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UNITIMOFTOL 0,5% 1 FRASCO 2,5ML

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

UNITIMOFTOL 0,25%Cada mililitro contiene:

UNITIMOFTOL 0,5%Cada mililitro contiene:


3. FORMA FARMACEUTICA

Colirio en solución gelificante.


4. CARACTERISTICAS CLINICAS

4.1 INDICACIONES TERAPEUTICAS

UNITIMOFTOL® 0,25% y 0,5% (maleato de timolol) colirio en solucióngelificante, está indicado para el tratamiento de la presión intraocular elevada enpacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto.

4.2 POSOLOGIA Y METODO DE ADMINISTRACION

La dosis usual inicial es de una gota de UNITIMOFTOL al 0,25 % en el ojo uojos afectados una vez al día. Si la respuesta clínica no es adecuada, puedecambiarse la posología a una gota de UNITIMOFTOL al 0,5 % en el ojo u ojosafectados una vez al día. Invertir el envase cerrado y agitarlo una vez antes decada uso. No es necesario agitar el envase más de una vez.

Si fuera necesario, puede administrarse con UNITIMOFTOL un tratamientoconcomitante con mióticos, adrenalina e inhibidores de la anhidrasa carbónicaadministrados sistémicamente. Los demás medicamentos tópicos debenadministrarse no menos de 10 minutos antes que UNITIMOFTOL.

¿COMO EFECTUAR EL CAMBIO DESDE OTROS TRATAMIENTOS?

Cuando se cambia el tratamiento del paciente de TIMOFTOL a UNITIMOFTOL,debe interrumpirse TIMOFTOL después de la administración de la dosificaciónadecuada de un día, y comenzarse el tratamiento con la misma concentración deUNITIMOFTOL al día siguiente.

Cuando el tratamiento que se está administrando es otro fármaco betabloqueanteadrenérgico oftálmico tópico, debe interrumpirse después de la administración dela dosificación adecuada de un día, e iniciarse al día siguiente el tratamiento conUNITIMOFTOL al 0,25% instilando una gota en el ojo afectado una vez al día.Cuando la respuesta clínica no sea adecuada, puede aumentarse la dosis hasta unagota de UNITIMOFTOL al 0,5% una vez al día.

Cuando el paciente recibe tratamiento con un solo fármaco antiglaucoma,diferente a un betabloqueante adrenérgico oftálmico tópico, debe seguiradministrándose dicho fármaco y añadirse una gota de UNITIMOFTOL al 0,25 %en cada ojo afectado una vez al día. Al día siguiente, el paciente debe interrumpirel fármaco antiglaucoma utilizado y continuar con UNITIMOFTOL. Si es precisoobtener una mayor respuesta, sustituir una gota de UNITIMOFTOL al 0,25 % poruna gota de la posología de 0,5%.

4.3 CONTRAINDICACIONES

UNITIMOFTOL está contraindicado en pacientes con:

. Asma bronquial, antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonarobstructiva crónica grave.

. Bradicardia sinusal; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercergrado; insuficiencia cardíaca franca; shock cardiogénico.

. Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Al igual que otros fármacos oftálmicos de uso tópico, este fármaco puedeabsorberse sistémicamente.

Con la administración tópica de fármacos betabloqueantes adrenérgicos puedenproducirse las mismas reacciones adversas que se observan con la administraciónsistémica de fármacos de este tipo.

La insuficiencia cardiaca debe controlarse adecuadamente antes de iniciar eltratamiento con UNITIMOFTOL. En los pacientes con antecedentes de patologíacardiaca grave, debe determinarse la existencia de signos de insuficienciacardiaca y controlarse la frecuencia del pulso.Tras la administracion de fármacos betabloqueantes adrenérgicos se hanregistrado complicaciones respiratorias, incluido el fallecimiento porbroncospasmo en pacientes con asma, y complicaciones cardiacas, incluido encasos excepcionales el fallecimiento asociado con insuficiencia cardiaca. Estasson complicaciones potenciales del tratamiento con UNITIMOFTOL.

Debe observarse a los pacientes que ya reciban tratamiento con un agentebetabloqueante adrenérgico por vía oral a quienes se administre UNITIMOFTOL,para vigilar la posible aparición de un efecto aditivo sobre la presión intraocular osobre los conocidos efectos sistémicos del bloqueo beta (ver la ficha técnica deBLOCADREN).

En los pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, el objetivo inmediato deltratamiento consiste es conseguir la reapertura del ángulo, para lo que se precisala constricción de la pupila con un fármaco miótico. Maleato de timolol tiene unefecto escaso o nulo sobre la pupila. En caso de que UNITIMOFTOL se utilicepara disminuir la hipertensión ocular en el glaucoma de ángulo cerrado, junto conun miótico no debe administrarse solo, sino acompañado de un miótico.

No se han estudiado los efectos de UNITIMOFTOL en pacientes con lentes decontacto. En un ensayo clínico, el tiempo necesario para eliminar el 50 % de lasolución gelificante del ojo fue de hasta 30 minutos.

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente quepuede establecer un resultado analítico de control del dopaje positivo.

RIESGO DE REACCION ANAFILACTICA

Mientras reciben tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentesde atopía o de una reacción anafiláctica grave a distintos alergenos pueden sermás reactivos a la estimulación repetida con dichos alergenos, ya sea accidental,diagnóstica o terapéutica. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usualesde adrenalina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Aunque maleato de timolol tiene por sí solo un efecto escaso o nulo sobre eltamaño de la pupila, se ha notificado ocasionalmente midriasis a consecuencia del

MINISTERIOtratamiento concomitante con adrenalina. Es posible la aparición de midriasis conel tratamiento concomitante de UNITIMOFTOL y adrenalina.

Existe un potencial de efectos aditivos y producción de hipotensión y/obradicardia importante cuando UNITIMOFTOL se administra simultáneamentecon bloqueantes de los canales de calcio, fármacos que causan depleción de lascatecolaminas u otros bloqueantes beta adrenérgicos (véase INTERACCIONESCON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION).

USO EN NIÑOS

La solución oftálmica de maleato de timolol maleato ha mostrado su eficacia ybuena tolerabilidad en niños; sin embargo, la formulación de maleato de timololexistente en UNITIMOFTOL no ha sido estudiada en el grupo de edad pediátrica.

EFECTOS SISTEMICOS DE LOS FARMACOS BETABLOQUEANTESADRENERGICOS

INSUFICIENCIA CARDIACA

La estimulación nerviosa simpática puede ser esencial para mantener lacirculación en individuos con disminución de la contractilidad miocárdica, y suinhibición mediante un bloqueo de los receptores beta adrenérgicos puedeprecipitar una insuficiencia más grave.

En los pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca, la depresión continuadel miocardio con fármacos beta bloqueantes durante un cierto período de tiempopuede originar, en ciertos casos, una insuficiencia cardíaca. La administración deUNITIMOFTOL debe interrumpirse al primer signo o síntoma de insuficienciacardíaca.

ENFERMEDAD BRONCOSPASTICA

La inhibición de la estimulación simpática producida por el bloqueo de losreceptores beta adrenérgicos puede precipitar un broncospasmo grave, e inclusofatal, en individuos susceptibles. UNITIMOFTOL está contraindicado enpacientes con asma bronquial, antecedentes de esta patología o enfermedadpulmonar obstructiva crónica grave. Si un paciente que recibe tratamiento conUNITIMOFTOL desarrolla un broncospasmo, debe interrumpirseinmediatamente la administración de UNITIMOFTOL.

CIRUGIA MAYOR

La necesidad o conveniencia de interrumpir la administración de un fármacobetabloqueante adrenérgico antes de una intervención de cirugía mayor es objetode controversia. Si fuera necesario pueden invertirse durante la cirugía los efectosproducidos por los fármacos bloqueantes beta adrenérgicos mediante laadministración de dosis suficientes de agonistas como isoproterenol, dopamina,dobutamina o levarterenol (véase SOBREDOSIS).

DIABETES MELLITUS

Los fármacos bloqueantes beta adrenérgicos deben administrarse con precaucióna los pacientes con hipoglucemia espontánea o diabéticos (especialmente sipresentan una diabetes lábil) que reciben tratamiento con insulina o agenteshipoglucemiantes orales. Los fármacos bloqueantes de los receptores betaadrenérgicos pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemiaaguda.

TIROTOXICOSIS

Los fármacos bloqueantes beta adrenérgicos pueden encubrir ciertos signosclínicos de hipertiroidismo (por ejemplo, taquicardia). Los pacientes en quienesse sospeche el desarrollo de tirotoxicosis deben ser tratados cuidadosamente paraevitar la interrupción repentina de los fármacos bloqueantes beta adrenérgicos,que podría precipitar una crisis tiroidea.

HIPOTONIA MUSCULAR

Se ha notificado que el bloqueo beta adrenérgico aumenta la hipotonía muscularconsecutiva a ciertos síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, ptosis ydebilidad generalizada). En casos esporádicos se ha informado de que timololaumenta la hipotonía muscular en algunos pacientes con síntomas miasténicos.

GENERALES

Debido a los efectos potenciales de los fármacos bloqueantes beta adrenérgicossobre la presión arterial y el pulso, estos fármacos deben utilizarse con precauciónen pacientes con insuficiencia cerebrovascular. Si los signos o síntomas losugieren, debe considerarse una disminución del tratamiento.

EFECTOS SECUNDARIOS POTENCIALESLos siguientes efectos secundarios adicionales han sido registrados enexperiencias clínicas realizadas con maleato de timolol oral, y puedenconsiderarse efectos potenciales de maleato de timolol oftálmico.

Sistémicos

dolor en las extremidadesdisminución de la tolerancia al ejercicio

Cardiovasculares

bloqueo AV (segundo o tercer grado)bloqueo sinoauricularedemaedema pulmonarfenómeno de Raynaudmanos y pies fríosclaudicaciónagravamiento de la insuficiencia arterialagravamiento de la angina de pechovasodilatación

Digestivos

dispepsiavómitosdiarrea

Endocrinos

hiperglucemiahipoglucemia

Integumentarios

pruritosudoracióndermatitis exfoliativa (un caso)

Musculosqueléticos

artralgias

Sistema nervioso

vértigosparestesiasdebilidad local

Psiquiátricos

nerviosismodisminución de la concentraciónalucinacionespesadillasaumento de la actividad oníricainsomniosomnolenciadisminución de la libido

Hematológicospúrpura no trombocitopénica

Respiratoriosestertorestos

Sentidos especialestinnitussequedad ocular

Urogenitalesimpotenciadificultades de la micción

Hallazgos en las pruebas analíticas clínicas: Rara vez se asociaron cambiosclínicamente importantes de los parámetros analíticos estándar con laadministración oral de maleato de timolol. Se produjeron ligeros aumentos delnitrógeno ureico en sangre, del potasio sérico, del ácido úrico y de lostriglicéridos, y disminuciones ligeras de la hemoglobina, el hematócrito y elcolesterol HDL, pero estas diferencias no eran progresivas ni iban acompañadasde manifestaciones clínicas.

4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DEINTERACCION

Se recomienda una observación detenida del paciente en los casos en que seadministre un betabloqueante en pacientes que reciben fármacos causantes dedepleción de las catecolaminas, como reserpina, debido a los posibles efectosaditivos de ambos fármacos y a la producción de hipotensión y/o bradicardiaimportante, que puede originar vértigos, síncope o hipotensión postural.

Los pacientes tratados con un bloqueante de los canales del calcio administradopor vía oral y un fármaco betabloqueante pueden presentar hipotensión,alteraciones de la conducción auriculoventricular (AV) e insuficiencia ventricularizquierda. La naturaleza de cualquier efecto adverso cardiovascular tiende adepender del tipo del bloqueante de los canales del calcio utilizado. Cuando seutilizan de forma conjunta con un betabloqueante, los derivados de ladihidropiridina, como nifedipino, pueden originar hipotensión, mientras queverapamilo o diltiazem tienen una mayor propensión a producir alteraciones de laconducción AV o insuficiencia ventricular izquierda.

El uso concomitante de un fármaco betabloqueante adrenérgico y digitálicos condiltiazem o verapamilo puede tener efectos aditivos respecto a la prolongación deltiempo de conducción AV.

Los antagonistas de los canales del calcio de administración oral pueden utilizarseen combinación con fármacos betabloqueantes adrenérgicos cuando la funcióncardíaca es normal, pero deben evitarse en pacientes con deterioro de la funcióncardíaca.

Los bloqueantes de los canales del calcio de administración intravenosa debenutilizarse con precaución en pacientes tratados con fármacos betabloqueantesadrenérgicos.

4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA

USO EN EL EMBARAZO

No se han realizado estudios sobre la administración de UNITIMOFTOL en elembarazo. El empleo de UNITIMOFTOL en el embarazo obliga a sopesar losefectos beneficiosos previstos frente a los posibles riesgos.

Los resultados obtenidos en los estudios de fertilidad y reproducción efectuadosen ratas mostraron la inexistencia de efectos adversos sobre la fertilidad demachos o hembras a dosis hasta 150 veces superiores a la dosis oral máximarecomendada en humanos.

Los resultados obtenidos en un estudio de reproducción y fertilidad de dosgeneraciones efectuado en ratas tratadas con concentraciones dietéticas de hastaun 5 % de goma gelificante mostraron la inexistencia de efectos adversos sobre lafertilidad de machos o hembras.

Los resultados de los estudios de teratogenicidad efectuados con timolol enratones y conejos a dosis de hasta 50 mg/kg/día (50 veces la dosis máxima oralrecomendada en humanos*) mostraron indicios de malformaciones fetales.Aunque con esta dosis se observó un retraso de la osificación fetal en las ratas, nohubo efectos adversos sobre el desarrollo posnatal de las crías. Dosis de 1.000mg/kg/día (1.000 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos) fueronmaternotóxicas en los ratones y ocasionaron un aumento de las resorcionesfetales. También se observó un aumento de las resorciones fetales en conejos adosis 100 veces superiores a la dosis oral máxima recomendada en sereshumanos, en este caso sin toxicidad materna evidente.

Los resultados de los estudios de teratogenicidad realizados en ratas con 2,5, 3,7 y5 % de goma gelificante añadida a la dieta mostraron la inexistencia de unaumento de la incidencia global de malformaciones fetales en comparación con laobservada en el grupo de control. No aparecieron anomalías esqueléticasrelacionadas con el tratamiento con goma gelificante.

USO DURANTE LA LACTANCIA

Timolol es detectable en la leche humana. Debido a la posibilidad de queUNITIMOFTOL provoque reacciones adversas graves en los lactantes, debedecidirse si se interrumpe la lactancia materna o la administración del fármaco,teniendo en consideración la importancia del fármaco para la madre.

4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR O MANEJARMAQUINARIA

La existencia de una visión borrosa transitoria, que dura generalmente entre 30segundos y 5 minutos después de la instilación, y las posibles alteracionesvisuales pueden alterar la capacidad para realizar tareas peligrosas, como manejarmaquinaria o conducir un vehículo.

4.8 EFECTOS INDESEABLES

En general, UNITIMOFTOL se tolera adecuadamente. La molestia relacionadacon el fármaco más frecuentemente registrada en los estudios clínicos fue laaparición de visión borrosa transitoria (6,0 %), alteración que perdura desde 30segundos a 5 minutos después de la instilación.

__________________*La dosis oral diaria máxima recomendada de timolol es de 60 mg. Una gota deUNITIMOFTOL al 0,5% contiene alrededor de 1/300 de esta dosis, es decir,aproximadamente 0,2 mg.

En los ensayos clínicos controlados con tratamiento activo paralelo se registraronlas siguientes reacciones adversas posible, probable o definitivamenterelacionadas con el fármaco en al menos el 1 % de los participantes.

Oculares

Quemazón y escozor, secreción, sensación de cuerpo extraño, y prurito.

Los siguientes efectos secundarios notificados con TIMOFTOL, en ensayosclínicos o desde que este fármaco ha sido comercializado, constituyen efectossecundarios potenciales de UNITIMOFTOL:

Sentidos especiales

Signos y síntomas de irritación ocular, incluidas conjuntivitis, blefaritis, queratitisy disminución de la sensibilidad corneal. Alteraciones visuales, incluidos cambiosrefractarios (en algunos casos producidos por un abandono del tratamientomiótico), diplopía y ptosis.

Cardiovasculares

Bradicardia, arritmia, hipotensión, síncope, bloqueo cardiaco, accidentecerebrovascular, isquemia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva,palpitaciones y parada cardiaca.

Respiratorios

Broncospasmo (fundamentalmente en pacientes con patología broncospásticapreexistente), insuficiencia respiratoria y disnea.

Organismo en su conjunto

MINISTERIOCefalea, astenia, fatiga y dolor torácico

Integumentarios

Reacciones de hipersensibilidad, incluidas erupción cutánea localizada ygeneralizada y urticaria; alopecia.

Neuromusculares

Aumento de los signos y síntomas de miastenia grave.

Sistema nervioso/psiquiátricos

Vértigo, depresión

Digestivos

Náuseas

Efectos secundarios potenciales

Los efectos secundarios registrados en la experiencia clínica con laadministración oral de maleato de timolol pueden considerarse efectossecundarios potenciales de maleato de timolol oftálmico (véase la ficha técnica deBLOCADREN).

Efectos secundarios de relación causal desconocida

Se han notificado los siguientes efectos adversos, pero no se ha establecido surelación causal con el tratamiento con maleato de timolol: edema macular cistoideafáquico, sequedad bucal, congestión nasal, anorexia, dispesia, efectos sobre elSNC (por ejemplo, cambios de la conducta, incluidas confusión, alucinaciones,ansiedad, desorientación, nerviosismo, somnolencia y otras alteracionespsíquicas), hipertensión y fibrosis retroperitoneal.

4.9 SOBREDOSIS

No se dispone de datos respecto a la sobredosificación con UNITIMOFTOL enseres humanos.

Los signos y síntomas más frecuentes que cabe esperar en caso de sobredosis deun fármaco bloqueante de los receptores beta adrenérgicos de administraciónsistémica son bradicardia sintomática, hipotensión, broncospasmo e insuficienciacardíaca aguda.

Deben considerarse las siguientes medidas terapéuticas específicas:

(1) Bradicardia sintomática: Administrar sulfato de atropina por víaintravenosa a una dosis de 0,25 a 2 mg para inducir un bloqueo vagal. Sipersiste la bradicardia, debe administrarse con precaución clorhidrato deisoproterenol por vía intravenosa. En los casos refractarios, puedeconsiderarse el empleo de un marcapasos cardiaco transvenoso.

(2) Bloqueo cardiaco (segundo o tercer grado): Administrar clorhidrato deisoproterenol o insertar un marcapasos cardíaco transvenoso.

(3) Hipotensión: Emplear un tratamiento farmacológico parasimpaticomimético, como dopamina, dobutamina o levarterenol. Se hainformado de la utilidad de clorhidrato de glucagón en los casosrefractarios.

(4) Insuficiencia cardíaca aguda: Debe instaurarse de inmediato tratamientoconvencional con digitálicos, diuréticos y oxígeno. En los casosrefractarios, se sugiere el empleo intravenoso de aminofilina, seguida encaso necesario de clorhidrato de glucagón, considerado útil en algunaspublicaciones.

(5) Broncospasmo: Administrar clorhidrato de isoproterenol. Puedeconsiderarse el tratamiento adicional con aminofilina.

Timolol no se dializa con facilidad.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 PROPIEDADES FARMACODINAMICAS

Grupo farmacoterapéutico

Fármaco bloqueante de los receptores beta adrenérgicos

Mecanismo de acción

No se ha establecido el mecanismo de acción exacto por el que maleato detimolol reduce la presión intraocular. Un estudio con fluoresceína y estudios detonografía indican que la acción predominante puede estar relacionada con unadisminución de la formación de humor acuoso. Sin embargo, en algunos estudiostambién se ha observado un ligero aumento del flujo de salida.

El excipiente de UNITIMOFTOL contiene un heteropolisacárido aniónico muypurificado derivado de una goma gelificante. Las soluciones acuosas de gomagelificante forman un gel trasparente a concentraciones bajas del polímero enpresencia de cationes. Cuando UNITIMOFTOL entra en contacto con la películalagrimal precorneal, se convierte en un gel que aumenta el tiempo de contacto delfármaco con el ojo.

Farmacodinamia

En estudios multiclínicos, al doble ciego controlados con un tratamiento activoparalelo efectuados en pacientes no tratados con hipertensión ocular mayor de 22mm Hg en uno o ambos ojos, la administración una vez al día deUNITIMOFTOL al 0,25 % y 0,5 % produjo un efecto de disminución de lapresión intraocular equivalente al obtenido con la misma concentración deTIMOFTOL administrada dos veces al día. (Véase la tabla más adelante).

En los cinco estudios comparativos independientes enumerados en la tabla quesigue, los criterios de admisión fueron una presión intraocular mayor de 22 mmHg en uno o ambos ojos después de un período de lavado de una semana para lamayoría de las medicaciones antiglaucoma, y de hasta 3 semanas para losantagonistas beta adrenérgicos oftálmicos. La posología utilizada fue de una gotade UNITIMOFTOL en cada ojo afectado una vez al día, en comparación con unagota de TIMOFTOL en cada ojo afectado dos veces al día.

Cambio medio de la presión intraocular (mm Hg) respecto a los valoresbasales en la concentración valle (inmediatamente antes de la dosis de la mañana)

CONCENTRACION DEUNITIMOFTOL (n) TIMOFTOL (n) Semana0,25 % -5,8 (94) -5,9 (96) 120,25 % -6,0 (74) -5,9 (73) 120,50 % -8,3 (110)* -8,2 (111)* 120,50 % -5,6 (189) -6,3 (94) 240,50 % -6,4 (212) -6,1 (109) 24

_______________*La presión intraocular basal estaba elevada en comparación con los otrosestudios debido a la mayor presión intraocular que presentan los pacientes conglaucoma seudoexfoliativo.

El inicio de la acción de maleato de timolol suele ser rápido, y se produceaproximadamente 20 minutos después de su aplicación tópica en el ojo.

La administración de UNITIMOFTOL produce una disminución máxima de lapresión intraocular en dos a cuatro horas. La administración de UNITIMOFTOLal 0,25 % y al 0,5 % produce una disminución significativa y mantenida de lapresión arterial durante 24 horas.

Según los resultados obtenidos en tres estudios clínicos, UNITIMOFTOL al 0,5% administrado una vez al día redujo en menor medida la frecuencia cardiacamedia y produjo bradicardia en menor grado que la administración deTIMOFTOL al 0,5 % dos veces al día (véase ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

La disminución media de la frecuencia cardiaca en la concentración valle (24horas después de la dosis de UNITIMOFTOL y 12 horas después de la dosis deTIMOFTOL) fue de 0,8 latidos/minuto con UNITIMOFTOL y de 3,6latidos/minuto con TIMOFTOL; sin embargo, dos horas después de la dosis, lareducción media era comparable (3,8 latidos/minuto con UNITIMOFTOL y 5latidos/minuto con UNITIMOFTOL).

Maleato de timolol es un fármaco bloqueante no selectivo de los receptores betaadrenérgicos que carece de actividad intrínseca simpatomimética, depresoramiocárdica ni anestésica local (estabilizante de la membrana) significativa.

A diferencia de los fármacos mióticos, maleato de timolol disminuye la presiónintraocular con un efecto escaso o nulo sobre la acomodación o el tamaño de lapupila. Por consiguiente, los cambios de la agudeza visual debidos a un aumentode la acomodación son infrecuentes, y con este fármaco no se produce la visiónborrosa o difuminada ni la ceguera nocturna ocasionadas por los mióticos.Además, en los pacientes con cataratas se evita la imposibilidad de ver alrededorde las opacidades del cristalino cuando la pupila está contraída por efecto de losmióticos. Cuando se cambia el tratamiento a base de mióticos por el deUNITIMOFTOL, puede ser necesaria una refracción después de que hayanpasado los efectos del miótico.

Del mismo modo que con otros fármacos antiglaucoma, se ha comunicado unadisminución de la respuesta a maleato de timolol después de un tratamientoprolongado en algunos pacientes.

Sin embargo, en estudios clínicos realizados con TIMOFTOL en los que sesometió a seguimiento a 164 pacientes durante al menos 3 años, no se observóninguna diferencia significativa en la presión intraocular media después de laestabilización inicial. Este hecho indica que el efecto hipotensor intraocular demaleato de timolol se mantiene adecuadamente.

5.2 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

En un estudio de las concentraciones plasmáticas de timolol, la exposiciónsistémica a este fármaco fue menor cuando los voluntarios sanos normalesrecibieron UNITIMOFTOL al 0,5 % una vez al día que cuando recibieronTIMOFTOL al 0,5 % dos veces al día.

5.3 DATOS DE SEGURIDAD PRECLINICOS

No se observaron efectos adversos oculares en monos ni en conejos a los que seadministró por vía tópica UNITIMOFTOL en estudios de 12 meses y un mes deduración, respectivamente. La DL50 oral de timolol es de 1.190 y 900 mg/kg enratones hembra y ratas hembra, respectivamente. La DL50 oral de gomagelificante es mayor de 5.000 mg/kg en ratas.

En un estudio efectuado con maleato de timolol administrado por vía oral a ratasdurante dos años se observó un aumento estadísticamente signifiivo (p 0,05) dela incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas macho tratadas con 300mg/kg/día (300 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos*). No seencontraron diferencias similares en ratas a las que se administraron dosis oralesequivalentes a 25 a 100 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos.

En un estudio de administración oral de por vida en ratones, se observaronaumentos estadísticamente significativos (p 0,05) de la incidencia de tumorespulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomamamario en ratones hembra con la dosis de 500 mg/kg/día (500 veces la dosismáxima recomendada en humanos), pero no con 5 ó 50 mg/kg/día.

En un estudio posterior realizado en ratas hembra en el que los exámenes post-morten se limitaron al útero y los pulmones, también se encontró un aumentoestadísticamente significativo de la incidencia de tumores pulmonares con ladosis de 500 mg/kg/día.

_____________________*La dosis oral máxima recomendada de timolol es 60 mg. Una gota deUNITIMOFTOL al 0,5% contiene alrededor de 1/300 de esta dosis,aproximadamente 0,2 mg.

El aumento de la incidencia de adenocarcinoma mamario se asoció con laselevaciones de la prolactina sérica existentes en ratones hembras tratadas con 500mg/kg de timolol, pero no observadas con las dosis de 5 ó 50 mg/kg/día. Se haasociado el aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedorescon la administración de varios otros fármacos que elevan la prolactina sérica,pero no se ha establecido la existencia de una correlación entre los niveles séricosde prolactina y los tumores mamarios en los humanos. Además, en las mujeresadultas tratadas con posologías orales de hasta 60 mg de maleato de timolol, laposología oral máxima recomendada en humanos, no aparecieron cambiosclínicamente significativos de la prolactina sérica.

No se observaron signos manifiestos de toxicidad ni un aumento de la incidenciade tumores en los estudios de administración oral de goma gelificante a ratasdurante un período de hasta 105 semanas a concentraciones de hasta un 5 % de sudieta, y a ratones durante un período de 96-98 semanas a concentraciones de hastael 3 % de su dieta.

Maleato de timolol no mostró potencial mutágeno cuando se valoró in vivo(ratón) en la prueba del micronúcleo ni en el ensayo citogenético (dosis de hasta800 mg/kg) e in vitro en un ensayo de trasformación celular neoplásica (hasta 100mcg/ml). En las pruebas de Ames, las concentraciones más elevadas de timololempleadas, de 5.000 ó 10.000 mcg/placa, se asoció con elevacionesestadísticamente significativas (p 0,05) de las inversiones observadas con lacepa de ensayo TAIOO (en siete ensayos de replicación), pero no en las trescepas restantes. En los ensayos efectuados con la cepa de ensayo TAIOO no sehalló una relación dosis-respuesta constante, ni el índice de las inversiones de laprueba frente al control alcanzó el valor de 2. Un índice de 2 suele considerarse elcriterio de positividad de la prueba de Ames.

La goma gelificante carecía de un potencial mutágeno según la valoración in vivo(ratón) en el ensayo del micronúcleo a dosis de hasta 450 mg/kg. Además, lagoma gelificante, a concentraciones de hasta 20 mg/ml, no produjomutagenicidad detectable en los siguientes ensayos efectuados in vitro:

1) síntesis no programada de DNA en el ensayo de hepatocitos de rata, 2) ensayode mutagénesis en las células de mamífero V-79 y 3) aberraciones cromosómicasen el ensayo de células ováricas de hámster chino.

En las pruebas de Ames, la goma gelificante (a una concentración de hasta 1.000mcg/placa, que es su límite de solubilidad) no indujo un aumento igual o superioral doble del número de inversiones en comparación con el control de disolvente.Por consiguiente, no ocasionó mutagenicidad detectable.


6. CARACTERISTICAS FARMACEUTICAS

6.1 LISTA DE EXCIPIENTES

Goma gellan, trometamol, manitol y agua para inyección. Se añade bromuro debenzododecinio como conservante.

MINISTERIO6.2 INCOMPATIBILIDADES

No procede.

6.3 CADUCIDAD

No utilizar después de la fecha impresa en el envase.

6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION

Conservar a temperatura igual o inferior a 25°C. Evitar la congelación. Protegerde la luz.

6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

UNITIMOFTOL 0,25% y 0,5% se presentan en envase conteniendo 2.5 ml demaleato de timolol (MSD) al 0,25% y 0,5% , respectivamente.

6.6 INSTRUCCIONES DE USO/MANEJO

Invertir el envase y agitarlo enérgicamente una vez antes de la instilación.

6.7 NOMBRE Y DIRECCION PERMANENTE DEL TITULAR DE LAAUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A.Josefa Valcárcel, 38 - 28027 MADRID

7. FECHA DE LA APROBACION/REVISION DEL SPC

Septiembre 1999

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