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UNIMEST 5/5 comprimidos de liberacion prolongada, 490 comprimidos

ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Activelle 1mg/0,5mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene:

Estradiol anhidro 1 mg (como estradiol hemihidrato) y acetato de noretisterona 0,5mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, de color blanco, redondos y biconvexos de 6mm de diámetro. Los comprimidos están impresos por una cara con NOVO 288 y porla otra con APIS.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia de estrogénos enmujeres con más de 1 año con menopausia.Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativasterapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y Forma de administración

Activelle es un producto para su utilización como terapia hormonal sustitutivacombinada continua en mujeres con el útero intacto. Se tomará un comprimido por víaoral una vez al día sin interrupción, con preferencia a la misma hora cada día.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamientolo más corto posible. (ver también la sección 4.4.)

Si la respuesta después de tres meses de tratamiento es insuficiente para el alivio de lossíntomas, puede estar indicado un cambio a THS combinada con dosis superiores.

En mujeres con amenorrea y que no están siguiendo otras terapias THS, o mujeres quese han cambiado de otro producto THS combinado continuo, el tratamiento conActivelle puede comenzar cualquier día que convenga. Si la paciente se ha cambiado

de otros regímenes THS secuenciales, el tratamiento nuevo deberá comenzar justodespués de que la hemorragia haya terminado.

Si la paciente ha olvidado tomar un comprimido, éste debe tomarse lo antes posiblesdentro de las siguientes doce horas. Si han pasado más de 12 horas el comprimido debeser descartado. El olvido de una dosis puede incrementar la posibilidad de hemorragiasy pequeñas pérdidas de sangre.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar)- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej. angina, infarto demiocardio)- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras laspruebas de función hepática sigan alteradas.- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes- Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos,debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos ybeneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen losriesgos.

Examen médico / seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), se deberealizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física(incluyendo pelvis y mamas) debe de tener en cuenta la historia clínica y lascontraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Se recomiendan exámenesmédicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán enfunción de las condiciones de cada mujer. Se debe instar a las mujeres que informen decualquier cambio en sus mamas a su médico o enfermera. Las exploraciones,incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías depráctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Situaciones que necesitan supervisión

Si alguna de las siguientes situaciones clínicas está presente, han ocurrido previamentey/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, la pacientedebe ser estrechamente controlada. Se debe tener en cuenta que estas situacionespueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Activelle, en particular:

- Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis,- Antecedentes o factores de riesgo para transtornos tromboembólicos (ver acontinuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes (ej: cáncer de mama enfamiliares de primer grado)- Hipertensión- Alteraciones hepáticas (ej: adenoma hepático)- Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Situaciones que requieren la suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento debe ser suspendido en caso de que se descubra una contraindicación yen las siguientes situaciones clínicas:

- Ictericia o deterioro de la función hepática- Aumento significativo de la presión sanguínea- Aparición de dolor de cabeza de tipo migraña- Embarazo

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres quereciben estrógenos solos durante períodos prolongados (ver sección 4.8). La adición deun progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,reduce de manera importante este riesgo.

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangradosirregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado eltratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberáinvestigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrialpara excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

Un ensayo clínico aleatorizado comparativo frente a placebo, el Women's HealthInitiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos incluyendo el Million WomenStudy (MWS) han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres queestán tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona comoTHS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente enlos primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a losvalores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) oestradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea deforma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Losdatos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores demama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasisen nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa ladensidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección decáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV),es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controladorandomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de dos a tres vecesmayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, seestima que el número de casos de TEV que se producirá en un período de 5 años esaproximadamente de 3 por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 8 por 1.000 mujeres de60 a 69 años. Se estima que, en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, elnúmero adicional de casos de TEV en un período de 5 años sería de 2 a 6 (mejorestimación = 4) de cada 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 5 a 15 (mejor estimación =9) de cada 1.000 mujeres de 60 a 69 años. La probabilidad de aparición de estetrastorno es superior durante el primer año de tratamiento conTHS.

Entre los factores de riesgo caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico(LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición delTEV .

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen másriesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar unaposible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentespersonales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estaspacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizadouna evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamientoanticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requierenuna valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzarel tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervenciónquirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especialatención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente lainterrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervencionesquirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica demiembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga denuevo movilidad completa.

MINISTERIOEl tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben seradvertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuandoobserven la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p.ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficiocardiovascular con el tratamiento contínuo combinado con estrógenos conjugados yacetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI yHERS: Heart and Estrogen/progestin replacement study) han demostrado un posibleaumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningúnbeneficio global. Respecto a otras THS existen pocos datos obtenidos de ensayosaleatorizados comparativos acerca de los efectos sobre la morbilidad y mortalidadcardiovasculares. Por tanto, no se puede asegurar que estos resultados sean aplicables aotros productos para el THS.

Accidente cerebrovascular

En un extenso estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se demostró, como criteriosecundario de valoración, un incremento del riesgo de isquemia en mujeres sanasdurante el tratamiento con estrógenos conjugados combinados continuos y MPA. Enmujeres que no siguen THS, se estima que el número de casos de accidentecerebrovascular que se producirá en un período de 5 años es aproximadamente de 3 por1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 11 por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estimaque, en mujeres que toman estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el númerode casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por 1.000 mujeres de 50 a 59años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Sedesconoce si el incremento de riesgo es aplicable asimismo a otros productos para elTHS.

Cáncer ovárico

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumentodel riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si eluso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productosque sólo contienen estrógeno.

Otras situaciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya quelos estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilarestrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivelplasmático de los principios activos circulantes de Activelle es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladasdurante el tratamiento sustitutivo de estrógenos o THS, dado que se han descritoraramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dadolugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento con estrógeno en pacientes con estaalteración.

MINISTERIOLos estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado aproteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o losniveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación T3 estádisminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libresno se modifican. La concentraciones séricas de otras proteínas de unión puedentambién verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), laglobulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación delos niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Laconcentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican.Otrasproteinas plasmáticas pueden verse también incrementadas (sustrato renina-angiotensina, alfa-I antitripsina, ceruloplasmina).

No existen datos concluyentes sobre la mejoría de la función cognitiva. El estudioWHI proporcionó algunos datos sobre el aumento del riesgo de probable demencia enmujeres que empezaron a utilizar de forma contínua tratamiento combinado con EEC yMPA después de los 65 años. Se desconoce si estos datos son extrapolables a mujerespostmenopáusicas más jóvenes o a otros fármacos para la THS.

Este medicamento contiene Lactosa monohidrato. Los pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorciónde glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias conocidas como inductoras de enzimas metabolizadoras demedicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales comoanticonvulsionantes (ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infecciosos (ej.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). A pesar de que ritonavir y nelfinavir sonpotentes inhibidores conocidos, presentan por el contrario propiedades inductorascuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Preparaciones a basede plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducirel metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puedetraducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangradosuterinos.

Los fármacos que inhiben la actividad de enzimas microsomales hepáticos implicadosen el metabolismo de otros fármacos, como por ejemplo ketoconazol, pueden aumentarlos niveles circulantes de los principios activos de Activelle.

4.6 Embarazo y lactancia

Activelle no está indicado durante el embarazo.Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Activelle, éste debe deinterrumpirse inmediatamente.Los datos obtenidos de un número limitado de embarazos y expuestos a tratamientoindican que la noretisterona tiene efectos adversos sobre el feto. A dosis más altas quelas usadas normalmente en THS o anticoncepción oral, se observó masculinización delos fetos femeninos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicosrealizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida acombinaciones de estrógenos y progestágenos no mostraron efectos teratógenos ofetotóxicos.

LactanciaActivelle no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conocen.

4.8 Reacciones Adversas

Los efectos adversos comunicados más frecuentemente durante el tratamiento enensayos clinicos con Activelle fueron sangrados vaginales y dolor a la presión en lasmamas en el 10% o el 20%, aproximadamente de las pacientes. Los sangradosvaginales normalmente ocurren en los primeros meses de tratamiento. El dolor en lasmamas desaparece, por lo general, después de unos meses de tratamiento. Acontinuación se presentan todos los efectos adversos observados con mayor frecuenciaen pacientes tratadas con Activelle, en comparación con placebo, y que posiblementepueden estar relacionados con el tratamiento.

Clases de Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarossistemas frecuentes 1/100: <1/10 1/1000:<1/100 1/10.000:Órganos 1/10 <1/1000

Infecciones e Candidiasisinfestaciones genital o vaginitisTrastornos del Hipersensibilidadsistema "Ver tambiéninmunológico Trastornos de laTrastornos del Retención demetabolismo y líquidosla nutrición "Ver tambiénTrastornos Depresión o Nerviosismopsiquiátricos agravamiento deTrastornos del Dolor de cabeza,sistema migraña onervioso agravamiento deTrastornos Tromboflebitis Tromboembvasculares superficial, olismoTrastornos Náuseas Dolor abdominal,gastrointestina Distensión-les abdominal o

Trastornos de Alopecia,la piel y del hirsutismo otejido acné,prurito osubcutáneo urticariaAlteraciones Dolor de espalda Calambres en lasmúsculo- piernasesqueléticas,del tejidoconectivo yóseasTrastornos del Dolor de mama Edema mamariosistema o sensibilidad o aumento de lasreproductor y mamaria mamastranstornosmamarios

Hemorragia Fibroidesvaginal uterinos oTrastornos Edema periférico Ineficacia de losgenerales y por principios activoscondiciones deadministraciónInvestigaciones Aumento del

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI),el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuariasactuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35(IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico MillionWomen Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayorde cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia(RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con elgrupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos encombinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales decáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número decasos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad decomienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer deendometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo conlos resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeresno usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edadescomprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento delriesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THScon estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo

Experiencia post-comercialización

Además de las reacciones adversas mencionadas en el apartado anterior, han sidonotificadas espontáneamente otras que pueden estar relacionadas con el tratamientocon Activelle. La tasa de notificación de éstas reacciones adversas espontáneas seincluyen como muy raras (<1/10.000 pacientes al año). La experiencia post-comercialización está sometida a notificación constante especialmente en relación a lasreacciones adversas de triviales a muy conocidas. Las frecuencias presentadas se debeninterpretar en ese aspecto:

- Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): Cáncer deendometrio.- Transtornos psiquiátricos: Insomnio, ansiedad, descenso o aumento de la líbido.- Transtornos del sistema nervioso: Mareos.- Transtornos oculares: Alteraciones visuales.- Transtornos vasculares: agravamiento de la hipertensión .- Transtornos gastrointestinales: Dispepsia, vómitos.- Transtornos hepatobiliares: Enfermedad de vesícula biliar, colelitiasis,agravamiento de la colelitiasis, colelitiasis recurrente.- Transtornos de piel y tejido subcutáneo: Seborrea, sarpullido (rash), edemaangioneurótico.- Transtornos mamarios y reproductivos: Hiperplasia endometrial, pruritovulvovaginal.- Investigaciones: Descenso de peso, aumento de la presión sanguínea.- Se han descrito otras reacciones adversas asociadas al tratamientoestrógeno/progestágeno:

4.9 Sobredosis

La sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe sersintomático.

MINISTERIO


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: progestágenos y estrógenos, combinación fija. CódigoATC: G03F A01

Estradiol: El principio activo, 17-estradiol sintético, es idéntico química ybiológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción deestrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de lamenopausia.. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de lamenopausia o a la ovariectomía.

Noretisterona acetato: Los estrógenos promueven el crecimiento de endometrio, por locual aumentan el riesgo de hiperplasia y de carcinoma del endometrio. La adición deun progestágeno reduce considerablemente el riesgo de hiperplasia de endometrionducido por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.

En los ensayos clínicos con Activelle, la adición de acetato de noretisterona contribuyea intensificar el alivio de los síntomas vasomotores del 17-estradiol

El alivio de los síntomas menopáusicos se alcanza durante las primeras semanas detratamiento.

Activelle es una THS combinada continua administrada con la intención de evitar lahemorragia de retirada regularmente asociada con THS cíclica ó secuencial. Despuésde 9-12 meses de tratamiento, aproximadamente el 90% de las mujeres se volvieronamenorréicas (sin sangrado ni manchado). Hemorragias y /o manchados aparecieronen un 27% de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 10%durante los 10-12 meses de tratamiento.

La deficiencia estrógenica en la menopausia se asocia a un rápido descenso de la masaósea y a un incremento del intercambio óseo ("turnover").. El efecto de los estrógenosen la densidad mineral ósea es dosis dependiente. Parece que la protección es efectivamientras el tratamiento sea continuado.Tras la interrupción de la THS, la pérdida de masa ósea ocurre a un ritmo similar al delas mujeres no tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestraque el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administradapredominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, decadera y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas enmujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidenciapara avalar esto es limitada.

Los efectos de Activelle sobre la densidad mineral ósea fueron estudiados en dosensayos clínicos en mujeres postmenopáusicas durante dos años, randomizados, dobleciego y controlados con placebo (n = 327 en un ensayo clínico, incluyendo 47pacientes tratadas con Activelle y 48 pacientes tratadas con estradiol 2 mg y acetato denoretisterona 1 mg; y n = 135 en el otro ensayo clínico incluyendo 46 pacientestratadas con Activelle). Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio entre 500 y1000 mg diarios. Activelle previno, significativamente, la pérdida de masa ósea en lacolumna lumbar, cadera, radio distal y en todo el cuerpo en comparación con lasmujeres tratadas con placebo y suplemento de calcio. En mujeres postmenopáusicasprecoces (1 a 5 años desde la última menstruación), el cambio porcentual respecto a ladensidad mineral ósea basal en la columna lumbar, cuello femoral y trocánter femoralen pacientes después de 2 años de tratamiento con Activelle fue de 4.8% ± 0.6, 1.6% ±0.7 y 4.3% ± 0.7 (media ± SEM) respectivamente, mientras que con la combinaciónde dosis más altas de 2 mg de estradiol y 1 mg NETA, fue del 5.4% ± 0.7, 2.9% ± 0.8.y 5.0% ± 0.9, respectivamente. El porcentaje de mujeres que mantuvieron oaumentaron la densidad mineral ósea durante el tratamiento con Activelle (1 mg E2 y0,5 mg de NETA) o con la combinación de 2 mg de E2 y 1 mg de NETA fue del 87%y 91% respectivamente, después de 2 años de tratamiento.

En un estudio llevado a cabo en mujeres postmenopáusicas con una media de edad de58 años, el tratamiento con Activelle durante 2 años, aumentó la densidad mineral óseaen la espina lumbar en un 5.9% ± 0.9, en la cadera en un 4.2% ± 1.0, en radio distal enun 2.1% ± 0.6 y en todo el cuerpo en un 3.7% ± 0.6.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de 17-estradiol en forma micronizada, ocurre unarápida absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo deprimer paso a través del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentraciónmáxima en plasma de aprox. 35 pg/ml (rango 21-52 pg/ml), entre las 5 y las 8 horas.La vida media del 17-estradiol es de aproximadamente 12 a 14 horas. Circula unido aSHBG (37%) y a albumina (61%), mientras que sólo aproximadamente el 1-2% estásin unir. El metabolismo del 17-estradiol, ocurre principalmente en el hígado eintestino pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos óinactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversos sulfatos y glucurónidos deestrógenos. Los estrógenos se excretan por la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben(circulación enterohepática) y principalmente por orina en forma biológicamenteinactiva.

Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y setransforma a noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado yotros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aprox. 3.9ng/ml (rango 1.4-6.8 ng/ml), entre 0.5-1.5 horas.La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 8-11 horas. NET se unea SHBG (36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómerosde 5-dihydro-NET y de tetrahydro-NET, los cuáles se excretan principalmente pororina como sulfatos ó glucurónidos conjugados.

No se ha estudiado la farmacocinética en personas de edad.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

MINISTERIOLa toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Debido a las marcadas diferencias entreespecies animales y entre animales y humanos, los resultados preclínicos poseen unlimitado valor predictivo para la aplicación de los estrógenos en humanos.

En animales de experimentación, estradiol o valerato de estradiol produjeron un efectoembrioletal a dosis relativamente bajas, observándose malformaciones del tractourogenital y feminización de fetos masculinos.

Noretisterona, como otros progestágenos, produjo virilización de fetos femeninos enratas y monos. Después de altas dosis de noretisterona se observaron efectosembrioletales.Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosisrepetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos adicionales alos ya incluídos en otras secciones de la ficha técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Lactosa monohidratoAlmidón de maízCopovidonaTalcoEstearato de magnesio

Recubrimiento con película:HipromelosaTriacetinaTalco

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en elembalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseEnvases disco-calendario de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidosEl envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3partes:- La base, de polipropileno coloreado opaco.- La tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente.- El disco central, de poliestireno coloreado opaco.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ISDIN, S.A.Diagonal, 52008006 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.465

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Junio de 1999/6 Marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2008

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