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UROTROL NEO 4 mg capsulas de liberacion prolongada, 28 capsulas

ALMIRALL PRODESFARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Urotrol Neo 2 mg, cápsulas duras de liberación prolongada.Urotrol Neo 4 mg, cápsulas duras de liberación prolongada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de liberación prolongada contiene 2 mg ó 4 mg de tartrato de tolterodina quecorresponde a 1,37 mg y 2,74 mg de tolterodina, respectivamente.

Cada cápsula de liberación prolongada de 2 mg contiene un máximo de 61,52 mg de sacarosa.Cada cápsula de liberación prolongada de 4 mg contiene un máximo de 123,07 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación prolongada.

Las cápsulas duras de liberación prolongada de 2 mg son de color azul-verdoso con impresionesen color blanco (símbolo y 2).Las cápsulas duras de liberación prolongada de 4 mg son de color azul con impresiones en colorblanco (símbolo y 4).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o de la polaquiuria y de la urgencia,que puede producirse en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2. Posología y forma de administración

Adultos (incluyendo ancianos):La dosis recomendada es de 4 mg una vez al día excepto en pacientes con insuficiencia hepáticao en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min), paralos que la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 5.2). En caso deefectos adversos molestos, la dosis debe reducirse de 4 mg a 2 mg una vez al día.

Las cápsulas de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos y deben tragarseenteras.

Después de 2-3 meses de tratamiento deberá evaluarse el efecto del mismo (ver sección 5.1).

Niños:No se ha demostrado la eficacia de Urotrol Neo en niños (ver sección 5.1). Por tanto, no serecomienda el uso de Urotrol Neo en niños.

4.3. Contraindicaciones

La tolterodina está contraindicada en pacientes con:- Retención urinaria.- Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.- Miastenia gravis.- Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a alguno de los excipientes.- Colitis ulcerosa grave.- Megacolon tóxico.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La tolterodina deberá utilizarse con precaución en pacientes con:

- Obstrucción grave del tracto de salida de la vejiga urinaria con riesgo de retención urinaria.- Trastornos obstructivos gastrointestinales, como estenosis pilórica.- Insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 5.2).- Enfermedad hepática (ver secciones 4.2 y 5.2).- Neuropatía autónoma.- Hernia de hiato.- Riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.

Se ha observado que la administración de dosis múltiples diarias de 4 mg (dosis terapéuticas) yde 8 mg (dosis supraterapéuticas) de tolterodina por vía oral, prolongan el intervalo QTc (versección 5.1). La relevancia clínica de estos hallazgos no está clara, y dependerá de los factoresde riesgo individuales de cada paciente, así como de las susceptibilidades presentes en esemomento.

Tolterodina debe ser utilizada con precaución en pacientes con factores de riesgo deprolongación del intervalo QT, incluyendo:- Prolongación de QT adquirida y documentada, o congénita.- Alteraciones en el balance electrolítico como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia.- Bradicardia.- Enfermedades cardiacas relevantes ya existentes (p.ej.: cardiomiopatía, isquemiamiocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva).- Administración conjunta de fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT incluyendoantiarrítmicos de Clase IA (p.ej.: quinidina, procainamida) o de Clase III (p.ej.: amiodarona,sotalol).

Esto es especialmente relevante cuando se administran inhibidores potentes del CYP3A4 (versección 5.1). Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4(ver sección 4.5).

Al igual que ocurre con todos los tratamientos para los síntomas de urgencia y de incontinenciade urgencia, antes del tratamiento deberán tenerse en consideración las razones orgánicas de laurgencia y de la frecuencia.

No deben tomar este fármaco aquellos pacientes que presenten problemas hereditarios pocofrecuentes de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción glucosa-galactosa oinsuficiencia en sucrasa-isomaltasa.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda la administración sistémica concomitante con potentes inhibidores deCYP3A4, tales como antibióticos macrólidos (p. ej.: eritromicina y claritromicina), agentesantifúngicos (p. ej.: ketoconazol e itraconazol) e inhibidores de las proteasas, debido alincremento de las concentraciones séricas de tolterodina en pacientes metabolizadores lentos(desprovistos de CYP2D6) con el consiguiente riesgo de sobredosificación (ver sección 4.4).

El tratamiento concomitante con otros fármacos que poseen propiedades antimuscarínicas puedeproducir un efecto terapéutico y efectos secundarios más pronunciados. A la inversa, el efectoterapéutico de tolterodina puede reducirse por la administración concomitante de agonistas de losreceptores colinérgicos muscarínicos.

El efecto de procinéticos como metoclopramida y cisaprida puede verse disminuido por latolterodina.

El tratamiento concomitante con fluoxetina (un potente inhibidor de CYP2D6) no produce unainteracción clínicamente significativa, ya que tolterodina y su metabolito dependiente de CYP2D6,5-hidroximetil tolterodina, son equipotentes.

Los estudios de interacción farmacológica no han mostrado interacciones con la warfarina ni conanticonceptivos orales combinados (etinil estradiol/levonorgestrel).

Un estudio clínico ha mostrado que tolterodina no es un inhibidor metabólico de CYP2D6, 2C19,3A4 ó 1A2. Por tanto, no se espera que se produzca un aumento en los niveles plasmáticos delos fármacos metabolizados por estos isoenzimas, cuando se administren en combinación contolterodina.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos suficientes del uso de tolterodina en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial para los humanos.Por consiguiente, no se recomienda el uso de Urotrol Neo durante el embarazo.

LactanciaNo se dispone de datos sobre la excreción de tolterodina en la leche materna humana. Debeevitarse el uso de tolterodina durante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Dado que tolterodina puede causar alteraciones de la acomodación e influenciar sobre el tiempode reacción, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente.

4.8. Reacciones adversas

Debido a su efecto farmacológico, tolterodina puede producir efectos antimuscarínicos leves amoderados como sequedad de boca, dispepsia y sequedad ocular.

En la tabla siguiente se muestran los datos obtenidos en los ensayos clínicos con Urotrol Neo asícomo los procedentes de la experiencia post-comercialización. La reacción adversa másfrecuentemente notificada fue sequedad de boca, que tuvo lugar en un 23,4 % de los pacientestratados con Urotrol Neo, y en un 7,7 % de los pacientes tratados con placebo.

Frecuente Poco frecuente Desconocido (noInfecciones e infestaciones SinusitisTrastornos del sistema Hipersensibilidad (no Reaccionesinmunológico especificada de otra anafilactoidesTrastornos psiquiátricos Confusión, alucinaciones

ParestesiasTrastornos del sistema nervioso Mareos, somnolencia, dolor de

cabezaTrastornos de la vistaTrastornos del oído y del laberintoTrastornos cardiacos TaquicardiaTrastornos vasculares RubefacciónTrastornos gastrointestinales Dispepsia, ReflujoTrastornos de la piel y tejido Angioedema,subcutáneo sequedad de la pielTrastornos renales y urinarios Retención urinariaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de Dolor de pechoadminsitración

Pacientes pediátricosEn dos estudios pediátricos en fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12semanas de duración, en el que se incluyeron un total de 710 pacientes pediátricos, la proporciónde pacientes con infecciones del tracto urinario, diarrea y comportamiento anormal fue mayor enlos pacientes tratados con tolterodina que en los tratados con placebo (infecciones del tractourinario: tolterodina 6,8%; placebo: 3,6%, diarrea: tolterodina 3,3%; placebo: 0,9%,comportamiento anormal: tolterodina 1,6%; placebo: 0,4%) (ver sección 5.1).

4.9. Sobredosis

La dosis más alta de tartrato de tolterodina administrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg enuna dosis única de la formulación de liberación inmediata. Los efectos adversos más gravesobservados fueron alteraciones de la acomodación y dificultades miccionales.

En caso de sobredosis con tolterodina, realizar lavado gástrico y administrar carbón activado.Tratar la sintomatología según se describe a continuación:

- Efectos anticolinérgicos centrales graves (Por ejemplo: alucinaciones, excitación intensa):administrar fisostigmina.- Excitación marcada o convulsiones: administrar benzodiazepinas.- Insuficiencia respiratoria: aplicar respiración artificial.- Taquicardia: administrar ß-bloqueantes.- Retención urinaria: debe tratarse mediante sondaje.- Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o situar al paciente en una habitaciónoscura.

Se observó un incremento en el intervalo QT a una dosis diaria total de 8 mg para la formulaciónde liberación inmediata de tolterodina (el doble de la dosis diaria recomendada para laformulación en comprimidos de liberación inmediata y equivalente a tres veces la exposiciónmáxima obtenida con la formulación en cápsulas de liberación prolongada), administrada durantemás de cuatro días. En el caso de sobredosis por tolterodina, deberán adoptarse las medidas deapoyo estándar para el manejo de prolongación del intervalo QT.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiespasmódicos urinarios.Código ATC: G04B D07

Tolterodina es un antagonista competitivo y específico de los receptores muscarínicos quemuestra in vivo una mayor selectividad por la vejiga urinaria que por las glándulas salivales. Unode los metabolitos de la tolterodina (derivado 5-hidroximetílico) muestra un perfil farmacológicosimilar al del compuesto original. En los metabolizadores rápidos este metabolito contribuye deforma significativa al efecto terapéutico (ver sección 5.2).

El efecto del tratamiento aparece en 4 semanas.

En el programa de fase III, la variable primaria fue la reducción de los episodios de incontinenciapor semana, y las variables secundarias fueron la reducción del número de micciones en 24horas y el aumento del volumen medio evacuado por micción. Estos parámetros están incluidosen la tabla que se detalla a continuación.

Efecto del tratamiento con Urotrol Neo 4 mg una vez al día después de 12 semanas, comparadocon placebo. Cambio absoluto y cambio porcentual relativo a la línea base. Diferencia en eltratamiento Urotrol vs. placebo: cambio medio estimado de los mínimos cuadrados e intervalo deconfianza del 95%.

Urotrol Neo 4 Placebo Diferencia en el tratamiento vs. SignificanciaNúmero de -11,8 -6,9 -4,8 <0,001episodios de (-54%) (-28%) (-7.2; -2.5)*incontinenciapor semana

Número de -1,8 -1,2 -0,6 0,005micciones en 24 (-13%) (-8%) (-1.0; -0.2)horas

Volumen medio +34 +14 +20 <0,001evacuado por (+27%) (+12%) (14; 26)micción (ml)*) Intervalo de confianza del 97.5% según Bonferroni.

Después de 12 semanas de tratamiento, un 23,8% (121/507) de los pacientes incluidos en elgrupo de Urotrol Neo y un 15,7% (80/508) de los incluidos en el grupo de placebo, notificaronque, subjetivamente, no habían presentado ningún problema vesical o que éstos habían sidomínimos.

Se estudió el efecto de tolterodina en pacientes, que fueron evaluados urodinámicamente alcomienzo del estudio, y que dependiendo del resultado urodinámico, fueron asignados al grupode urodinamia positiva (urgencia motora) o al de urodinamia negativa (urgencia sensorial). Dentrode cada grupo, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran tolterodina oplacebo. El estudio no pudo proporcionar una evidencia convincente, en cuanto a que tolterodinatuviera mayor efecto que placebo en los pacientes con urgencia sensorial.

El efecto clínico de tolterodina sobre el intervalo QT fue estudiado a partir de loselectrocardiogramas (ECG) obtenidos de más de 600 pacientes tratados, y entre los que seincluían ancianos y pacientes con enfermedad cardiovascular ya existente. Los cambios en losintervalos QT no diferían significativamente entre los grupos de tratamiento y placebo.

Posteriormente se investigó el efecto de tolterodina sobre la prolongación del intervalo QT en 48voluntarios sanos, hombres y mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y los 55 años. Alos sujetos del ensayo se les administraron 2 mg dos veces al día y 4 mg dos veces al día detolterodina en formulaciones de liberación inmediata. Los resultados (corregidos por el métodoFriderica) a la concentración máxima de tolterodina (1 hora) mostraron incrementos medios delintervalo QTc de 5,0 y 11,8 milisegundos para dosis de 2 mg dos veces al día y de 4 mg dosveces al día de tolterodina, respectivamente, y de 19,3 milisegundos para moxifloxacino (400mg), que fue utilizado como control activo del ensayo. En un modelo farmacocinético-farmacodinámico se estimó que los incrementos del intervalo QTc en metabolizadores lentos(desprovistos de CYP2D6), tratados con 2 mg de tolterodina dos veces al día, son comparables alos observados en metabolizadores rápidos que recibieron 4 mg dos veces al día. A ambas dosisde tolterodina, ningún sujeto ­ independientemente de sus características metabólicas ­ excediólos 500 milisegundos en cuanto al QTcF absoluto o los 60 milisegundos en cuanto al cambiodesde la situación basal , que son los umbrales considerados como de precaución. La dosis de 4mg administrada dos veces al día se corresponde con una exposición máxima (Cmáx) de 3 vecesla obtenida con la dosis terapéutica máxima de Urotrol Neo cápsulas de liberación prolongada.

Pacientes pediátricosNo se ha demostrado la eficacia en la población pediátrica. Se realizaron dos estudios fase IIIaleatorizados, con placebo, doble ciego, de 12 semanas de duración, con cápsulas de tolterodinade liberación prolongada. Se estudiaron un total de 710 pacientes pediátricos (468 en el grupo detolterodina y 224 en el de placebo) con edades comprendidas entre 5-10 años con frecuenciaurinaria e incontinencia urinaria de urgencia. No se encontraron diferencias significativas entre losdos grupos en ninguno de los estudios en relación con el cambio en el número total de episodiosde incontinencia/semana respecto al basal. (ver sección 4.8).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas específicas para esta formulación: las cápsulas de liberaciónprolongada de tolterodina proporcionan una absorción más lenta de tolterodina que loscomprimidos de liberación inmediata. Como resultado de ello, las concentraciones séricasmáximas se observan a las 4 (2-6) horas después de la administración de las cápsulas. Lasemivida aparente para tolterodina administrada en forma de cápsula es de unas 6 horas en losmetabolizadores rápidos y de unas 10 horas en los pacientes metabolizadores lentos(desprovistos de CYP2D6). Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en cuatrodías tras la administración de las cápsulas.

Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la biodisponibilidad de las cápsulas.

Absorción: Tras su administración por vía oral, la tolterodina está sujeta a un metabolismo deprimer paso en el hígado catalizado por CYP2D6, dando lugar a la formación del derivado 5-hidroximetílico, que es el metabolito principal farmacológicamente equipotente.

La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es del 17% en los metabolizadores rápidos, la granmayoría de los pacientes, y del 65% en los pacientes metabolizadores lentos (desprovistos deCYP2D6).

MINISTERIODistribución: la tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico se unen principalmente aorosomucoide. Las fracciones libres son 3,7% y 36% respectivamente. El volumen de distribuciónde tolterodina es de 113 L.

Eliminación: la tolterodina se metaboliza extensamente en el hígado tras su administración porvía oral. La ruta metabólica principal está mediada por el enzima polimórfico CYP2D6, y da lugara la formación del metabolito 5-hidroximetílico. Un metabolismo adicional da lugar a la formaciónde los metabolitos ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico N-desalquilado, que representanrespectivamente el 51% y 29% de los metabolitos recuperados en la orina. Un subgrupo de lapoblación (alrededor del 7%) carece de actividad CYP2D6. La ruta metabólica identificada paraestos sujetos (pacientes metabolizadores lentos) es la desalquilación vía CYP3A4, dando lugar ala formación de tolterodina N-desalquilada, que no contribuye al efecto clínico. Al resto de lapoblación se les define como metabolizadores rápidos. El aclaramiento sistémico de tolterodinaen los metabolizadores rápidos es de unos 30 L/h. En los pacientes metabolizadores lentos, elaclaramiento reducido conduce a concentraciones séricas de tolterodina significativamente másaltas (unas 7 veces) y a concentraciones insignificantes de metabolito 5-hidroximetílico.

El metabolito 5-hidroximetílico es farmacológicamente activo y equipotente a tolterodina. Debidoa las diferencias existentes entre tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico en cuanto a lascaracterísticas de la unión a proteínas plasmáticas, la exposición (AUC) de tolterodina libre en lospacientes metabolizadores lentos es similar a la exposición combinada de tolterodina libre y delmetabolito 5-hidroximetílico en pacientes con actividad CYP2D6 cuando se administra el mismorégimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similaresindependientemente del fenotipo.

La excreción de radiactividad tras la administración de tolterodina-[C14] es de aproximadamenteel 77% en orina y del 17% en heces. Menos del 1% de la dosis se recupera como fármacoinalterado y alrededor del 4% como metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito carboxilado y elcorrespondiente metabolito desalquilado representan el 51% y 29% de la recuperación en orinarespectivamente.

La farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas.

Grupos específicos de pacientes:

Insuficiencia hepática: en pacientes con cirrosis hepática se encontró una exposición dos vecesmayor de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerulardel aclaramiento de inulina < 30 ml/min), se duplica la exposición media de tolterodina libre y desu metabolito 5-hidroximetílico. En estos pacientes los niveles plasmáticos de otros metabolitosaumentaron notablemente (hasta 12 veces). Se desconoce la relevancia clínica de la exposiciónaumentada de estos metabolitos. No se dispone de datos en caso de insuficiencia renal leve amoderada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes pediátricos:La exposición de principio activo por mg de dosis es similar en adultos y adolescentes. Laexposición media de principio activo por mg de dosis es aproximadamente el doble en niñosentre 5-10 años que en adultos (ver secciones 4.2 y 5.1).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y seguridad farmacológica, no se hanobservado efectos clínicamente relevantes, excepto aquellos relacionados con los efectosfarmacológicos del medicamento.

Los estudios de reproducción se han realizado en ratones y conejos.En ratones, tolterodina no presentó ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la funciónreproductiva. Tolterodina produjo muerte de los embriones y malformaciones a exposicionesplasmáticas (Cmáx o AUC) 20 ó 7 veces superiores a las observadas en los humanos que fuerontratados con la misma.En conejos no se observaron malformaciones, realizándose los estudios a exposicionesplasmáticas (Cmáx o AUC) 20 ó 3 veces superiores a las esperadas en los humanos tratados.

Tolterodina, al igual que sus metabolitos activos en humanos, prolonga la duración del potencialde acción (repolarización del 90%) en las fibras de Purkinje caninas (14-75 veces los nivelesterapéuticos) y bloquea la corriente de K+ en los canales hERG -human ether-a-go-go-relatedgene- (0,5-26,1 veces los niveles terapéuticos). En perros, se ha observado la prolongación delintervalo QT tras la administración de tolterodina y de sus metabolitos humanos (3,1-61,0 veceslos niveles terapéuticos). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

La cápsula de liberación prolongada contiene:Gránulos de azúcar (que contienen sacarosa y almidón de maíz)HipromelosaSurelease E-7-19010 transparente:EtilcelulosaTriglicéridos de cadena mediaÁcido oleicoLa cubierta de la cápsula de liberación prolongada contiene:GelatinaTinta de impresión:Laca abrillantadoraDióxido de titanio, E-171PropilenglicolSimeticonaColorantes de la cápsula de liberación prolongada de 2 mg de color azul-verdoso:Indigo carmín, E-132Oxido de hierro amarillo, E-172Dióxido de titanio, E-171Colorantes de la cápsula de liberación prolongada de 4 mg de color azul:Indigo carmín, E-132Dióxido de titanio, E-171

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.Botellas: Mantener el envase en el embalaje exterior.Blister: Mantener el blister en el cartonaje exterior

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Las cápsulas de liberación prolongada de UROTROL NEO están acondicionadas en blisters dePVC/PVDC y lámina de aluminio con revestimiento termosellado de PVDC, o en frascos depolietileno de alta densidad con tapones de rosca de polipropileno.

Tamaño de los envases:Las cápsulas de liberación prolongada de UROTROL NEO se presentan blisteres de 1x7, 2x7,4x7, 7x7, 12x7, 14x7, 40x7 cápsulas y en frascos de 30, 90 y 100 cápsulas. Los envases clínicosestán disponibles en blísteres de 10x2x4, 20x2x4 y 40x2x4 cápsulas.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizarán de acuerdo con normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 Barcelona

8. NÚMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNUROTROL NEO 2 mg Cápsulas duras de liberación prolongada: 64.310UROTROL NEO 4 mg Cápsulas duras de liberación prolongada: 64.311

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNFecha de la primera autorización: Julio del 2001.Fecha de la última revalidación: 23 de marzo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOAbril 2008

Mod. F.T.10.1 (13/04/07)

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