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ANFOTERICINA B COMBINO PHARM 50MG 1VIAL

COMBINO PHARM, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO.Anfotericina B Combino Pharm 50 mg polvo para solución para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA.Cada vial de Anfotericina B Combino Pharm contiene 50 mg de anfotericina B (DCI).Para excipientes ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA.Polvo para solución para perfusión.Es un polvo liofilizado y apirógeno de color amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS.

4.1 Indicaciones terapéuticas.

Anfotericina B está indicado en el tratamiento de pacientes con infecciones fúngicasprogresivas de potencial riesgo vital. Este medicamento no debe utilizarse para tratarinfecciones fúngicas no invasivas.

Anfotericina B está indicado para tratar específicamente las infecciones fúngicas de potencialriesgo vital causadas por especies sensibles de los géneros: Aspergillus, Blastomyces,Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, los agentes de la mucormicosisincluyendo las especies sensibles de los géneros Absidia, Mucor y Rhizopus y aquellasespecies sensibles de los géneros de Conidiobolus y Basiodiobolus y Sporothrix.

Anfotericina B puede ser útil en el tratamiento de la leishmaniosis mucocutánea americana,pero no es de elección como terapia inicial.

Anfotericina B puede administrarse en pacientes inmunocomprometidos con fiebre persistenteen los que ha fracasado la terapia con los antibacterianos apropiados.

4.2 Posología y forma de administración.

Anfotericina B Combino Pharm debe administrarse por infusión intravenosa lenta. La infusiónintravenosa debe administrarse durante un período de 2 a 6 horas aproximadamente, teniendoen cuenta las precauciones habituales en los tratamientos intravenosos. La concentraciónrecomendada para la infusión intravenosa es de 0,1 mg/ml

Ya que la tolerancia es muy variable para cada paciente, la dosificación de anfotericina B debeser individualizada y ajustada a las necesidades específicas de cada paciente. La terapia seinicia normalmente con una dosis de 0.25 mg/Kg/día, administrada durante un período de 2 a6 horas. Aunque no se ha probado que sea un indicador fidedigno de intolerancia, es preferibleadministrar una dosis inicial de prueba (1 mg en 20 ml de solución de dextrosa al 5%) por víaintravenosa durante un período de 20 a 30 minutos. Cada 30 minutos durante 2- 4 horas debencontrolarse la temperatura del paciente, pulso, respiración y presión arterial. Los pacientes conuna progresión rápida y grave de la infección fúngica, con buena función cardiopulmonar yque toleran la dosis de prueba sin reacciones graves, pueden recibir 0,3 mg/Kg de anfotericinaB intravenosa durante un período de 2 a 6 horas. En pacientes con afectación cardiopulmonaro una reacción grave a la dosis de prueba se recomienda una segunda dosis menor, esto es, de5 a 10 mg. Las dosis pueden aumentarse en 5 ó 10 mg/día hasta una dosis diaria final de 0,5 a1 mg/Kg.

No se dispone de suficientes datos procedentes de ensayos clínicos adecuados para definir ladosis total y la duración del tratamiento necesaria para la erradicación de micosis específicas.Se desconoce la dosis óptima. La dosis total diaria puede variar hasta 1,0 mg/Kg/día, o hasta1,5 mg/Kg en días alternos para las infecciones graves causadas por patógenos menossensibles.

No debe excederse una dosis total diaria de 1,5 mg/Kg. Las sobredosis de Anfotericina Bpueden conducir a parada cardiorespiratoria.

La duración del tratamiento de las micosis profundas puede ser de 6 a 12 semanas o inclusomás.

Candidiasis: En infecciones diseminadas y/o profundas por Candida, la dosis usual deAnfotericina B es de 0.4 a 0.6 mg/kg/día durante 4 ó más semanas. Dosis superiores a 1mg/kg/día pueden emplearse dependiendo de la gravedad de la infección. Se debe administrarhasta que se consiga una mejoría clínica evidente, pudiendo necesitarse en adultos dosistotales acumulativas de hasta 2-4 g. Dosis bajas (0.3 mg/kg/día) pueden emplearse encircunstancias especiales.

Criptococosis: El tratamiento con Anfotericina B en pacientes no inmunodeprimidos puederequerir dosis de 0.3 mg/kg/día durante periodos aproximados de 4 a 6 semanas o hasta quelos cultivos semanales sean negativos durante un mes. En pacientes inmunodeprimidos y/o enaquellos con meningitis la Anfotericina B puede darse en combinación con otros agentesantifúngicos durante 6 semanas. Las dosis diarias de Anfotericina B pueden ser incrementadasen los casos de pacientes gravemente enfermos o pacientes que reciben sólo Anfotericina B.

Los pacientes con meningitis criptocócica y SIDA pueden requerir dosis altas (0.7-0.8mg/kg/día) y el tratamiento puede ampliarse a 12 semanas. En pacientes con SIDA en los quese negativiza los cultivos tras un curso de tratamiento estándar, puede considerarse unaterapia crónica supresiva, por ejemplo de 1 mg/ kg semanalmente.

Coccidiomicosis: las cocccidiomicosis primarias requieren un tratamiento con Anfotericina Ben dosis de 1 a un máximo de 1.5 mg/kg/día, pudiéndose alcanzar dosis totales de 0.5 a 2.5 gen adultos dependiendo de la gravedad o el lugar de la infección. En meningitis nacoccidialespuede ser necesaria la administración sistémica e intracatecal, tal como se descubre en labibliografía.

Blastomicosis: los pacientes con enfermedad grave en blastomicosis requieren dosis deAnfotericina B de 0.3 a 1 mg/kg/día hasta una dosis total acumulada de 1.5 a 2.5 g en adultos.

Histoplasmosis: En histoplasmosis pulmonares crónicas o diseminadas, las dosis aproximadasrecomendadas son de 0.5 a 1 mg/kg/día o hasta un total acumulado de 2 a 2.5 g para adultos.Aspergilosis: la aspergilosis ha sido tratada con Anfotericina B vía intravenosa duranteperiodos hasta de 11 meses. Las dosis de 0.5 a 1 mg/kg/ día o superiores y dosis acumuladasde 2 a 4 g en adultos pueden ser necesarias en infecciones graves (ej: neumonia o fungemia)

La duración del tratamiento para micosis profundas puede ser de 6 a 12 semanas o más.

Mucormicosis rinocerebral: Esta enfermedad fulminante, generalmente ocurre asociada a unacetoacidosis diabética. Es imprescindible conseguir con rapidez la restauración del control dela diabetes, para que el tratamiento con Anfotericina B tenga éxito. Ya que el curso de lamurcomicosis rinocerebral puede ser rápidamente mortal, la terapia debe ser más agresiva queen otros tipos de micosis más lentas o sabiendo las dosis empleadas de Anfotericina B de 0.7a 1.5 mg/kg por día.

Uso pediátrico: No se han realizado estudios en pacientes pediátricos para establecer laeficacia y seguridad. Las infecciones fúngicas sistémicas han sido tratadas en pacientespediátricos a dosis comparables a las recomendadas en adultos y modificadas en base al pesocorporal sin que se hayan comunicado efectos adversos inesperados.

Uso en ancianos: No es necesario un ajuste de dosis en este grupo de población.

Uso en enfermos renales: La dosificación es comparable a la de los pacientes con funciónrenal normal en base al peso corporal; sin embargo, al tratarse se un fármaco potencialmentenefrotóxico, debe monitorizarse la función renal de estos pacientes antes de comenzar eltratamiento y posteriormente una vez cada semana durante la terapia. En pacientes con diálisisrenal, anfotericina B debe administrarse una vez finalizada la misma; aunque si la situacióndel paciente lo requiere se puede administrarse durante la misma. Deben monitorizarseregularmente los niveles de potasio y magnesio.

Uso en enfermos hepáticos: La dosificación es comparable a la de los pacientes con funciónrenal normal en base al peso corporal.

4.3 Contraindicaciones.Anfotericina B está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a laanfotericina B o a cualquier componente de la formulación a menos que, bajo criterio médico,el proceso que requiere tratamiento sea de riesgo vital y tratable únicamente con anfotericinaB.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.La anfotericina B debe ser administrada solamente por vía intravenosa, y en pacientes bajoestricto control por personal médico especializado. Debe reservarse para el tratamiento enpacientes con infecciones fúngicas progresivas de potencial riesgo vital ocasionadas pororganismos sensibles.

Cuando se administra por primera vez anfotericina B por vía intravenosa son comunes lasreacciones agudas que incluyen escalofríos, fiebre, anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas,mialgia, artralgia e hipotensión.

Debe evitarse la infusión intravenosa rápida, de duración inferior a una hora, especialmenteen pacientes con insuficiencia renal, ya que se ha asociado con hiperpotasemia y arritmias(Ver 4.2 Posología y forma de administración).Aunque algunos pacientes pueden tolerar la dosis completa de anfotericina B endovenosa sindificultad, la mayoría presentan cierta intolerancia, en particular durante el inicio deltratamiento. Puede mejorarse la tolerancia mediante la administración de aspirina, otrosantipiréticos (como, paracetamol), antihistamínicos o antieméticos. En algunos pacientes se hautilizado meperidina (25-50 mg IV) para disminuir la duración o intensidad de los escalofríosy la fiebre que aparecen tras el tratamiento con anfotericina B.

La administración intravenosa de dosis pequeñas de adreno-corticosteroides inmediatamenteantes o durante la infusión de la anfotericina B puede ayudar a disminuir las reaccionesfebriles. La dosis y duración de este tratamiento con corticoides deben ser las mínimasposibles.

La adición de heparina (1000 unidades por infusión), la rotación del sitio de inyección, el usode agujas epicraneales pediátricas y la terapia en días alternos pueden reducir la incidencia detromboflebitis. La extravasación puede producir irritación.

Se ha comunicado la aparición de leucoencefalopatía tras el uso de anfotericina B en pacientesque recibieron radiación corporal total.

Debe realizarse un seguimiento frecuente de la función renal durante el tratamiento conanfotericina B. Se recomienda además realizar controles de la función hepática, electrolitosséricos (especialmente magnesio y potasio) y recuentos sanguíneos de forma periódica. Estosresultados serán una referencia para futuros ajustes de dosis (ver 4.2. posología y forma deadministración).

Siempre que se interrumpa la medicación durante más de 7 días, la terapia debe reanudarsecomenzando con el nivel de dosis más bajo, por ejemplo 0,25 mg/Kg de peso, y realizar unincremento gradual, tal y como se especifica en el apartado 4.2 Posología y forma deadministración.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.En la administración concomitante con anfotericina B, pueden producirse interacciones conlos siguientes medicamentos:Otras medicaciones nefrotóxicas, por ejemplo cisplatino, pentamidina,aminoglucósidos y ciclosporina, pueden aumentar el potencial nefrotóxico, por lo quesólo deben utilizarse de forma concomitante con extrema precaución, monitorizandola función renal.Corticosteroides y corticotropina (ACTH) pueden potenciar la hipocaliemiainducida por la anfotericina B. El uso simultáneo de estos medicamentos deberealizarse con precaución, realizando determinaciones periódicas de potasio en suero yvigilando la función cardíaca.Agentes cuyos efectos toxicos pueden verse incrementados por la hipocaliemia,por ejemplo glucósidos digitálicos, relajantes del músculo esquelético y agentesantiarrítmicos. El uso simultáneo de estos medicamentos debe realizarse conprecaución, realizando determinaciones periódicas de potasio en suero y vigilando lafunción cardíacaEl uso concomitante de flucitosina puede aumentar la toxicidad por flucitosina,posiblemente por el incremento de la recaptación celular y/o la alteración de suexcreción renal. La biterapia puede realizarse disminuyendo la dosis de anfotericinaB, disminuyendo el riesgo de nefrotoxicidad.Transfusiones de leucocitos: aunque no se ha observado en todos los estudios, se handescrito reacciones pulmonares agudas en pacientes en tratamiento con la anfotericinaB durante o poco tiempo después de finalizar transfusiones de leucocitos, por ello esrecomendable espaciar la transfusión de la administración de Anfotericina B lomáximo posible y controlar la función pulmonar.Antimicóticos azoles: Pueden inducir resistencia a la Anfotericina por antagonismode sus funciones.Zidovudina: Hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la mielo ynefrotoxicidad.

4.6 Embarazo y lactancia.No se dispone de datos clínicos de Anfotericina B en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales no muestran efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrolloembrional/fetal, parto o desarrollo postnatal.Se debe tener precaución en la prescripción a mujeres embarazadas.

Se desconoce si la anfotericina B se excreta en la leche materna. Debido a que muchosmedicamentos se excretan en la leche materna y considerando la potencial toxicidad deanfotericina B, se desaconseja su utilización durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaNo se dispone de datos acerca del efecto de Anfotericina B Combino Pharm sobre lacapacidad para conducir vehículos.

4.8 Reacciones adversas.Las reacciones adversas aparecen durante los dos primeros días de tratamiento.

A continuación se presenta el listado de reacciones adversas en función de los sistemasafectados y en orden decreciente de frecuencia según los criterios: muy comunes (> 1/10),comunes (>1/100, < 1/10), infrecuentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, < 1/1000) y muyraros (<1/10000).

GeneralesInfrecuentes Sofocos.Sistema digestivoMuy comunes Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor epigástricoSistema respiratorioInfrecuentes Disnea, broncoespasmo, edema pulmonar no cardiogénico,Sistema nerviosoMuy común CefaleaComunes Convulsiones, pérdida de audición, tinnitus, vértigo transitorio,Sistema Dermatológico,reacciones alérgicas y locales.Muy comunes Dolor en el lugar de inyección con o sin flebitis o tromboflebitis.Comunes Reacciones anafilactoides y otras reacciones alérgicas: rash,Sistema musculoesqueléticoMuy comunes Dolor generalizado, incluyendo mialgias y artralgiasSistema cardiovascularInfrecuentes Parada cardíaca; arritmias, incluyendo fibrilación ventricular;Sistema sanguíneo y linfáticoMuy comunes Anemia normocítica normocrómicaComumes Agranulocitosis, alteraciones de la coagulación, trombocitopenia,Sistema renalMuy comunes Deterioro y anomalías de la función renal, incluyendo: azotemia,Comunes Hipomagnesemia, hipercaliemia, fracaso renal agudo, anuria,

Durante los estudios de farmacovigilancia postcomercialización se ha producido de forma infrecuentesíndrome de Steven- Johnson.

4.9 Sobredosificación.La sobredosis de anfotericina puede ocasionar parada cardiorrespiratoria. Si se sospechasobredosis, debe suspenderse el tratamiento, vigilar la situación clínica del paciente (funcióncardiorrespiratoria, renal, hepática, parámetros hematológicos, electrolítos y séricos) yadministrar el tratamiento de soporte que sea necesario. La anfotericina B no se eliminamediante hemodiálisis. Previamente a la reinstauración del tratamiento, la situación delpaciente debe ser estable (incluyendo la corrección de las alteraciones electrolíticas, etc.)

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.5.1 Propiedades farmacodinámicas.

Anfotericina B es un antibiótico antifúngico del grupo de los polienos.

La Anfotericina B presenta una acción fungiestática o fungicida dependiendo de laconcentración presente en los fluidos corporales y de la susceptibilidad del hongo.

La Anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles, principalmente ergoesterol, presentes en lamembrana celular de los hongos sensibles, produciendo un aumento de la permeabilidad de lamembrana lo que ocasiona una pérdida de los componentes intracelulares. Como las células delos mamíferos también contienen esteroles es probable que este medicamento pudiera causarlesiones a las células fúngicas y a las células humanas mediante un mecanismo común.

La anfotericina B presenta un alto grado de actividad frente a muchas especies de hongos.Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis,Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo y Aspergillusfumigatus son inhibidos por concentraciones de anfotericina B en un rango entre 0.03 y 1.0mcg/ml in vitro. Este antibiótico no tiene efecto sobre bacterias, rickettsias y virus.La anfotericina B también es activa frente a algunos protozoos como Leishmania.

5.2 Propiedades farmacocinéticas.En adultos, con dosis repetidas de aproximadamente 0,5 mg/Kg/día, las concentracionesplasmáticas pico medias están en un rango entre 0,5 a 2 mcg/ml. Tras una semivida plasmáticainicial de 24 horas, la semivida de eliminación es de, aproximadamente, 15 días.La anfotericina B circulante en plasma se une en gran proporción (90%) a las proteínasplasmáticas y se dializa escasamente. Aproximadamente, dos terceras partes de laconcentraciones plasmáticas simultáneas se han detectado en los líquidos pleural, peritoneal,sinovial y humor acuoso. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo en pocasocasiones superan el 2,5% de las plasmáticas o no son detectables. La anfotericina B penetramuy poco en el humor vítreo o en el liquido amniótico normal.

La anfotericina B se excreta muy lentamente por los riñones, eliminándose un 2 a 5% de ladosis administrada en la forma biológicamente activa. La excreción biliar puede representaruna importante vía de eliminación. Los niveles sanguíneos no se afectan por enfermedadhepática o renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencialcarcinogénico. Tampoco hay estudios para determinar la mutagenicidad o si esta medicaciónafecta a la fertilidad en machos o hembras.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes.Desoxicolato sódico, fosfato disódico y fosfato sódico monobásico.

6.2 Incompatibilidades.No reconstituir con soluciones salinas. El uso de cualquier otro diluyente que no sean losrecomendados o la presencia en el diluyente de un agente bacteriostático (por ejemplo, alcoholbencílico) puede producir la precipitación del antibiótico.

6.3 Período de validez.El polvo de Anfotericina B Combino Pharm para inyección conservado en su envase originales estable durante un período de 18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación.Anfotericina B Combino Pharm debe conservarse a temperatura entre 2 y 8 ºC (en nevera),protegido de la luz. Una vez preparada la solución (5 mg de anfotericina B por ml tras lareconstitución, puede almacenarse 8 horas a 24ºC y 24 horas en nevera (de 2 a 8ºC), con unapérdida mínima de potencia y claridad. Las soluciones preparadas para la infusiónintravenosa (0,1 mg o menos de anfotericina B por ml) deben administrarse inmediatamentedespués de la preparación y no necesitan ser protegidas de la luz durante la administración.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente.Vial de vidrio tipo I con tapón de goma y precinto metálico de aluminio.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación.Preparación de las solucionesReconstitución: Se prepara una solución inicial a una concentración de 5 mg de anfotericina Bpor ml, mediante una inyección rápida de 10 ml de agua estéril para inyección USP sin agentebacteriostático, directamente sobre el polvo liofilizado, utilizando una jeringuilla y agujaestéril (mínimo 20 gauge). Agitar el vial inmediatamente hasta que la solución coloidal seclarifique. La solución para infusión intravenosa se obtendrá por dilución de la cantidadsuficiente de la solución preparada con una solución de dextrosa al 5% para inyección USP demodo que la concentración final sea de 0,1 mg de anfotericina B por ml. Antes de utilizar ladextrosa para inyección, debe determinarse su pH, que debe ser superior a 4,2. El pH de ladextrosa para inyección comercial suele ser superior a 4,2pero, si es menor de 4,2, debenañadirse 1 ó 2 ml de tampón a la dextrosa para inyección antes de utilizarla para diluir lasolución concentrada de Anfotericina B. El tampón recomendado tiene la siguientecomposición:Fosfato sódico dibásico (anhidro): 1,59 g

Fosfato sódico monobásico (anhidro): 0,96 gAgua para inyección USP, c.s. 100 mlEl tampón debe esterilizarse antes de añadirlo a la dextrosa para inyección, por técnicasde filtración esterilizante o mediante autoclave durante 30 minutos a 15 lb de presión(121°C).

Debe controlarse estrictamente la asepsia en la técnica de preparación del tampón y de lainfusión, ya que no contiene conservantes o agentes bacterisostáticos en el antibiótico oen los materiales usados para preparar la administración. Todo el contacto con el vial ocon los diluyentes debe hacerse con una aguja estéril.

No utilizar el concentrado inicial o la solución para infusión si hay alguna evidencia deprecipitación o material extraño en cualquiera de ellos.

Puede utilizarse un filtro de membrana para la infusión intravenosa de anfotericina B; sinembargo, el diámetro medio de poro del filtro no debe ser menor de 1,0 micras paraasegurar el paso de la dispersión coloidal.

Cualquier material no utilizado debe ser desechado.


7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR

DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COMBINO PHARM S.L., c/ Fructuós Gelabert, 6-8 08970 Sant Joan Despí, Barcelona.


8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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