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UFT capsulas, 112 capsulas

MERCK FARMA Y QUIMICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

UFT Cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de UFT contiene tegafur (100 mg) y uracilo (224 mg).

Para excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.Las cápsulas son blancas, opacas en las que figura impreso el código TC434.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasUFT está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico encombinación con folinato cálcico (ver 5.1.)

4.2 Posología y forma de administraciónAdultos: La dosis de UFT es de 300 mg/m2/día de tegafur y 672 mg/m2/día de uracilocombinada con 90 mg/día de folinato cálcico oral, y se administra dividida en tres dosis(preferiblemente cada 8 horas). El folinato cálcico debe tomarse al mismo tiempo que UFT.Las dosis deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidasdurante 28 días consecutivos. Los ciclos siguientes deben iniciarse después de 7 días sintomar UFT/folinato cálcico (es decir, cada ciclo de tratamiento comprende 35 días). Acontinuación se presenta la dosis diaria por área de superficie corporal (ASC).

ASC (m2) UFT Régimen diario< 1,17 3 1 1 11,17-1,49 4 2 1 11,50-1,83 5 2 2 1> 1,83 6 2 2 2

Modificación de la dosis: Para controlar la toxicidad, se proporcionan las siguientesdirectrices de reducción e interrupción de dosis:Toxicidad nohematológica (incluida 2 Suspender el tratamiento hasta la resolución dediarrea) la toxicidad a grado 1. Sin cambios en laToxicidad hematológica(basada en el recuento 2-4 Suspender el tratamiento hasta quede granulocitos o granulocitos 1500/mm y plaquetasplaquetas) 100.000/mm3.Toxicidadhematológica: 3-4 Reducir la dosis siguiente en 1 cápsula/día.Retratamiento*La dosis de folinato cálcico se mantiene sin cambios, incluso si se necesitan < 3 cápsulas deUFT al día. Cuando se interrumpe el tratamiento con UFT, también debe interrumpirse elfolinato cálcico. Si se interrumpe el tratamiento con UFT, no deben tomarse después las dosisno administradas durante los 28 días consecutivos de tratamiento.

Adolescentes, niños y lactantes: La seguridad y eficacia de la combinación de UFT yfolinato cálcico no se ha establecido y no debe utilizarse en estos pacientes (ver 4.3.).

Ancianos: La población anciana ha sido bien estudiada ya que un 45% de los pacientesestudiados fueron al menos de 65 años y un 26% de al menos 75 años. Sin embargo, debemonitorizarse a los pacientes ancianos respecto del deterioro relacionado con la edad en lasfunciones renal, hepática o cardíaca o en presencia de medicamentos o enfermedadesconcomitantes (ver 4.4. y 4.8).

Insuficiencia renal: No se ha valorado el efecto de la insuficiencia renal sobre laeliminación de UFT. Aunque la ruta principal de eliminación de UFT no es la vía renal,deben manejarse con precaución los pacientes con insuficiencia renal. Estos pacientesdeben ser cuidadosamente monitorizados ante la aparición de toxicidades (ver 4.4.).

Insuficiencia hepática: No se ha valorado el efecto de la insuficiencia hepática sobre laeliminación de UFT. (ver 4.3. y 4.4.)

MINISTERIO4.3 ContraindicacionesUFT está contraindicado en pacientes que:- presentan hipersensibilidad conocida a 5-FU, tegafur, uracilo o a alguno de losexcipientes.- están embarazadas o piensan estarlo- en periodo de lactancia- son adolescentes o niños- tienen insuficiencia hepática severa- presenten datos evidentes de supresión de la médula ósea por radioterapia previa ofármacos antineoplásicos- tienen una deficiencia conocida de CYP2A6 hepático

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cumplimiento de los pacientes con el tratamiento oral: El médico debería instruir alpaciente sobre la importancia del cumplimiento completo de la posología y método deadministración de este medicamento. Deberían proporcionarse directrices específicas sobrela importancia del seguimiento de las recomendaciones médicas para reducciones de ladosis o interrupciones del tratamiento en los casos de aparición de toxicidad (ver 4.2. y4.8.). Las características individuales de los pacientes que pudieran afectar negativamentesobre este cumplimiento deberían considerarse en la selección del tratamiento para estaenfermedad.

Los pacientes que reciben la combinación de UFT/folinato cálcico deben ser monitorizadospor un médico que tenga experiencia en el uso de agentes citotóxicos y que tenga lasinstalaciones adecuadas para una monitorización regular de los efectos clínicos,bioquímicos y hematológicos durante y después de la administración de la quimioterapia.Cualquier toxicidad que aparezca debe ser tratada como se describe en las modificacionesde la dosis (ver 4.2.).

UFT debe utilizarse con extremo cuidado en aquellos pocos pacientes que se sabe osospecha que tienen una deficiencia en la dihidropirimidina dehidrogenasa, ya que estospacientes tienen un riesgo alto de desarrollar toxicidad (ver 4.5.)

La combinación de UFT/folinato cálcico debe utilizarse con precaución en pacientes coninsuficiencia renal o hepática, signos y síntomas de obstrucción intestinal y en pacientesancianos.

Los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos (como la warfarina) conjuntamentecon UFT deben monitorizarse regularmente en cuanto a alteraciones en el tiempo deprotrombina o el International Normalised Ratio.

En los pacientes que tomen fenitoína concomitantemente con UFT se deberá controlarregularmente los incrementos de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Trastornos hepáticos: Dado que se han comunicado trastornos hepáticos, incluyendohepatitis fulminante con desenlace mortal en pacientes que reciben UFT como agenteúnico, deberá realizarse un análisis apropiado en cualquier paciente que reciba lacombinación de UFT y folinato cálcico que presente signos y síntomas de hepatitis,cualquier otra enfermedad o trastorno hepático. La función hepática deberá sermonitorizada durante el tratamiento en pacientes con disfunción hepática leve a moderada.

MINISTERIOInsuficiencia renal: No existe experiencia con la combinación de UFT/folinato cálcico enpacientes con insuficiencia renal. Los médicos deberán tener precaución al administrarUFT/folinato cálcico a dichos pacientes.

Diarrea: UFT/folinato cálcico a menudo produce diarrea, sin embargo en la mayoría de loscasos es de carácter leve. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamentemonitorizados y deben ser tratados con reposición hídrica y electrolítica para evitar lascomplicaciones potencialmente fatales de la deshidratación. (ver 4.2.). Debe prestarseespecial atención a la necesidad de suspender el tratamiento con UFT/folinato cálcicodespués de la aparición de diarrea grado 2 o peor.

Enfermedad cardíaca significativa: Deben tomarse precauciones en pacientes conhistorial de enfermedad cardiaca significativa, ya que el tratamiento con fluoropirimidinasse ha asociado a aparición de isquemia miocárdica y angina de pecho, además la apariciónde acontecimientos cardíacos raros de causalidad incierta, incluyendo infarto de miocardio,se ha comunicado en pacientes tratados con UFT.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se han investigado formalmente las interacciones farmacocinéticas de UFT con otrosmedicamentos administrados concomitantemente.

UFT no debe administrarse conjuntamente con cualquier otro medicamento que actúeinhibiendo la dihidropirimidina dehidrogenasa, un enzima responsable del catabolismo delas pirimidinas fluoradas endógenas, debido al potencial de aumentar la toxicidad (ver 5.1.).En este sentido, se han comunicado varios casos con desenlace mortal, en pacientes tratadoscon la co-administración de UFT y el fármaco antiviral sorivudina.

Se han comunicado elevaciones marcadas en el tiempo de protrombina (PT) y elInternational Normalised Ratio (INR) en pacientes estabilizados con terapia de warfarinatras el inicio del tratamiento con UFT.

Se han notificado casos de elevación de los niveles plasmáticos de fenitoína con síntomasde intoxicación, en pacientes tratados concomitantemente con UFT y fenitoína. (ver 4.4).

In vitro, tegafur es parcialmente metabolizado por CYP2A6 (ver 4.3). UFT debeadministrarse con precaución en combinación con sustratos o inhibidores de esta enzima,como cumarina, metoxipsoralen, clotrimazol, ketoconazol o miconazol. Ni tegafur niuracilo inhiben significativamente la actividad in vitro de CYP3A4 o CYP2D6. Además, invitro, tegafur no es metabolizado por CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1ó -3A4, lo que sugiere que es improbable que haya interacciones con los medicamentosmetabolizados por estas enzimas.

La absorción de UFT se ve afectada por la ingestión de alimentos (ver 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: Para UFT no se dispone de datos clínicos de exposición en embarazadas.Uracilo/Tegafur puede causar problemas graves en el feto cuando se administra durante elembarazo. Por ello UFT está contraindicado (ver 4.3) en el embarazo. Deben tomarse lasmedidas anticonceptivas adecuadas tanto en pacientes varones como mujeres durante eltratamiento (y hasta tres meses después). Si se diagnostica un embarazo durante eltratamiento con UFT, debe considerarse asesoramiento genético.Lactancia: No se sabe si tegafur, uracilo y 5-FU se excretan en la leche materna después dela administración de UFT. Debido al potencial de reacciones adversas graves en loslactantes; el uso de UFT en mujeres lactantes está contraindicado (ver 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se ha demostrado que la combinación UFT/folinato cálcico interfiera con la capacidadpara conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, dado que ocasionalmente se hacomunicado confusión (ver 4.8.), deberá advertirse a los pacientes de que tomenprecauciones.

4.8 Reacciones adversasMientras no se disponga de datos adicionales, la información sobre efectos adversos serefiere a los 594 pacientes que han sido tratados con UFT/folinato cálcico en combinaciónen dos ensayos clínicos en Fase III con una mediana de 3 a 3.5 ciclos (ver 5.1).

Como con todos los fármacos citotóxicos, pueden esperarse reacciones adversas en lamayoría de los pacientes. La mayoría de las reacciones adversas observadas, incluyendodiarrea, náuseas y vómitos, fueron reversibles y no requirieron la interrupción permanentedel tratamiento, aunque fueron retrasadas o reducidas las dosis en algunos pacientes (ver4.2). Las reacciones adversas severas y clínicamente relevantes más frecuentes fuerondiarrea (20%), náuseas/vómitos (12%), dolor abdominal (12%) y astenia (9%).

Aproximadamente el 45% de estos pacientes tenían 65 años, y casi un 26% de estos eran75 años. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad, aunque lospacientes de más edad tendían a tener una incidencia más alta de anemia, diarrea yestomatitis/mucositis.

La siguiente información especifica las reacciones adversas de cualquier severidad,comunicadas con una frecuencia 1% y atribuidas al tratamiento UFT/folinato cálcico.Además, los términos se indican con (*) cuando las reacciones adversas severas yclínicamente relevantes, con respecto a la atribución al tratamiento con UFT/folinatocálcico, se comunicaron en una proporción de pacientes a una frecuencia 0,1%.

[Convención MedDRA: muy frecuente ( 10%), frecuente ( 1% a < 10%), poco frecuente( 0,1% a < 1%), raramente ( 0,01% a < 0,1%), y muy raramente ( 0,001% a < 0,01% ocasos aislados),]:

Infecciones e infestaciones:Frecuente: moniliasisPoco frecuente: infección*, sepsis*.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:Muy frecuente mielosupresión, anemia, trombocitopenia, leucopenia,neutropeniaPoco frecuente: trastornos de coagulación*, neutropenia febril.

Trastornos de metabolismo y nutrición:Frecuente: deshidratación*, caquexia*.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuente: alteración del gusto, pérdida del gusto, somnolencia, vértigo, insomnio,

Trastornos oculares:Frecuente: lagrimeo, conjuntivitis.

Trastornos cardíacos:Frecuente: edema periférico*.Poco frecuente: arritmia*, fallo cardíaco congestivo*, infarto de miocardio*, paradacardiaca*.

Trastornos vasculares:Frecuente: trombosis venosa profunda*.Poco frecuente: shock*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:Frecuente: disnea*, aumento de tos, faringitis.Poco frecuente: embolia pulmonar*.

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuente: diarrea*, náuseas*, estomatitis*, anorexia, vómitos*, dolor abdominal*.Frecuente: estreñimiento*, flatulencia, dispepsia, mucositis*, sequedad de boca,Poco frecuente: enteritis*, gastritis*, ileitis*, perforación intestinal*.

Trastornos hepato-biliares:Poco frecuente: hepatitis*, ictericia*, fallo hepático*.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Frecuente: alopecia, rash, dermatitis exfoliativa, decoloración de la piel, prurito,

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo:Frecuente: mialgia, dolor de espalda*, artralgia*.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuente: función renal anormal*, retención urinaria*, hematuria*.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:Poco frecuente: impotencia*.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración:Muy frecuente: astenia*.Frecuente: fiebre*, cefalea, malestar, escalofríos, dolor*.Poco frecuente: dolor torácico*.

Investigaciones:Muy frecuente: incremento de la fosfatasa alcalina, incremento de SGPT (ALT),Frecuente: pérdida de peso*.

** La hiperbilirrubinemia se ha comunicado aproximadamente dos veces más a menudoen comparación con el brazo control de 5-FU/folinato cálcico en bolus. Cuando secomunicó, fue generalmente aislado, reversible y no se asoció con un resultado clínicoadverso.

Después de la comercialización de UFT como agente único se han comunicado lossiguientes efectos adversos. Están incluidas solamente aquellas reacciones adversas que nose han comunicado en las investigaciones clínicas con UFT más folinato cálcico.

Infecciones e infestaciones:Raramente: leucoencefalopatía

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:Muy raramente: anemia hemolítica, síndrome mielodisplásico, leucemia aguda mieloica,leucemia aguda promielocítica, agranulocitosis, pancitopenia, coagulaciónintravascular diseminada

Trastornos del sistema nervioso:Raramente: pérdida del olfato, parosmiaMuy raramente: pérdida de memoria, alteración de los movimientos incluyendo síntomasextrapiramidales y parálisis en las extremidades, alteraciones del habla,alteraciones en la manera de andar, alteración de la conciencia,hipoestesia.

Trastornos cardíacos:Muy raramente: angina

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:Raramente: neumonía intersticialMuy raramente: neumonía

Trastornos gastrointestinales:Muy raramente: pancreatitis aguda, úlcera gastroduodenal, enterocolitis, íleo paralítico,ascitis, colitis isquémica.

Trastornos hepato-biliares:Muy raramente: cirrosis hepática, hepatitis fulminante, fibrosis hepática ***.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Muy raramente: lupus eritematoso discoide-como erupción, discrasia de la piel(incluyendo vesicación y dermatitis), urticaria, síndrome de StevensJohnson, eritrodisestesia palmo-plantar.

Trastornos renales y urinarios:Muy raramente: fallo renal agudo, síndrome nefrótico, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración:Raramente: fatiga.Muy raramente: alteración multi-orgánica

(***) En pacientes con niveles séricos elevados de colágeno 7S y PIIINP tratados con UFTsolo, se han notificado muy raramente casos de fibrosis hepática leve o moderada sinelevación de los niveles séricos de transaminasas.

4.9 SobredosisEn caso de sobredosis, se pueden incrementar la frecuencia y severidad de los efectosadversos, pudiendo llegar a ser fatales. Los síntomas observados incluyen náuseas, vómitos,diarrea, ulcera gastrointestinal, hemorragia y supresión de la médula ósea (trombocitopenia,leucopenia y agranulocitosis). No existe antídoto específico; deberán aplicarse las medidasadecuadas de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico/código ATC: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogosde pirimidina. L01B C.

UFT, una fluorpirimidina que administrada por vía oral inhibe a la dihidropirimidinadeshidrogenasa (DPD), es una relación molar fija (1:4) de tegafur y uracilo. El uracilo es uninhibidor competitivo de la degradación del 5-FU

Las actividades individuales combinadas de uracilo y folinato cálcico dan lugar a labiomodulación dual:1)Tegafur es un profármaco oral de 5-FU y el uracilo es un inhibidor reversible de la DPD,la enzima que cataboliza principalmente el 5-FU.2)El folinato cálcico potencia la citotoxicidad de 5-FU mediante uno de sus metabolitosintracelulares, el 5,10-metilentetrahidrofolato.

5-FU experimenta activación intracelular en sus metabolitos activos, monofosfato de 5-fluor-deoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). FdUMP inhibe lasíntesis del ADN formando complejos terciarios inhibitorios con la timidilato sintetasa (TS)y folatos intracelulares reducidos. FUTP se integra en el ARN celular, dando lugar a unainterrupción de su función. Después de la inhibición competitiva de DPD por uracilo, lasconcentraciones plasmáticas de 5-FU derivadas de tegafur están elevadas.

La eficacia de la combinación UFT/folinato cálcico en el cáncer colorrectal metastásico seestableció en 2 ensayos aleatorizados y comparativos fase III frente al régimen Mayo (5-FUIV [425 mg/m2/día] y folinato cálcico [20 mg/m2/día]) administrados durante 5 días cada 4semanas(estudio-011) o cada 5 semanas (estudio-012).

En el estudio ­011 (n=816), no hubo diferencia estadísticamente significativa en la variableprincipal de supervivencia entre las dos ramas de tratamiento. La mediana de supervivenciafue de 12,4 meses (IC 95%: 11,2-13,6 meses) y 13,4 meses (IC 95%: 11,6-15,4 meses) enel grupo de UFT/folinato cálcico y el grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente. Larazón de riesgo para 5-FU/folinato cálcico sobre UFT/folinato cálcico fue 0,96 (IC 95%:0,83-1,13). El análisis de la variable secundaria del tiempo a la progresión en este estudiofue complicado por la diferencia en la duración del ciclo entre los dos brazos detratamiento. La mediana de tiempo a la progresión fue de 3,5 meses (IC 95%: 3,0-4,4meses) y 3,8 meses (IC 95%: 3,6-5,0 meses) en el grupo de UFT/folinato cálcico y el grupode 5-FU/folinato cálcico, respectivamente (p=0,01).

MINISTERIOEn el estudio ­012 (n=380), no hubo diferencia estadísticamente significativa en la variableprincipal de tiempo a la progresión, ni en la variable secundaria de supervivencia entre lasdos ramas de tratamiento. La mediana de tiempo a la progresión fue de 3,4 meses (IC 95%:2,6-3,8 meses) y 3,3 meses (IC 95%: 2,5-3,7 meses) en el grupo de UFT/folinato cálcico yel grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente. La mediana de supervivencia fue de12,2 meses (IC 95%: 10,4-13,8 meses) y 10,3 meses (IC 95%: 8,2-13,0 meses) en el grupode UFT/folinato cálcico y el grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente La razón deriesgo para 5-FU/folinato cálcico sobre UFT/folinato cálcico fue 1,14 (IC 95%: 0,92-1,42).

En el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico se han autorizadocombinaciones de nuevos productos con 5-FU. Sin embargo, la utilización de UFT encombinación con nuevos fármacos está todavía en investigación.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La dosis única y la farmacocinética plasmática en estado de equilibrio de UFT oral han sidoevaluadas en pacientes con cáncer colorrectal.

AbsorciónDespués de la administración de UFT, tegafur y uracilo se absorbieron rápidamente. LasCmáx de tegafur, uracilo y 5-FU se alcanzaron entre 1 y 2 horas. La administración conjuntade folinato cálcico oral con UFT no alteró significativamente la farmacocinética plasmáticade tegafur, uracilo o 5-FU. De manera similar, UFT no afectó la absorción del folinatocálcico oral. Después de una comida con alto contenido en grasas, las AUC plasmáticas deuracilo y 5-FU fueron un 66% y un 37% más bajas, respectivamente, en comparación conUFT en ayunas. La AUC plasmática de tegafur no se alteró significativamente. Las Cmáx detegafur, uracilo y 5-FU se redujeron y se retrasaron.

DistribuciónDespués de la administración oral de UFT, las concentraciones plasmáticas en el tiempopara UFT y uracilo generalmente muestran procesos de absorción y eliminaciónmonoexponenciales. El volumen aparente medio de distribución de tegafur y uracilo trasuna dosis de UFT en el equilibrio es 59 y 474 l, respectivamente. La unión a proteínasséricas es del 52% en el caso de tegafur y despreciable en el caso de uracilo.

MetabolismoLa conversión de tegafur a 5-FU se produce por oxidación en C-5' (enzimas microsómicas)e hidrólisis en C-2' (enzimas citosólicas). La oxidación microsomal de tegafur estáparcialmente mediada por CYP2A6. No se sabe cuáles son las enzimas citosólicasresponsables del metabolismo de tegafur. Otros productos metabólicos de tegafur incluyen3'-hidroxi tegafur, 4'-hidroxi tegafur y dihidrotegafur, todos ellos significativamente menoscitotóxicos que 5-FU. El metabolismo del 5-FU formado a partir de tegafur sigue las víasintrínsecas de novo existentes para la pirimidina natural uracilo.

Ni tegafur, ni uracilo ni 5-FU inhibieron la conversión catalítica del citocromo ADNcderivado P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 a concentraciones de al menos 100 M. Estosdatos sugieren que es improbable que UFT altere significativamente el aclaramientometabólico de fármacos metabolizados por estas vías.

MINISTERIOEliminaciónMenos del 20% de tegafur se excreta intacto en la orina. Las semividas de eliminaciónterminal de tegafur y uracilo después de UFT son de aproximadamente 11 horas y 20-40minutos, respectivamente. Los tres metabolitos hidroxi de tegafur se excretan en la orina.La semivida plasmática de S-tegafur (10,3 horas) es 4,4 veces más larga en relación con lade R-tegafur (2,4 horas).

Tras una administración de UFT 300 mg/m2/día, en tres dosis divididas, se mantuvieron lasconcentraciones plasmáticas de tegafur de > 1.000 ng/ml, mientras que las concentracionesde uracilo descendieron rápidamente tras la Cmax. El pico de concentración plasmática de 5-FU apareció en 30 a 60 minutos a aproximadamente 200 ng/ml y permaneció detectable (>1 ng/ml) durante cada intervalo de dosis de 8 horas. No se produjo acumulaciónsignificativa de tegafur, uracilo o 5-FU durante el ciclo de 28 días del tratamiento con UFT.

Linealidad/No linealidadTras una dosis única de UFT (100 a 400 mg), los aumentos en las exposiciones plasmáticas(Cmax y AUC) de tegafur fueron generalmente proporcionales a la dosis. Los aumentos enlas exposiciones plasmáticas de 5-FU y uracilo fueron superiores que en proporción a ladosis.

Farmacocinética en poblaciones especialesUn análisis estadístico de los datos farmacocinéticos (Cmax y AUC) de una dosis única deUFT (200 mg) de los tres estudios (46 pacientes, media de edad de 60 años, 28 varones, 18mujeres) no identificaron asociaciones clínicamente significativas entre la edad delpaciente, el sexo y la presencia de metástasis hepáticas con respecto a la farmacocinética detegafur, uracilo o 5-FU tras la dosis única de UFT. En vista del predominante papel delproceso hepático en el metabolismo y la eliminación tanto de tegafur como de uracilo, esimprobable que los trastornos renales tengan un efecto significativo sobre lafarmacocinética de UFT.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas y perros, dosis repetidas de UFT producen toxicidad en el tracto gastrointestinal,órganos linfoides, médula ósea, hígado, riñón y testículos. Las vacuolas redondas que seobservan histológicamente en el cerebro de los perros no se relacionaron con signosclínicos. Con la excepción de los cambios testiculares y las vacuolas en el cerebro de losperros, todos los demás hallazgos fueron reversibles.

Tras la administración de UFT, tegafur, uracilo y 5-FU se excretan en la leche materna enratas. También en ratas, UFT mostró toxicidad materna y una tasa de concepción reducida.En ratas, ratones y conejos se observó embriomortalidad, toxicidad fetal y teratogenicidad.UFT no fue mutagénico en las cepas bacterianas pero indujo aberraciones cromosómicas encélulas de ovario de hámster chino y fue genotóxico en la prueba de micronúcleos de larata. No se han realizado estudios de carcinogenidad a largo plazo en animales. Sinembargo, los datos positivos de mutagenicidad son indicativos de un potencialcarcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientesHidroxipropilcelulosa de baja sustitución, laurilsulfato sódico.

MINISTERIOCápsula shell: gelatina, y dióxido de titanio (E171).

Impresión de la cápsula (tinta comestible): dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojosintético (E172), cera carnauba, laca, y monooleato de glicerol.

6.2 IncompatibilidadesNo se han descrito.

6.3 Periodo de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar a temperatura no superior a 25°C

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteLas cápsulas de UFT se acondicionan en láminas blíster de PVC/PVDC/Al conteniendo21,28,35,36,42,56,70,84,112,120,140,o 168 cápsulas Puede que no todas las presentacionesestén comercializadas en todos los países.

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónDeberán seguirse los procedimientos establecidos para la manipulación y eliminaciónadecuadas de fármacos citotóxicos.


7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL

DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.L.C/ Almansa 10128040 - Madrid


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.044

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Marzo 2000

10. FECHA DE LA APROBACION/REVISIÓN DEL TEXTOMarzo 2005

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