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UROTROL 1 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 56 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Urotrol 1 mg, comprimidos recubiertos con películaUrotrol 2 mg, comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg ó 2 mg de tartrato de tolterodina quecorresponde a 0,68 mg ó 1,37 mg de tolterodina, respectivamente.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Los comprimidos recubiertos con película son blancos, redondos y biconvexos. Los comprimidosde 1 mg están grabados con arcos encima y debajo de las siglas TO y los comprimidos de 2 mgestán grabados con arcos encima y debajo de las siglas DT.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o de la polaquiuria y de la urgencia,que puede producirse en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2. Posología y forma de administración

Adultos (incluyendo ancianos):La dosis recomendada es de 2 mg dos veces al día excepto en pacientes con insuficienciahepática o en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30ml/min), para los que la dosis recomendada es de 1 mg dos veces al día (ver sección 4.4). Encaso de efectos adversos molestos, la dosis debe reducirse de 2 mg a 1 mg dos veces al día.

Después de 2-3 meses de tratamiento, deberá evaluarse el efecto del mismo (ver sección 5.1).

Niños:No se ha demostrado la eficacia de Urotrol en niños (ver sección 5.1). Por tanto, no serecomienda el uso de Urotrol en niños.

4.3. Contraindicaciones

La tolterodina está contraindicada en pacientes con:- Retención urinaria.- Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.- Miastenia gravis.- Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a alguno de los excipientes.- Colitis ulcerosa grave.- Megacolon tóxico.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La tolterodina deberá utilizarse con precaución en pacientes con:- Obstrucción grave del tracto de salida de la vejiga urinaria con riesgo de retención urinaria.- Trastornos obstructivos gastrointestinales, como estenosis pilórica.- Insuficiencia renal (ver sección 4.2).- Enfermedad hepática (ver secciones 4.2 y 5.2).- Neuropatía autónoma.- Hernia de hiato.- Riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.

Se ha observado que la administración de dosis múltiples diarias de 4 mg (dosis terapéuticas) yde 8 mg (dosis supraterapéuticas) de tolterodina por vía oral, prolongan el intervalo QTc (versección 5.1). La relevancia clínica de estos hallazgos no está clara, y dependerá de los factoresde riesgo individuales de cada paciente, así como de las susceptibilidades presentes en esemomento. Tolterodina debe ser utilizada con precaución en pacientes con factores de riesgo deprolongación del intervalo QT, incluyendo:- Prolongación de QT adquirida y documentada, o congénita.- Alteraciones en el balance electrolítico como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia.- Bradicardia.- Enfermedades cardiacas relevantes ya existentes (p.ej.: cardiomiopatía, isquemiamiocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva).- Administración conjunta de fármacos que se sabe, prolongan el intervalo QT), incluyendoantiarrítmicos de Clase IA (p.ej.: quinidina, procainamida) o de Clase III (p.ej.: amiodarona,sotalol).

Esto es especialmente relevante cuando se administran inhibidores potentes del CYP3A4 (versección 5.1). Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4(ver sección 4.5).

Al igual que ocurre con todos los tratamientos para los síntomas de urgencia y de incontinenciade urgencia, antes del tratamiento deberán tenerse en consideración las razones orgánicas de laurgencia y de la frecuencia.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda la administración sistémica concomitante con potentes inhibidores deCYP3A4, tales como antibióticos macrólidos (p. ej.: eritromicina y claritromicina), agentesantifúngicos (p. ej.: ketoconazol e itraconazol) e inhibidores de las proteasas, debido alincremento de las concentraciones séricas de tolterodina en pacientes metabolizadores lentos(desprovistos de CYP2D6) con el consiguiente riesgo de sobredosificación (ver sección 4.4)

El tratamiento concomitante con otros fármacos que poseen propiedades antimuscarínicas puedeproducir un efecto terapéutico y efectos secundarios más pronunciados. A la inversa, el efectoterapéutico de tolterodina puede reducirse por la administración concomitante de agonistas de losreceptores colinérgicos muscarínicos.

El efecto de procinéticos como metoclopramida y cisaprida puede verse disminuido por latolterodina.

El tratamiento concomitante con fluoxetina, (un potente inhibidor de CYP2D6) no produce unainteracción clínicamente significativa, ya que tolterodina y su metabolito dependiente de CYP2D6,5-hidroximetil tolterodina, son equipotentes.

Los estudios de interacción farmacológica no han mostrado interacciones con la warfarina ni conanticonceptivos orales combinados (etinil estradiol/levonorgestrel).Un estudio clínico ha mostrado que tolterodina no es un inhibidor metabólico de CYP2D6, 2C19,3A4 ó 1A2. Por tanto, no se espera que se produzca un aumento en los niveles plasmáticos delos fármacos metabolizados por estos isoenzimas, cuando se administren en combinación contolterodina.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos suficientes del uso de tolterodina en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial para los humanos.Por consiguiente, no se recomienda el uso de Urotrol durante el embarazo.

LactanciaNo se dispone de datos sobre la excreción de tolterodina en la leche materna humana. Debeevitarse el uso de tolterodina durante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Dado que tolterodina puede causar alteraciones de la acomodación e influenciar sobre el tiempode reacción, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente.

4.8. Reacciones adversas

Debido a su efecto farmacológico, tolterodina puede producir efectos antimuscarínicos leves amoderados, como sequedad de boca, dispepsia y sequedad ocular.

En la tabla siguiente se muestran los datos obtenidos en los ensayos clínicos con Urotrol, asícomo los procedentes de la experiencia post-comercialización. La reacción adversa másfrecuentemente notificada fue sequedad de boca, que tuvo lugar en un 35 % de los pacientestratados con los comprimidos de Urotrol y en un 10% de los pacientes tratados con placebo. Eldolor de cabeza también fue notificado de manera muy frecuente y tuvo lugar en un 10,1% en elcaso de los pacientes tratados con Urotrol y en un 7,4% en los pacientes tratados con placebo.

Poco frecuente DesconocidoInfecciones e infestacionesTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos psiquiátricos Nerviosismo Confusión, alucinacionesTrastornos del sistema Mareos, somnolencia,nervioso parestesias.Trastornos de la vista Sequedad ocular,Trastornos del oído y del VértigolaberintoTrastornos cardiacos Palpitaciones Taquicardia,Trastornos vasculares RubefacciónTrastornos gastrointestinales Dispepsia, Reflujo gastroesofágicoTrastornos de la piel y tejido AngioedemasubcutáneoTrastornos renales y urinarios Disuria, retenciónTrastornos generales y Cansancio, dolor dealteraciones en el lugar de pecho, edemaadministración periféricoExploraciones Aumento de pesocomplementarias

Pacientes pediátricosEn dos estudios pediátricos en fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12semanas de duración, en el que se incluyeron un total de 710 pacientes pediátricos, la proporciónde pacientes con infecciones del tracto urinario, diarrea y comportamiento anormal fue mayor enlos pacientes tratados con tolterodina que en los tratados con placebo (infecciones del tractourinario: tolterodina 6,8%; placebo: 3,6%, diarrea: tolterodina 3,3%; placebo: 0,9%,comportamiento anormal: tolterodina 1,6%; placebo: 0,4%) (ver sección 5.1).

4.9. Sobredosis

La dosis más alta de tartrato de tolterodina administrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg enuna dosis única. Los efectos adversos más graves observados fueron alteraciones de laacomodación y dificultades miccionales.

En caso de sobredosis con tolterodina, realizar lavado gástrico y administrar carbón activado.Tratar la sintomatología según se describe a continuación:

- Efectos anticolinérgicos centrales graves (por ejemplo:alucinaciones, excitación intensa):administrar fisostigmina.- Excitación marcada o convulsiones: administrar benzodiazepinas.- Insuficiencia respiratoria: aplicar respiración artificial.- Taquicardia: administrar ß-bloqueantes.- Retención urinaria: debe tratarse mediante sondaje.- Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o situar al paciente en una habitaciónoscura.

Se observó un incremento en el intervalo QT a una dosis diaria total de 8 mg para la formulaciónde liberación inmediata de tolterodina (el doble de la dosis diaria recomendada para laformulación en comprimidos de liberación inmediata y equivalente a tres veces la exposiciónmáxima obtenida con la formulación en cápsulas de liberación prolongada), administrada durantemás de cuatro días. En el caso de sobredosis por tolterodina, deberán adoptarse las medidas deapoyo estándar para el manejo de prolongación del intervalo QT.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

MINISTERIOGrupo farmacoterapéutico: antiespasmódicos urinarios.Código ATC: G04B D07

Tolterodina es un antagonista competitivo y específico de los receptores muscarínicos, quemuestra in vivo una mayor selectividad por la vejiga urinaria que por las glándulas salivales. Unode los metabolitos de la tolterodina (derivado 5-hidroximetílico) muestra un perfil farmacológicosimilar al del compuesto original. En los metabolizadores rápidos este metabolito contribuye deforma significativa al efecto terapéutico (ver sección 5.2).

El efecto del tratamiento aparece en 4 semanas.

Efecto del tratamiento con Urotrol 2 mg dos veces al día después de 4 y 12 semanas,respectivamente, comparado con placebo (datos acumulados). Cambio absoluto y cambioporcentual relativo a la línea base.

Variable Estudios de 4 semanas Estudios de 12 semanasNúmero de -1,6 -0,9 -2,3 -1,4micciones en 24 (-14%) (-8%) * (-20%) (-12%) **horas n=392 n=189 n=354 n=176

Número de -1,3 -1,0 -1,6 -1,1episodios de (-38%) (-26%) n.s. (-47%) (-32%) *incontinencia en n=288 n=151 n=299 n=14524 horas

Volumen medio +25 +12 +35 +10evacuado por (+17%) (+8%) *** (+22%) (+6%) ***micción (ml) n=385 n=185 n=354 n=176Número depacientes con 16% 7% ** 19% 15% n.s.ningún o con n=394 n=190 n=356 n=177mínimosproblemas devejiga urinariadespués deltratamiento (%)n.s.= no significativo; *=p<0,05; **=p<0,01; ***=p<0,001

Se estudió el efecto de tolterodina en pacientes, que fueron evaluados urodinámicamente alcomienzo del estudio, y que dependiendo del resultado urodinámico, fueron asignados al grupode urodinamia positiva (urgencia motora) o al de urodinamia negativa (urgencia sensorial). Dentrode cada grupo, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran tolterodina oplacebo. El estudio no pudo proporcionar una evidencia convincente en cuanto a que tolterodinatuviera mayor efecto que placebo en los pacientes con urgencia sensorial.

El efecto clínico de tolterodina sobre el intervalo QT fue estudiado a partir de loselectrocardiogramas (ECG) obtenidos de más de 600 pacientes tratados, y entre los que seincluían ancianos y pacientes con enfermedad cardiovascular ya existente. Los cambios en losintervalos QT no diferían significativamente entre los grupos de tratamiento y placebo.

Posteriormente se investigó el efecto de tolterodina sobre la prolongación del intervalo QT en 48voluntarios sanos, hombres y mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y los 55 años. Alos sujetos del ensayo se les administraron 2 mg dos veces al día y 4 mg dos veces al día detolterodina en formulaciones de liberación inmediata. Los resultados (corregidos por el métodoFriderica) a la concentración máxima de tolterodina (1 hora) mostraron incrementos medios delintervalo QTc de 5,0 y 11,8 milisegundos para dosis de 2 mg dos veces al día y de 4 mg dosveces al día de tolterodina, respectivamente, y de 19,3 milisegundos para moxifloxacino (400mg), que fue utilizado como control activo del ensayo. En un modelo farmacocinético-farmacodinámico se estimó que los incrementos del intervalo QTc en metabolizadores lentos(desprovistos de CYP2D6), tratados con 2 mg de tolterodina dos veces al día, son comparables alos observados en metabolizadores rápidos que recibieron 4 mg dos veces al día. A ambas dosisde tolterodina, ningún sujeto ­ independientemente de sus características metabólicas ­ excediólos 500 milisegundos en cuanto al QTcF absoluto o los 60 milisegundos en cuanto al cambiodesde la situación basal , que son los umbrales considerados como de precaución. La dosis de 4mg administrada dos veces al día se corresponde con una exposición máxima (Cmáx) de 3 vecesla obtenida con la dosis terapéutica máxima de Urotrol Neo cápsulas de liberación prolongada.

Pacientes pediátricosNo se ha demostrado la eficacia en la población pediátrica. Se realizaron dos estudios fase IIIaleatorizados, con placebo, doble ciego, de 12 semanas de duración, con cápsulas de tolterodinade liberación prolongada. Se estudiaron un total de 710 pacientes pediátricos (468 en el grupo detolterodina y 224 en el de placebo) con edades comprendidas entre 5-10 años con frecuenciaurinaria e incontinencia urinaria de urgencia. No se encontraron diferencias significativas entre losdos grupos en ninguno de los estudios en relación con el cambio en el número total de episodiosde incontinencia/semana respecto al basal. (ver sección 4.8).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas específicas para esta formulación: la tolterodina se absorberápidamente. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetílico alcanzan su concentraciónsérica máxima 1-3 horas después de la administración de la dosis. La semivida de tolterodinaadministrada en forma de comprimido es de 2-3 horas en los metabolizadores extensos y deunas 10 horas en los pacientes metabolizadores lentos (desprovistos de CYP2D6). Lasconcentraciones en el estado estacionario se alcanzan en 2 días tras la administración de loscomprimidos.

En los metabolizadores rápidos, la comida no influye en la exposición a tolterodina libre y almetabolito 5-hidroximetílico activo, aunque los niveles de tolterodina aumentan cuando seadministra con comida. Asimismo, no se esperan cambios clínicamente relevantes en pacientesmetabolizadores lentos.

Absorción: Tras su administración por vía oral, la tolterodina está sujeta a un metabolismo deprimer paso en el hígado catalizado por CYP2D6, dando lugar a la formación del derivado 5-hidroximetílico, que es el metabolito principal farmacológicamente equipotente.

La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es del 17% en los metabolizadores rápidos, la granmayoría de los pacientes, y del 65% en los pacientes metabolizadores lentos (desprovistos deCYP2D6).

Distribución: la tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico se unen principalmente aorosomucoide. Las fracciones libres son 3,7% y 36% respectivamente. El volumen de distribuciónde tolterodina es de 113 L.

Eliminación: la tolterodina se metaboliza extensamente en el hígado tras su administración porvía oral. La ruta metabólica principal está mediada por el enzima polimórfico CYP2D6, y da lugara la formación del metabolito 5-hidroximetílico. Un metabolismo adicional da lugar a la formaciónde los metabolitos ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico N-desalquilado, que representanrespectivamente el 51% y 29% de los metabolitos recuperados en la orina. Un subgrupo de lapoblación (alrededor del 7%) carece de actividad CYP2D6. La ruta metabólica identificada paraestos sujetos (pacientes metabolizadores lentos) es la desalquilación vía CYP3A4, dando lugar ala formación de tolterodina N-desalquilada, que no contribuye al efecto clínico. Al resto de la

MINISTERIOpoblación se les define como metabolizadores rápidos. El aclaramiento sistémico de tolterodinaen los metabolizadores rápidos es de unos 30 L/h. En los pacientes metabolizadores lentos, elaclaramiento reducido conduce a concentraciones séricas de tolterodina significativamente másaltas (unas 7 veces) y a concentraciones insignificantes de metabolito 5-hidroximetílico

El metabolito 5-hidroximetílico es farmacológicamente activo y equipotente a tolterodina. Debidoa las diferencias existentes entre tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico en cuanto a lascaracterísticas de la unión a proteínas plasmáticas, la exposición (AUC) de tolterodina libre en lospacientes metabolizadores lentos es similar a la exposición combinada de tolterodina libre y delmetabolito 5-hidroximetílico en pacientes con actividad CYP2D6 cuando se administra el mismorégimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similaresindependientemente del fenotipo.

La excreción de radiactividad tras la administración de tolterodina-[ C14] es de aproximadamenteel 77% en orina y del 17% en heces. Menos del 1% de la dosis se recupera como fármacoinalterado y alrededor del 4% como metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito carboxilado y elcorrespondiente metabolito desalquilado representan el 51% y 29% de la recuperación en orinarespectivamente.

La farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas.

Grupos específicos de pacientes:

Insuficiencia hepática: en pacientes con cirrosis hepática se encontró una exposición dos vecesmayor de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerulardel aclaramiento de inulina < 30 ml/min), se duplica la exposición media de tolterodina libre y desu metabolito 5-hidroximetílico. En estos pacientes los niveles plasmáticos de otros metabolitosaumentaron notablemente (hasta 12 veces). Se desconoce la relevancia clínica de la exposiciónaumentada de estos metabolitos. No se dispone de datos en caso de insuficiencia renal leve amoderada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes pediátricos:La exposición de principio activo por mg de dosis es similar en adultos y adolescentes. Laexposición media de principio activo por mg de dosis es aproximadamente el doble en niñosentre 5-10 años que en adultos (ver secciones 4.2 y 5.1)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y seguridad farmacológica, no se hanobservado efectos clínicamente relevantes, excepto aquellos relacionados con los efectosfarmacológicos del medicamento.

Los estudios de reproducción se han realizado en ratones y conejos.En ratones, tolterodina no presentó ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la funciónreproductiva. Tolterodina produjo muerte de los embriones y malformaciones a exposicionesplasmáticas (Cmáx o AUC) 20 ó 7 veces superiores a las observadas en los humanos que fuerontratados con la misma.En conejos no se observaron malformaciones, realizándose los estudios a exposicionesplasmáticas (Cmáx o AUC) 20 ó 3 veces superiores a las esperadas en los humanos tratados.

Tolterodina, al igual que sus metabolitos activos en humanos, prolonga la duración del potencialde acción (repolarización del 90%) en las fibras de Purkinje caninas (14-75 veces los nivelesterapéuticos) y bloquea la corriente de K+ en los canales hERG -human ether-a-go-go-relatedgene- (0,5-26,1 veces los niveles terapéuticos). En perros, se ha observado la prolongación delintervalo QT tras la administración de tolterodina y de sus metabolitos humanos (3,1-61,0 veceslos niveles terapéuticos). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo:Celulosa microcristalinaHidrógeno fosfato de calcio dihidratoCarboximetialmidón de sodioEstearato de magnesioSílice coloidal anhidraRecubrimiento:Gránulos de recubrimiento que contienen:HipromelosaCelulosa microcristalinaÁcido esteáricoDióxido de titanio (E-171)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No hay ninguna precaución especial de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están acondicionados en blisters de PVC/PVDC y lámina de aluminio conrevestimiento termosellado de PVDC.Envase de 56 comprimidos (4 blisters de 14 comprimidos).

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ALMIRALL PRODESFARMA, S.A.General Mitre, 15108022 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOUROTROL 1 mg Comprimidos recubiertos con película: 62.533

UROTROL 2 mg Comprimidos recubiertos con película: 62.534

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNFecha de la primera revalidación: 2 de Julio de 1999

Fecha de la última revalidación: 23 de marzo de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre de 2007

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