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ANGELIQ 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con pelicula , 28 comprimidos

QUiMICA FARMACeUTICA BAYER, S.L.

Angeliq 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido recubierto con película contiene: 1 mg de estradiol (como estradiolhemihidrato), y 2 mg de drospirenona.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, rojo claro, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de lascaras, dentro de un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujerespostmenopáusicas desde hace más de un año.Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusica con riesgo elevado de futuras fracturas,que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para laprevención de osteoporosis.

(Véase también el apartado 4.4)

La experiencia con el tratamiento de mujeres mayores de 65 años de edad es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónLas mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otroproducto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamientoen cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada,secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

· Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para 28 días de tratamiento.

· Administración

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. La toma de alimentos noinfluye en la administración de Angeliq 1 / 2 mg. El tratamiento es continuo, lo que significa quese debe continuar con el siguiente envase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos ala misma hora todos los días. Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antesposible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidanvarios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricosdeberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible(véase también el apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

· Hemorragia genital sin diagnosticar

· Antecedentes de cáncer de mama conocido o sospechado

· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer deendometrio)

· Hiperplasia de endometrio no tratada

· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar)

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto demiocardio)

· Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebasde función hepática no hayan retornado a la normalidad

· Porfiria

· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo

· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe derealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THSsolamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica y seguimiento

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiarcompleta. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar laexploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomiendarealizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debeindicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera. Serealizarán las pruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detecciónaceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Trastornos que requieren supervisión

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o haempeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornosque se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar oagravarse durante el tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, en concreto:· Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis

· Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante)

· Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primergrado con cáncer de mama

· Hipertensión

· Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático)· Diabetes mellitus con o sin afectación vascular· Colelitiasis· Migraña o cefalea (intensa).· Lupus eritematoso sistémico· Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante)· Epilepsia· Asma· OtosclerosisRazones para la suspensión inmediata del tratamiento:Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de lassiguientes situaciones:· Ictericia o deterioro de la función hepática· Aumento significativo de la presión arterial· Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso· Embarazo

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante periodos prolongados (véase el apartado 4.8). La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce demanera importante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses detratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo entratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puedeconllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrialmaligna.

Cáncer de mamaUn ensayo clínico randomizado y controlado con placebo, el estudio Women's Health Initiative(WHI), y otros estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio Million Women (MWS), hanrevelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos, estrógenoscombinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (véase el apartado 4.8).Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basalesdespués de algunos años (como mucho cinco) de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) oestradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de formacontinua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaronun riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de mama de tamañoligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticoscomparado con el placebo.

La THS, especialmente el tratamiento con estrógenos y progestágenos combinados, incrementa ladensidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección del cáncer demama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esdecir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado ycontrolado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en lasusuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirádurante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edadescomprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. Laaparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar,la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre elposible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgoelevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia deantecedentes familiares importantes o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneosrecidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluacióncompleta de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debeconsiderarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerarcuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya recibentratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, lostraumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debeprestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de lacirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada debadisponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal uortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THSde 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer hayarecuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debeinformar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente sidetectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolorrepentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascularcon el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart andEstrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo demorbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros productosde THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados queevalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, se desconoce siestos hallazgos se extienden también a otros compuestos de THS.

Enfermedad cerebrovascular (ECV)En un ensayo clínico amplio randomizado (ensayo- WHI), se observó, como resultado secundario,un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante eltratamiento con regímenes continuos combinados de estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Para mujeres no usuarias de THS, se estima que el número de casosde accidente cerebrovascular que pueden aparecer durante un periodo de más de 5 años es de casi3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres de edadescomprendidas entre 60-69 años. Se estima que para las mujeres usuarias de estrógenos conjugadosy acetato de medroxiprogesterona durante 5 años, el número adicional de casos será de entre 0 y 3(mejor estimación = 1) por 1000 usuarias de edades entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejorestimación = 4) por 1000 usuarias de edades comprendidas entre 60-69 años. Se desconoce si elincremento del riesgo se extiende también a otros compuestos de THS.Cáncer de ovarioEl uso durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años), de compuestos para THS quecontienen solamente estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento delriesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso durantelargos periodos de tiempo de compuestos combinados para THS confiere un riesgo diferente delobservado para compuestos con estrógenos solamente.Otros trastornosLos estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente alos pacientes con disfunción cardíaca o renal.Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante laterapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales deaumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis por dichacausa en pacientes tratadas con estrógenos.Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina tiroidea (TBG), produciendo un incrementode los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI),los niveles de T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando laelevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas deunión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o laglobulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de loscorticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observancambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínasplasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1 antitripsina yceruloplasmina).

No existen datos concluyentes de mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHIque muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan eltratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables amujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

El componente progestagénico de Angeliq 1 / 2 mg es un antagonista de la aldosterona quepresenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es deesperar un incremento en los niveles séricos de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico enalgunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que utilizaron concomitantementefármacos ahorradores de potasio; tales como inhibidores de la ECA (enzima convertidora deangiotensina), antagonistas del receptor de angiotensina II o AINEs (antiinflamatorios noesteroídicos); los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de formasignificativa, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda monitorizar el potasiosérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal yniveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia,particularmente durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio (vertambién sección 4.5).

Las mujeres con presión arterial elevada pueden experimentar una disminución de la presiónarterial durante el tratamiento con Angeliq debido a la actividad antagonista de la aldosterona dedrospirenona (ver sección 5.1). Angeliq no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Lasmujeres con hipertensión deben ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasmagravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiaciónultravioleta mientras tomen THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Efectos de otros medicamentos sobre Angeliq 1 / 2 mg

El metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos] puede estar aumentado con el usosimultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto lasenzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, fenitoína,carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes,presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonasesteroideas. Las preparaciones de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericumperforatum) pueden inducir en el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a unareducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema delcitocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimáticoinfluyan en el metabolismo de la drospirenona.

· Interacción de Angeliq 1 / 2 mg con otros medicamentos

Según los estudios sobre inhibición in vitro y los estudios sobre interacciones in vivo en mujeresvoluntarias a las que se administraron dosis en estado de equilibrio de 3 mg de drospirenona al díay omeprazol, sinvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable una interacciónclínicamente relevante de drospirenona con el metabolismo, mediado por las enzimas delcitocromo P450, de otros fármacos.

Es improbable que el uso concomitante de Angeliq y AINEs (antiinflamatorios no esteroídicos),inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o antagonistas del receptor deangiotensina II aumente los niveles séricos de potasio. No obstante, el uso simultáneo de estostres tipos de medicamentos puede producir un discreto incremento del potasio sérico, máspronunciado en mujeres diabéticas.

Las mujeres hipertensas tratadas con Angeliq 1 / 2 mg y medicamentos antihipertensivos puedenexperimentar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazo

Angeliq 1 / 2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante eltratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, debe suspenderse su administración cuanto antes. No sedispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios enanimales se constató toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Se desconoce elriesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudiosepidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a lascombinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico nifetotóxico.

Lactancia

Angeliq 1 / 2 mg no está indicado durante la lactancia.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas según la clasificación por órganos ysistemas de MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias están basadas en los datos de los ensayosclínicos. Las reacciones adversas fueron recogidas en 7 ensayos clínicos fase III (n=2.424mujeres) y consideradas, al menos, posiblemente relacionadas causalmente con Angeliq (E2 1 mg/ DRSP dosis de 0,5; 1; 2; o 3 mg).

Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron dolor mamario (> 10%) yhemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento (> 10%). Lasirregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (versección 5.1). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Clasificación por órganos y Frecuentes Poco frecuentes Rarassistemas (< 1/1.000)

Trastornos de la sangre y del Anemiasistema linfáticoTrastornos del metabolismo y Aumento del peso ode la nutrición Disminución del peso,Trastornos psiquiátricos Depresión, Cambios en el Trastornos del sueño,Trastornos del sistema nervioso Cefalea Parestesia, Disminución de VértigoTrastornos oculares Trastorno ocular,Trastornos del oído y del TinnituslaberintoTrastornos cardíacos PalpitaciónTrastornos vasculares Embolismo, TrombosisTrastornos respiratorios, Disneatorácicos y mediastínicosTrastornos gastrointestinales Dolor abdominal, Náuseas, Trastorno gastrointestinal,Trastornos hepatobiliares Valores anómalos en las ColelitiasisTrastornos de la piel y del Trastorno de la piel, Acné,Clasificación por órganos y Frecuentes Poco frecuentes Rarassistemas (< 1/1.000)

tejido subcutáneo Alopecia, Prurito, Rash,Trastornos Mialgiamusculoesqueléticos y del extremidades, Dolor detejido conjuntivo espalda, Artralgia,Trastornos renales y urinarios Trastornos del tractoTrastornos del aparato Neoplasia benigna de Carcinoma de mama, Salpingitis, Galactorreareproductor y de la mama mama, Aumento de Hiperplasia endometrial,Trastornos generales y Astenia, Edema localizado Edema generalizado, Dolor Escalofríosalteraciones en el lugar de torácico, Malestar,administración Aumento de la sudoraciónEl término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos ytrastornos relacionados

Información adicional sobre poblaciones especiales:

A continuación se recogen los efectos adversos clasificados por el investigador como, al menos,posiblemente relacionados con el tratamiento con Angeliq, que fueron recogidos en dos estudiosclínicos en mujeres hipertensas.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónHipercalemia.

Trastornos cardíacosFallo cardiaco, taquisistolia auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia.

Exploraciones complementariasAumento de la aldosterona en sangre.

Los siguientes efectos adversos han sido comunicados en asociación a los productos de THS: Eritemanodoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), el

MINISTERIOriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedentedel reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de laTHS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1,35 (IC 95%: 1,21-1,49),estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30(IC 95%: 1,21-1,40).

Para productos de THS que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mamaque el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado laTHS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama(RR=2,00 IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30 IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45 IC 95%:1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%:1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenosequinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres querecibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se lesdiagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales duranteeste periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1,5) tras 5 años de uso.- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso.· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso.- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer demama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo,- en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.· Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casosadicionales se encontraría,- entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todaslas mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo delmismo (entre edades de 45-65 años) (véase el apartado 4.4).

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumentacon la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudiosepidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno al tratamiento con estrógenos solos se reduce de manera muy importante esteincremento del riesgo.

Se ha informado de otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos /progestágeno:

- Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.

- El tromboembolismo venoso, como la trombosis venosa profunda de la pelvis o de lasextremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias deterapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información, véanse losapartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

- Infarto de miocardio e ictus.

- Enfermedades de la vesícula biliar.

- Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso,púrpura vascular.

- Probable demencia (véase el apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mgde drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, lossíntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres,hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe sersintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación, código ATC G03F AEstradiol

Angeliq 1 / 2 mg contiene 17ß-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico alestradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeresposmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida demasa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

Drospirenona

Drospirenona es un progestágeno sintético. Como quiera que los estrógenos estimulan elcrecimiento del endometrio, los estrógenos en monoterapia aumentan el riesgo de hiperplasia ycáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo dehiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observaraumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea oantiglucocorticoidea.

Información sobre estudios clínicos:

· Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante los meses 10 - 12 del tratamiento.Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59 % de las mujeres durante los tresprimeros meses de tratamiento, y en el 27 % durante los 10 - 12 meses de tratamiento.

· Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a unareducción de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea depende dela dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento. Después de suspender eltratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que nohan sido tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el usoactual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente amujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturasosteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral óseabaja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada.

Tras 2 años de tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO)de la cadera fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 %(media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO ola aumentaron en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4 % en pacientesosteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

Angeliq 1 / 2 mg también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de2 años fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02 % (media± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o laaumentaron en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientesosteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

· Actividad antimineralcorticoide

Drospirenona (DRSP) es un antagonista de la aldosterona con propiedades que tienen comoresultado una disminución de la presión arterial en mujeres hipertensas. En un ensayo clínicodoble-ciego, controlado con placebo, las mujeres postmenopáusicas hipertensas tratadas conAngeliq (n=123) durante 8 semanas tuvieron una disminución significativa de los valores depresión arterial sistólica/diastólica (medición en consulta con esfingomanómetro versus líneabasal -12/-9 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-4 mm Hg; medición ambulatoria de lapresión arterial durante 24 h versus línea basal -5/-3 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-2mm Hg).

Angeliq no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las mujeres con hipertensión debenser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Drospirenona

· Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras unaadministración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente unahora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentraciónmáxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. Labiodisponibilidad absoluta es del 76 al 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influyeen la biodisponibilidad.

· Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que secaracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenonase une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni ala globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo el 3 al 5 % de las concentraciones totales defármaco en suero se encuentran como esteroides libre. El volumen aparente medio de distribuciónde drospirenona es de aproximadamente 3,7 - 4,2 l/kg.

· Metabolismo

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, losprincipales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura delanillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención delsistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos invitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Losestudios clínicos e in vitro no indican que DRSP tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYPtras la administración de Angeliq 1 / 2 mg.

· Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2 ­ 1,5 ml/min/kg,mostrando una variabilidad entre sujetos del 25 % aproximadamente. Sólo se eliminan mínimascantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se elimina por heces y orina,con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de losmetabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

· Condiciones del estado de equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Angeliq 1 / 2 mg, las concentraciones de drospirenonaalcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos dedrospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre lasemivida terminal y el intervalo posológico. En fase de equilibrio, los niveles séricos medios dedrospirenona fueron de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg. Lafarmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

Estradiol

· Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorcióny primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce labiodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis,aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/ml, 6-8horas después de una única administración oral de Angeliq 1 / 2 mg. La ingesta de alimentos noafectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con elestómago vacío.

· Distribución

Tras la administración oral de Angeliq 1 / 2 mg, sólo se observan cambios graduales de losniveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevadacantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculaciónenterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto quedepende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administraciónpor vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sóloaproximadamente el 1-2 % del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 %se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol trasadministración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

· Metabolismo

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados,aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitosfarmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes enplasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que lasdel estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 vecesmayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

· EliminaciónSe ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Losmetabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 díaaproximadamente.

· Condiciones de equilibrio

Tras la administración oral diaria de Angeliq 1 / 2 mg, las concentraciones de estradiol alcanzaronun estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol semultiplicaron por 2, aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formaciónde SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando unaumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de lafracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión deAngeliq 1 / 2 mg. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estadode equilibrio de estradiol van de 20 a 43 pg/ml tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg. Lafarmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

Poblaciones especiales

Trastornos hepáticos

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg deestradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada. (Child Pugh B) y10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de lasconcentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos gruposde mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y Tmax,sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntariascon insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fueaproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) deaproximadamente el 50%, en comparación con las presentaban una función hepática normal.

Trastornos renales

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve ymoderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en elgrupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 mL/min) fuecomparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 mL/min). Los nivelesséricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renalmoderada (CLcr, 30-50 mL/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. Elanálisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC (0-24h) en relación con elaclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10mL/min en elaclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrógénicos ygestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedanañadirse a aquellos ya incluidos en otros apartados de esta Ficha Técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Lactosa monohidratoAlmidón de maízAlmidón modificadoPovidonaEstearato de magnesio

Revestimiento:HipromelosaMacrogol 6000TalcoDióxido de titanio (E171)Pigmento rojo de óxido férrico (E172)6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere medidas especiales.

6.5 Naturaleza y contenido del recipientePelícula transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm). Blíster calendario (conlos días de la semana impresos) con 28 comprimidos.

Envase con 28 comprimidos.Envase con 3x28 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Quimica Farmaceutica Bayer, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-508970- Sant Joan Despi

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg. AEM: 65.583

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

Diciembre 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

18 de Diciembre de 2006

SmPC-Angeliq 1-2mg-2.6p

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