento de la infección crónicapor VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frentea VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La limitada experiencia clínica sugiere queemtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapiade combinación antirretroviral para controlar la infección por VIH.

Se puede producir una agudización de la hepatitis en pacientes infectados por VIH, coinfectados conVHB tras interrumpir el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Dichasagudizaciones se han visto tras la interrupción del tratamiento con emtricitabina en pacientesinfectados por VHB sin infección concomitante por VIH y se han detectado inicialmente porelevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) además del rebrote del DNA del VHB. En algunosde estos pacientes, la reactivación del VHB se asoció con agravamiento de la enfermedad hepática,incluyendo descompensación y fallo hepático. En pacientes con infección por VIH coinfectados conVHB hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos variosmeses después de suspender el tratamiento con Truvada. No hay suficiente evidencia para determinarsi el reinicio de tenofovir disoproxil fumarato o emtricitabina altera el curso de las agudizaciones de lahepatitis post-tratamiento.

Enfermedad hepática: La seguridad y eficacia de Truvada no han sido establecidas en pacientes contrastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de Truvada y emtricitabina no hansido estudiadas en pacientes con alteraciones hepáticas. La farmacocinética de tenofovir ha sidoestudiada en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación de emtricitabina, espoco probable que se requiera un ajuste de dosis para Truvada en pacientes que presentan insuficienciahepática (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen unafrecuencia aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinaday deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia deempeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar lainterrupción o discontinuación del tratamiento.

Acidosis láctica: Se ha notificado acidosis láctica, asociada habitualmente a esteatosis hepática, con eluso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactacidemia sintomática) consistenen manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico,pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) osíntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad ypuede asociarse con pancreatitis, fracaso hepático o renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar alcabo de unos meses de tratamiento.El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactacidemiasintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de losvalores de las aminotransferasas.

5Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todomujeres obesas) que presentan hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos parahepatopatía y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientescoinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentarun especial riesgo.

Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estosacontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuestocomo hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de laproteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos denucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales comola edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración deltratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir unaevaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles deglucosa en sangre y de lípidos en suero, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos debentratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Tenofovir está estructuralmente relacionado a los análogos de nucleósidos por lo que el riesgo delipodistrofia no puede ser excluido. Sin embargo, los datos clínicos a 144 semanas en pacientes naiveindican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir disoproxil fumarato que con estavudinacuando fue administrado con lamivudina y efavirenz.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido ynucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Lasprincipales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o nucleótido,incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en casode signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina: no se recomienda. Laadministración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de

6reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado casos raros depancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales. La coadministración de tenofovir disoproxilfumarato y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativaen el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular incrementando ladidanosina fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina coadministradacon la terapia de tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con informes de altos porcentajes defallo virológico en varias combinaciones evaluadas.

Truvada contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, pacientes con problemas hereditarios pococomunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa, o mala absorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este fármaco.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadascuando se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato versus cada fármacoadministrado solo.

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que elpotencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumaratocon otros medicamentos, es escaso.

Interacciones relevantes para emtricitabina:Emtricitabina no inhibe in vitro el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes isoformas delCYP450 humanas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Emtricitabina tampoco inhibe la enzimaresponsable de la glucuronización.

No hay interacciones clínicamente relevantes cuando se coadministra emtricitabina con indinavir,zidovudina, estavudina, o famciclovir.

Emtricitabina se excreta fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa.Con la salvedad del famciclovir y del tenofovir disoproxil fumarato, no se ha evaluado el efecto de lacoadministración de emtricitabina con medicamentos que se excretan por vía renal o con otrosmedicamentos que se sabe que alteran la función renal. La coadministración de Truvada conmedicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentracionesséricas de emtricitabina o del otro medicamento coadministrado debido a la competición que seentabla por esta vía de eliminación.

No hay experiencia clínica sobre la coadministración de emtricitabina y análogos de citidina. Por eso,no debe administrarse Truvada en combinación con lamivudina o zalcitabina para tratar la infecciónpor el VIH (ver sección 4.4).

Interacciones relevantes para tenofovir:La coadministración de lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (potenciado conritonavir) con tenofovir disoproxil fumarato no evidenció ninguna interacción clínicamente relevante.

Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato con lopinavir/ritonavir, no se observó ningúncambio en la farmacocinética de lopinavir y ritonavir. El AUC de tenofovir aumentóaproximadamente un 30% cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato con lopinavir/ritonavir.Concentraciones más altas de tenofovir pueden potenciar reacciones adversas asociadas a tenofovir,incluyendo trastornos renales.

Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina 2 horas antes o a la vez quetenofovir disoproxil fumarato, el AUC para didanosina aumentó por término medio en un 48% y 60%respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se

7administraron comprimidos tamponados 1 hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos, losparámetros farmacocinéticos para tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron. No serecomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina (versección 4.4).

Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato con atazanavir, se observó un descenso en lasconcentraciones de atazanavir (descenso de un 25% y 40% del AUC y la Cmin respectivamente,comparado con atazanavir 400 mg). Cuando se añadió ritonavir a atazanavir, se redujosignificativamente el impacto negativo de tenofovir en la Cmin de atazanavir, mientras que ladisminución de la AUC fue de la misma magnitud (disminución del 25% y 26% de AUC y Cminrespectivamente, comparado con atazanavir/ritonavir 300/100 mg). La coadministración deatazanavir/ritonavir con tenofovir dio como resultado un aumento en la exposición a tenofovir.Concentraciones más altas de tenofovir podrían potenciar reacciones adversas asociadas a tenofovir,incluyendo trastornos renales.

Tenofovir se excreta vía renal, tanto por filtración como por secreción activa vía el transportador deaniones orgánicos humanos 1 (TAOh1). La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato conotros medicamentos que también son secretados activamente por medio del transportador de aniones(p.ej. cidofovir) puede inducir un aumento de la concentración de tenofovir o de los medicamentoscoadministrados.

Tenofovir disoproxil fumarato no se ha evaluado en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos(p.ej. aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ointerleucina-2). Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con el uso concomitante oreciente de fármacos nefrotóxicos. Si el uso concomitante de Truvada y fármacos nefrotóxicos esinevitable, ha de controlarse semanalmente la función renal (ver sección 4.4).

No se encontró ninguna interacción farmacocinética cuando se coadministró tenofovir disoproxilfumarato y metadona, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoxil o el anticonceptivo hormonalnorgestimato/etinilestradiol.

Interacciones relevantes para Truvada:La administración concomitante de tacrolimus con el producto de combinaciónemtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato no dio como resultado ninguna interacción clínicamenterelevante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:No se dispone de datos suficientes sobre la utilización de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumaratoen mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos de emtricitabina otenofovir disoproxil fumarato sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrolloposnatal (ver sección 5.3).

No obstante, Truvada no debe utilizarse durante el embarazo excepto en ausencia de otra alternativadisponible.

El uso de Truvada debe ir acompañado del uso de medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia:Se desconoce si emtricitabina o tenofovir se excretan en la leche humana.

Se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con lechematerna bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al bebé.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, los pacientes deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto conemtricitabina como con tenofovir disoproxil fumarato.

4.8 Reacciones adversas

En un ensayo clínico abierto aleatorizado en pacientes que no habían recibido tratamientoantirretroviral previo (GS-01-934, ver sección 5.1), los pacientes recibieron emtricitabina, tenofovirdisoproxil fumarato y efavirenz durante 144 semanas (administrados como la formulación decombinación Truvada, más efavirenz desde la semana 96). El perfil de seguridad de emtricitabina ytenofovir disoproxil fumarato fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cadauno fue administrado con otros agentes antirretrovirales. Las reacciones adversas más frecuentementenotificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovirdisoproxil fumarato, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%).

Las reacciones adversas consideradas como mínimo posiblemente relacionadas con los componentesde Truvada procedentes de los ensayos clínicos y la experiencia post-comercialización, se encuentranlistadas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta. Lasreacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10),poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), o muy raras (< 1/10.000),incluyendo notificaciones aisladas, o no conocidas (identificadas mediante el seguimiento de laseguridad tras la comercialización; la frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: neutropeniaPoco frecuentes: anemia.

Trastornos del sistema inmunológico:Frecuentes: reacción alérgica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Muy frecuentes: hipofosfatemiaFrecuentes: hiperglucemia, hipertrigliceridemiaRaras: acidosis láctica

Con el uso de análogos de nucleósidos se han notificado casos de acidosis láctica, generalmenteasociada a esteatosis hepática (ver sección 4.4).

Trastornos psiquiátricos:Frecuentes: insomnio, pesadillas

Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: cefalea, mareos

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy raras: disnea

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseasFrecuentes: elevación de lipasa sérica, elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasapancreática, dolor abdominal, dispepsia, flatulenciaRaras: pancreatitis

9Trastornos hepatobiliares:Frecuentes: elevación de las transaminasas, hiperbilirrubinemiaMuy raras: hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: urticaria, erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, prurito,exantema e hiperpigmentación de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy frecuentes: elevación de la creatininaquinasaNo conocidas: miopatía, osteomalacia (ambas asociadas con tubulopatía renal proximal)

Trastornos renales y urinarios:Raras: fracaso renal (agudo y crónico), tubolopatía proximal incluyendo síndrome de Fanconi,aumento de creatinina, proteinuriaMuy raras: necrosis tubular agudaNo conocidas: nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida de origen renal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: dolor, astenia

Además, cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueronmuy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC: En el ensayo GS-01-934 sólo un número limitado depacientes estaban coinfectados con VHB (n=13) o VHC (n=26). El perfil de las reacciones adversasde emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en los pacientes coinfectados con el VIH/VHB oVIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. Noobstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia queen la población general infectada por el VIH.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia(ver sección 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial,aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasadorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (versección 4.4).

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, deberá vigilarse al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8),y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir sepueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminasecon diálisis peritoneal.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, códigoATC: J05AR03

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina.Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósidomonofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienenactividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virusde la hepatitis B.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato ytenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina comotenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa delVIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas delADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro: Se observó una actividad antiviral sinérgica con la combinación deemtricitabina y tenofovir in vitro. Además se han observado efectos sinérgicos en estudios decombinación con inhibidores de la proteasa, y con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIHanálogos y no análogos de nucleósidos.

Resistencia: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1,debida al desarrollo de la mutación M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Nose han identificado otros patrones de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes aemtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, peroconservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutaciónK65R también puede ser seleccionada por abacavir, didanosina o zalcitabina y provoca unasensibilidad reducida a estos agentes más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilfumarato debe evitarse en pacientes pretratados con antirretrovirales que tienen VIH-1 portador de lamutación K65R.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs)que incluyen la mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa mostraronsusceptibilidad reducida a tenofovir disoproxil fumarato.

Resistencia in vivo (pacientes que no han recibido antes tratamiento antirretroviral): En un ensayoclínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, en pacientes que no han recibido antes tratamientoantirretroviral, se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes conRNA del VIH > 400 copias/ml en las semanas 48, 96 ó 144, o en el momento en el que interrumpierontempranamente la medicación del ensayo. Hasta la semana 144:

· La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en elgrupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz y en 10/29 (34,5%) aisladosanalizados del grupo de lamivudina/zidovudina/efavirenz (valor p < 0,05, según el test Exactode Fisher comparando el grupo de emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato con el grupolamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).· Ningún virus analizado contenía la mutación K65R.

11· Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, envirus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxilfumarato/efavirenz y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo comparador.

Experiencia clínica: En un ensayo clínico abierto, aleatorizado (GS-01-934), pacientes infectados conVIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, recibieron o un régimen de una vez aldía de emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz (n=255), o una combinación fija delamivudina y zidovudina (Combivir) administrado dos veces al día y efavirenz una vez al día (n=254).A los pacientes en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se les dio Truvada yefavirenz desde la semana 96 a la semana 144. En el momento basal, los grupos aleatorizados teníansimilar mediana plasmática de RNA del VIH-1 (5,02 y 5,00 log10 copias/ml) y recuento de CD4 (233 y241 células/mm3). La variable primaria de eficacia para este ensayo era alcanzar y mantener lasconcentraciones confirmadas de RNA del VIH-1 < 400 copias/ml a lo largo de 48 semanas. Losanálisis de eficacia secundaria a lo largo de 144 semanas incluyeron la proporción de pacientes conconcentraciones de RNA del VIH-1 < 400 ó < 50 copias/ml, y el cambio desde el nivel basal en elrecuento de células CD4.

Los datos de la variable primaria a 48 semanas mostraron que la combinación de emtricitabina,tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz proporcionaron una eficacia antiviral superior encomparación con la combinación fija de lamivudina y zidovudina (Combivir) con efavirenz como semuestra en la Tabla 1. Los datos de la variable de valoración secundaria a 144 semanas también sepresentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Datos de eficacia a 48 y 144 semanas, del ensayo GS-01-934 en el cual se administróemtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz a pacientes con infección por VIH-1 queno habían recibido antes tratamiento antirretroviral

GS-01-934 GS-01-934RNA del VIH-1 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)< 400 copias/ml(TLOVR)valor­p 0,002** 0,004**% diferencia 11% (4% a 19%) 13% (4% a 22%)(95%IC)RNA del VIH-1 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)< 50 copias/ml(TLOVR)valor­p 0,021** 0,082**% diferencia 9% (2% a 17%) 8% (-1% a 17%)(95%IC)Cambio medio desde +190 +158 +312 +271el nivel basal en elrecuento de célulasCD4 (células/mm3)valor­pDiferencia (95%IC) 32 (9 a 55) 41 (4 a 79)* A los pacientes que recibieron emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz se les administró Truvada másefavirenz desde la semana 96 a la 144.** El valor­p basado en el Test Cochran-Mantel-Haenszel estratificado para el recuento de células CD4 en el nivel basalTLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Tiempo hasta la Pérdida de la Respuesta Virológica)a: Test de Van Elteren

En otro ensayo clínico aleatorizado (M02-418), ciento noventa adultos que recibían por primera veztratamiento antirretroviral fueron también tratados una vez al día con emtricitabina y tenofovirdisoproxil fumarato en combinación con lopinavir/ritonavir dado una o dos veces al día. A las48 semanas, el 70% y el 64% de los pacientes presentaron un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml conregímenes diarios de una y dos tomas de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La media del cambio enel recuento de células CD4 desde el momento basal fue de +185 células/mm3 y de +196 células/mm3con regímenes diarios de una y dos tomas de lopinavir/ritonavir, respectivamente.

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados con VIH y VHB sugiere que el tratamientocon emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en una terapia antirretroviral combinada paracontrolar la infección por VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (unareducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Truvada con una cápsuladura de emtricitabina 200 mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilfumarato 245 mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas.Tras la administración oral de Truvada a sujetos sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumaratose absorben rápidamente y tenofovir disoproxil fumarato se convierte en tenofovir. Lasconcentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir se observan en suero entre 0,5 y 3,0 h de laadministración en ayunas. La administración de Truvada con alimentos dio como resultado un retrasode aproximadamente tres cuartos de hora para alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y unincremento del AUC y Cmax de aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administrócon una comida muy grasa o ligera, comparado con la administración en ayunas. Para optimizar laabsorción de tenofovir, se recomienda que se tome Truvada con alimentos.

Distribución: Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina ytenofovir fue aproximadamente 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral deemtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamentepor todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultóindependiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 microgramos ( µg)/ml. Aconcentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 microgramos ( µg)/ml la unión in vitro de tenofovir aproteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación: Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabinacomprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido(aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que nitenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabinani tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de lasprincipales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos.Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsablede la glucuronización.

Eliminación: Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera porcompleto en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por cientode la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramientosistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, susemivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema detransporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70­80% de la dosis en forma inalteradapor la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en unpromedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activarepresenta una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, lasemivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Edad, sexo y raza: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinosy femeninos. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes. niños y adolescentes (de

134 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos. No se han hecho estudios de farmacocinéticacon tenofovir en niños y adolescentes (menores de 18 años). No se han hecho estudios defarmacocinética con emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir tras la coadministración de laspreparaciones separadas o como Truvada no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Losparámetros farmacocinéticos se determinaron después de la administración de dosis únicas deemtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pacientes no infectados por VIH con variosgrados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento decreatinina basal (CrCL) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; insuficiencia leve conCrCl = 50­79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30­49 ml/min, e insuficiencia grave conCrCl = 10­29 ml/min).

La media (%CV) de exposición al fármaco emtricitabina aumentó de 12 (25%) µg·h/ml en sujetos conuna función renal normal, a 20 (6%) microgramos ( µg) ·h/ml, 25 (23%) microgramos (µg) ·h/ml y34 (6%) microgramos (µg) ·h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave,respectivamente.

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos confunción renal normal, hasta 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml y 15.985 (45%) ng·h/ml, enpacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

El incremento del intervalo de dosis para Truvada en pacientes con insuficiencia renal moderada seespera que de lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin encomparación con pacientes con función renal normal. Se desconocen las implicaciones clínicas deestos hechos.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, laexposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a53 (19%) microgramos ( µg) ·h/ml de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) ng·h/ml detenofovir.

Se recomienda que el intervalo de dosis para Truvada se modifique en pacientes con aclaramiento decreatinina entre 30 y 49 ml/min. Truvada no es adecuado para pacientes con CrCl < 30 ml/min o paralos que necesiten hemodiálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Truvada no se ha estudiado en pacientes coninsuficiencia hepática. Sin embargo, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis para Truvadaen pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB condiferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetosinfectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de las personas infectadas por elVIH.

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil se administró a pacientes no infectados por el VIH,con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child­Pugh­Turcotte(CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos coninsuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media(%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0- fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng·h/ml,respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng·h/ml ensujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng·h/ml en sujetoscon insuficiencia hepática severa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los sereshumanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidasy genotoxicidad. Emtricitabina no mostró ningún potencial carcinogénico en estudios decarcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados en ratas y ratones.

Ensayos preclínicos de tenofovir disoproxil fumarato realizados en ratas, perros y monos revelaronefectos de órgano diana en el tracto gastrointestinal, riñón, hueso y un descenso en la concentración defosfato en sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de ladensidad mineral ósea (ratas y perros). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaronque se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con unaposible reducción secundaria de la densidad mineral ósea. Los mecanismos de estas toxicidades no secomprenden completamente.

Los estudios convencionales de toxicidad reproductiva/desarrollo con emtricitabina y tenofovirdisoproxil fumarato no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

Tenofovir disoproxil fumarato fue positivo en dos de tres estudios de genotoxicidad in vitro, pero fuenegativo en el ensayo in vivo del micronúcleo.

Tenofovir disoproxil fumarato no mostró ningún potencial carcinogénico en un estudio decarcinogenicidad oral a largo plazo en ratas. Un estudio de carcinogenicidad oral a largo plazo enratones mostró una baja incidencia de tumores duodenales, considerados como relacionados con altasconcentraciones locales en el tracto gastrointestinal a dosis de 600 mg/kg/día. Aunque el mecanismode formación del tumor sea incierto, los hallazgos no parecen ser de relevancia para humanos.

La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato fue positiva en el ensayo de linfomade ratón in vitro, con resultados comparables a los obtenidos para tenofovir disoproxil fumarato solo.La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato fue negativa en el ensayo demutación bacteriana reversa (ensayo Ames).

Un estudio de un mes en perros utilizando la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilfumarato, encontró que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación conlos componentes por separado.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Croscarmelosa sódicaLactosa monohidratoEstearato magnésico (E572)Celulosa microcristalina (E460)Almidón pregelatinizado (sin gluten)

Cubierta:Triacetato de glicerol (E1518)Hipromelosa (E464)Laca de aluminio índigo carmín (E132)Lactosa monohidratoDióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamentecerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad a prueba de niños, quecontiene 30 comprimidos recubiertos con película y un secante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases de 1 y 3 frascos, cada frasco contiene 30 comprimidosrecubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International LimitedCambridgeCB21 6GTReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/305/001EU/1/04/305/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

21 de febrero de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublín, Irlanda

Gilead Sciences Limited, IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, rlanda

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lascaracterísticas del producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre losplanes de comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19A. ETIQUETADO

20INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DE LA ETIQUETA DEL FRASCO Y DEL EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Truvada 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con películaEmtricitabina/tenofovir disoproxil

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovirdisoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato o 136 mg de tenofovir).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato.Para mayor información consultar el prospecto


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos recubiertos con película.3 x 30 comprimidos recubiertos con película.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamentecerrado.

2110. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences Intl LtdCambridgeCB21 6GTReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/305/001 30 comprimidos recubiertos con películaEU/1/04/305/002 3 x 30 comprimidos recubiertos con película

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Truvada [sólo en el embalaje exterior]

B. PROSPECTO

23

Truvada 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Truvada y para qué se utiliza2. Antes de tomar Truvada3. Cómo tomar Truvada4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Truvada6. Información adicional

1. QUÉ ES TRUVADA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Truvada es un medicamento que se utiliza para tratar la infección por el Virus de laInmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos mayores de 18 años de edad.

Truvada contiene dos principios activos, emtricitabina y tenofovir disoproxil. Ambos principiosactivos son fármacos antirretrovirales que se utilizan para tratar la infección por VIH. Emtricitabinaes un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa y tenofovir es un nucleótido inhibidor de latranscriptasa inversa. Se conocen generalmente como INTI y INtTI y actúan interfiriendo en eltrabajo normal de una enzima (transcriptasa inversa) que es esencial para que el virus se reproduzca.Truvada debería usarse siempre combinado con otros fármacos para tratar la infección por VIH.Truvada se puede administrar en lugar de emtricitabina y tenofovir disoproxil utilizados por separadoa las mismas dosis.

Este medicamento no es una cura para la infección de VIH. Mientras usted esté tomando Truvadapodrá seguir padeciendo infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH. Ustedtambién puede transmitir el virus a otros, por tanto es importante que tome precauciones para evitarinfectar a otras personas.


2. ANTES DE TOMAR TRUVADA

No tome Truvada

· Si es alérgico (hipersensible) a emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, o acualquiera de los demás componentes de Truvada listados al final de este prospecto.

Si le sucede esto, llame a su médico inmediatamente.

Tenga especial cuidado con Truvada

· Si ha tenido enfermedad renal, o si los análisis han mostrado problemas renales, dígaselo asu médico. Truvada puede afectar a sus riñones. Antes de comenzar el tratamiento, su médicopuede solicitarle que se haga unos análisis de sangre para comprobar el funcionamiento de susriñones y puede aconsejarle a que tome los comprimidos con menos frecuencia. Su médico

24también puede solicitar que se haga unos análisis de sangre durante el tratamiento para controlarsus riñones.

Truvada normalmente no se toma con otros fármacos que puedan dañar sus riñones (ver Uso deotros medicamentos). Si esto es inevitable, su médico controlará el funcionamiento de susriñones una vez a la semana.

· Si usted tiene más de 65 años, dígaselo a su médico. Truvada no ha sido estudiado enpacientes mayores de 65 años de edad. Si es mayor de esta edad y le han recetado Truvada, sumédico le controlará cuidadosamente.

· No de Truvada a niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

· Hable con su médico si tiene antecedentes de enfermedad hepática, incluyendo hepatitis.Los pacientes con enfermedad hepática incluyendo hepatitis crónica B ó C, tratados conantirretrovirales, tienen un riesgo mayor de complicaciones hepáticas severas y potencialmentefatales. Si usted tiene infección por hepatitis B, su médico considerará cuidadosamente el mejorrégimen de tratamiento para usted. Los dos principios activos en Truvada muestran algunaactividad frente al virus de la hepatitis B aunque no están aprobados para el tratamiento de lainfección por hepatitis B. Si tiene antecedentes de enfermedad hepática o infección crónica porhepatitis B, su médico puede realizarle análisis de sangre para controlar estrechamente lafunción hepática.

· Una vez que empiece a tomar Truvada, esté al tanto por la posible aparición de signos deacidosis láctica. Los medicamentos que contienen análogos de nucleósidos, incluyendoTruvada, pueden causar acidosis láctica (exceso de ácido láctico en sangre), junto con unaumento del tamaño del hígado. Una respiración rápida, profunda, somnolencia, y síntomas noespecíficos como náuseas, vómitos y dolor de estómago, pueden indicar el desarrollo deacidosis láctica. Este efecto secundario raro pero grave ha sido ocasionalmente fatal. Laacidosis láctica ocurre más a menudo en mujeres, particularmente si tienen mucho sobrepeso.Si tiene enfermedad hepática puede presentar un riesgo mayor de llegar a esta situación.Mientras está siendo tratado con Truvada, su médico le controlará estrechamente por si aparececualquier signo de que pueda estar desarrollando acidosis láctica.

Otras precauciones

La terapia antirretroviral combinada (incluyendo Truvada) puede aumentar el azúcar en sangre,incrementar las grasas en sangre (hiperlipemia), causar cambios en la grasa corporal, y resistencia a lainsulina (ver sección 4: Posibles efectos adversos).

Si es diabético, tiene el colesterol alto o sobrepeso, hable con su médico.Infecciones. Si presenta una infección avanzada por VIH (SIDA) y presenta otro tipo de infección,puede desarrollar síntomas de infección e inflamación o empeoramiento de los síntomas de unainfección existente, cuando comience el tratamiento con Truvada. Estos síntomas pueden indicar queel sistema inmune mejorado de su cuerpo está luchando frente a la infección. Esté al tanto por siaparecen pronto signos de inflamación o de infección tras comenzar a tomar Truvada. Si nota signosde inflamación o infección, hable con su médico inmediatamente.

Problemas óseos. Algunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado puedendesarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte de tejido óseo provocada porla pérdida de aporte de sangre al hueso). Entre los numerosos factores de riesgo para desarrollar estaenfermedad se encuentran la duración del tratamiento antirretroviral combinado, el uso decorticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunodepresión grave y el índice de masa corporalelevado. Los síntomas de la osteonecrosis son: rigidez en las articulaciones, dolor y molestiasespecialmente en cadera, rodilla y hombro, y dificultad de movimiento. Si nota cualquiera de estossíntomas, comuníqueselo a su médico.

Uso de otros medicamentos

No debería tomar Truvada si ya está tomando otros medicamentos que contienen emtricitabina,tenofovir disoproxil, lamivudina o zalcitabina.

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

· Es especialmente importante que le diga a su médico si está tomando otros medicamentosque puedan dañar sus riñones.Esto incluye:

· aminoglucósidos (para infección bacteriana)· anfotericina B (para infección fúngica)· foscarnet (para infección viral)· ganciclovir (para infección viral)· pentamidina (para infecciones)· vancomicina (para infección bacteriana)· interleucina-2 (para tratar el cáncer)· cidofovir (para infección viral)

· Otros medicamentos que contienen didanosina (para la infección por VIH): TomandoTruvada con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina pueden aumentarse losniveles de didanosina en su sangre y puede reducir el recuento de células CD4. Cuando setoman juntos medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato y didanosina,raramente se han notificado inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido lácticoen la sangre), que en ocasiones provocó la muerte. Su médico considerará cuidadosamente sitratarle con combinaciones de tenofovir y didanosina.

No interrumpa su tratamiento sin consultar con su médico.

Toma de Truvada con alimentos y bebidas

· Truvada debe tomarse con alimentos (por ejemplo, una comida o un aperitivo).

Embarazo y lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

· No debe tomar Truvada durante el embarazo a menos que lo haya hablado específicamentecon su médico. No hay datos clínicos del uso de Truvada en mujeres embarazadas y por logeneral no se utiliza salvo que sea absolutamente necesario.

· Si es una mujer que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento con Truvada, debeutilizar un método eficaz de contracepción para evitar quedarse embarazada.

· Si se queda embarazada, o planea quedarse embarazada, pregunte a su médico acerca de losriesgos y beneficios potenciales de la terapia antirretroviral para usted y para su hijo.

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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