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UTEFOS capsulas, 20 capsulas

MERCK GENERICOS, S.L

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

UTEFOS7 Cápsulas.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

UTEFOS Cápsulas. Cada cápsula contiene:Tegafur.................................................................................................................................400 mgRelación de excipientes, ver apartado 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras. Las cápsulas son de color blanco y azul.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTratamiento del cáncer colorrectal, cáncer gástrico y tumores gastrointestinalesavanzados o recurrentes (incluyendo esófago y páncreas). Carcinoma metastásico demama. Tratamiento de tumores de cabeza y cuello avanzados (estadíos III y IV).Estas indicaciones no figuran en el prospecto del medicamento para evitar posiblesinconvenientes al paciente.

4.2. Posología y forma de administraciónEl esquema de administración más utilizado para las diferentes indicaciones de laespecialidad es:Cáncer colorrectal, cáncer gástrico y tumores gastrointestinales avanzados o recurrentes(esófago y páncreas): 750 mg/m2/día por vía oral (1200 mg) repartido en 3 tomas durante21 días consecutivos, seguido de 1 semana de descanso.Carcinoma metastásico de mama: 750 mg/m2/día por vía oral (1200 mg) durante 14 díasconsecutivos, seguido de 1 semana de descanso.Tumores de cabeza y cuello avanzados (estadíos III y IV): 750-1000 mg/m2/día (1200-1600mg) durante 14-21 días, según el esquema terapéutico, seguido de una semana dedescanso.Tratamiento simultáneo con radioterapia: 500 - 750 mg/m2/día (800-1200 mg) durante 21días consecutivos, seguido de 1 semana de descanso.Administración prolongada en tumores avanzados: 500 - 750 mg/m2/día (800-1200 mg)continuo durante 4-6 semanas, seguido de 1 semana de descanso.

Posología en poblaciones especiales de pacientes:

Adolescentes, niños y lactantes: la seguridad y eficacia de tegafur no se ha-establecido, por lo que no debe utilizarse en este grupo de pacientes.Ancianos: no se ha evidenciado un aumento de la toxicidad de tegafur por un efecto-"per se" de la edad. Sin embargo, es conveniente realizar un seguimiento másfrecuente a los pacientes ancianos en tratamiento con tegafur que presenten unainsuficiencia renal y/o cardíaca así como aquéllos que estén tomando otros fármacosque puedan interaccionar con tegafur (Ver apartado 4.2 Insuficiencia renal y 4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).Insuficiencia renal: la excreción renal de tegafur es del 10-30%. Por lo tanto, es poco-probable que una disfunción renal se asocie a un acúmulo del fármaco y, por lo tanto,a un aumento de la toxicidad. Sin embargo, al no existir datos específicos de tegafuren pacientes con insuficiencia renal, se recomienda precaución en este grupo de

pacientes y utilizarlo sólo si la concentración de creatinina sérica es inferior a 2 mg/dl.

Insuficiencia hepática: no existe una evidencia clara de la utilización de tegafur en-insuficiencia hepática, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes, con unajuste de la dosis de acuerdo con su función hepática (ver Modificaciones de dosis). Sila disfunción hepática es severa, no se administrará tegafur.

Modificaciones de dosis

- Toxicidad gastrointestinalSi durante el tratamiento aparece toxicidad gastrointestinal, principalmente diarrea, sesuspenderá el tratamiento de tegafur oral. Tras su resolución (2-7 días), se continuarátegafur con la misma dosis diaria. Si, posteriormente, apareciesen nuevos vómitos odiarreas grado III-IV, suspender el tratamiento.

- Para iniciar o para posteriores administraciones de tegafur se requiere:

· Cifra absoluta de neutrófilos < 1.500 /l y/o plaquetas < 100.000 /l: administrar100% de la dosis.· Si la cifra absoluta de neutrófilos 1.000-1.500 /l y/o plaquetas < 100.000 /l:reducción de la dosis en un 33%.· Si la cifra absoluta de neutrófilos <1.000 /l y/o plaquetas <75.000 /l: no seadministrará y habrá que esperar la recuperación medular.· Si la creatinina > 2 mg/dl, no se administrará y habrá que esperar su recuperación <2mg/dl.· No administrar tegafur si la bilirrubina > 2 mg/dl y/o transaminasas > 4 veces losvalores normales.· Si se evidencia toxicidad no hematológica grado III-IV, se suspenderá laadministración de tegafur.

La asociación de tegafur y ácido folínico puede aumentar la toxicidad gastrointestinal,principalmente mucositis y diarreas, y la toxicidad hematológica. Si aparece toxicidadgastrointestinal durante el tratamiento, se suspenderá el tratamiento hasta resoluciónclínica de la toxicidad y se reiniciará el tratamiento reduciendo la dosis de ácido folínicoen un 33%. Si persiste la toxicidad se reducirá la dosis de tegafur en un 33%. Si persistela toxicidad se retira el ácido folínico y si persiste o existe toxicidad grado III-IV en algunaocasión, se suspende el tratamiento.

Pautas de modulación bioquímica de tegafur por ácido folínico

La pauta recomendada de modulación de tegafur por ácido folínico en la mayoría detumores es:- Tegafur 750 mg/m2/día- Ácido folínico 45 mg/díaEsta pauta se administra fraccionando la dosis diaria de cada fármaco en 3 tomas. Engeneral, la dosis diaria de tegafur es de 1.200 mg/día que se repartirá en 3 dosis (1cápsula cada 8 horas). La duración de la pauta de tratamiento es de 2 semanas (días 1-14) cada 3 semanas o durante 3 semanas (días 1-21) cada 4 semanas.

El régimen recomendado de tegafur modulado por ácido folínico, cuando se asocia aotros citostáticos (habitualmente, cisplatino o carboplatino), en esquemas depoliquimioterapia es:- Tegafur 750 mg/m2/día (1.200 mg/día) en los días 2-14 de cada ciclo de 21 días.- Ácido folínico 45 mg/día en los días 2-14 de cada ciclo de 21 días.

Otras posibles pautas en esquemas de poliquimioterapia son:Tegafur 800 mg/día en los días 2-21 de cada ciclo de 28 días.-Ácido folínico oral 45 mg/m2/día en los días 2-21 de cada ciclo de 28 días.-Tegafur 750 mg/m2/día (1.200 mg/día) en los días 2-21 de cada ciclo de 28 días.-Ácido folínico 45 mg/m2/día en los días 2-21 de cada ciclo de 28 días.-

4.3. Contraindicaciones

UTEFOS (tegafur) está contraindicado en pacientes:

con hipersensibilidad conocida a 5-fluorouracilo, tegafur o alguno de los excipientes.-embarazadas,-en periodo de lactancia,-con disfunción medular severa,-con riesgo de sepsis,-con disfunción hepática severa,-adolescentes, niños y lactantes,-con déficit conocido de CYP2A6 hepático.-

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoDurante el tratamiento se realizarán controles hemáticos periódicos. En caso de-toxicidad hematológica o gastrointestinal grave, se suspenderá la administración delproducto. Una vez desaparecidos los síntomas puede reiniciarse el tratamiento adosis reducidas (Ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

Se recomienda realizar un seguimiento más frecuente en pacientes ancianos con-insuficiencia renal y/o cardíaca o en tratamiento con fármacos que puedaninteraccionar con tegafur.

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, se recomienda precaución, con un-ajuste de la dosis de acuerdo con su funcionalismo renal o hepático. Si la creatininasérica es superior a 2 mg/dl o la disfunción hepática es severa, no se administrarátegafur.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLa administración de inductores enzimáticos como el fenobarbital aumenta la liberación de5-fluorouracilo a partir de tegafur mediada por el citocromo P-450 hepático.

Las isoenzimas del citocromo P-450 hepático implicadas en la conversión de tegafur a 5-fluorouracilo son CYP1A2, CYP2A6 y CYP2C8. Cualquier fármaco que potencie o inhibaalguna de estas isoenzimas así como los fármacos metabolizados por estas isoenzimaspresentan un riesgo de interacción con tegafur.

4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazo: tegafur está incluido en la categoría D de la FDA. No existen estudiosadecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No obstante, tegafur puedecausar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. Este medicamento sólo seadministrará en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Serecomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de un método anticonceptivoadecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en el caso de quela paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia: se desconoce si tegafur es excretado en la leche materna. Debido al riesgo deaparición de reacciones adversas graves en los lactantes, y considerando que loslactantes son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos

MINISTERIOcitostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración detegafur durante este periodo.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han descrito efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfilde reacciones adversas (sistema nervioso central y sentidos) puede disminuir la habilidadde los pacientes para conducir y para utilizar maquinaria. Por lo tanto, deberá advertirse alos pacientes de que tomen precauciones.

4.8. Reacciones adversasEl tratamiento con tegafur oral, con los esquemas de administración y dosificaciónhabituales, presenta un perfil de seguridad similar al del 5-fluorouracilo administrado eninfusión continua.Las reacciones adversas más características de tegafur son:Gastrointestinales: (estas reacciones son las más frecuentemente asociadas a tegafur)Frecuentes (10-25%): anorexia, mucositis, náuseas, vómitos y diarrea. La diarrea es laprincipal toxicidad limitante de la dosis de tegafur. En general, estas reacciones son levesy reversibles al reducir la dosis o interrumpir la administración de tegafur.Ocasionales (1-9%): gastritis, úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal.Alérgicas / Dermatológicas:Frecuentes (10-25%): alopecia.Ocasionales (1-9%): fotodermatitis, reacción anafiláctica, erupciones cutáneas, incluyendoel síndrome mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar. La aparición de este síndromepuede ser más frecuente en relación con la administración prolongada de tegafur duranteun periodo superior a las 4-6 semanas (dosis acumulativa superior a 30 g). Tras retirar lamedicación, este síndrome es reversible en un periodo de 5-7 días.Neurológicas / Psiquiátricas:Frecuentes (10-25%): debilidad, cefalea, ataxia, vértigo.Raras (<1%): sedación, desorientación, euforia.Hematológicas:Ocasionales (1-9%): anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis.Hepatobiliares:Raras (<1%): incremento de bilirrubina sin aumento de fosfatasas alcalinas.Cardiovasculares:Raras (<1%): angina de pecho, trombosis arterial o venosa.Oculares:Raras (<1%): fotofobia, nistagmo, diplopía.

4.9. SobredosisUna sobredosificación puede incrementar la frecuencia y severidad de las reaccionesadversas que se presentan con dosis terapéuticas de tegafur aunque pueden aparecersignos inesperados de toxicidad. Las principales manifestaciones clínicas de la sobredosiscon tegafur son anorexia, náuseas, estomatitis, diarrea y, con una mayor severidad,ulceración y hemorragia gastrointestinal. Otros efectos tóxicos asociados a estasobredosis son los derivados de su acción mielosupresora, con aparición de anemia,leucopenia y trombocitopenia; así como una posible toxicidad cutánea o neurológica. Noexiste un antídoto específico para la sobredosis con tegafur. El tratamiento de estasobredosis se basa en la instauración de medidas de soporte, con una monitorizaciónperiódica del equilibrio hidroelectrolítico y del paciente con respecto a la depresiónmedular, el riesgo de hemorragia e infección.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasANTIMETABOLITOS ANÁLOGOS DE LAS PIRIMIDINAS(Sistema de clasificación ATC: L01B C03)UTEFOS (tegafur) es una fluorpirimidina que se administra por vía oral. Tegafur es unaforma de liberación lenta de 5-fluorouracilo, que se activa in vivo para formar 5-fluorouracilo, presumiblemente a nivel de las enzimas microsomales hepáticas. Sumecanismo de acción es similar al de los antipirimidínicos, interfiriendo en la síntesis delos nucleótidos del ADN, por la inhibición de la enzima timilidato sintetasa y del ARN, anivel de la fluoridina trifosfato, que se incorpora a su estructura dando lugar a la formaciónde un ARN falso o a la disminución de su síntesis.En el cáncer colorrectal, tegafur oral, como agente único, obtiene del 50% al 60% derespuestas objetivas más estabilizaciones. En el cáncer colorrectal avanzado, la tasa derespuestas objetivas oscila entre el 16% y el 29% y la tasa de estabilizaciones entre el21% y el 42%. Tras los resultados de estudios en fase I-II, algunos autores aconsejan lapauta oral con tegafur, 750 mg/m2/día y ácido folínico, 45-60 mg/día, durante 21 días cada28 semanas.

En el cáncer gástrico, la actividad de tegafur oral ha sido demostrada en el tratamientopaliativo de la fase avanzada (tasa de respuestas del 10-33% en monoterapia y del 22-45,5% en poliquimioterapia) y en el tratamiento coadyuvante a la cirugía.En el cáncer de esófago, la radioterapia simultánea con tegafur oral, en comparación conradioterapia aislada, fue mejor tolerada y proporcionó una mejora significativa en eltratamiento paliativo de los síntomas.Tegafur oral ha sido también utilizado con éxito en otros tumores como la neoplasia devías biliares o el carcinoma de páncreas, en los cuales el régimen constituido por tegafur,adriamicina y BCNU produjo un 33% y un 26%, respectivamente de respuestas objetivas.En el cáncer de mama metastásico, tegafur oral, en monoterapia, obtiene una tasa derespuestas elevada, siendo ésta superior al 50% en regímenes de quimioterapiacombinada . El esquema CMT-L (ciclofosfamida, metotrexato, tegafur y ácido folínico) seconsidera un régimen muy efectivo en el cáncer de mama metastásico, con una alta tasade respuestas en pacientes resistentes a las antraciclinas y con una toxicidad aceptable ymanejable.

En los tumores localmente avanzados de cabeza y cuello, la asociación de cisplatino ocarboplatino con tegafur oral en neoadyuvancia obtuvo una tasa de respuestas objetivasde hasta el 94%, mientras que la tasa máxima de remisiones completas fue del 46%. Eltratamiento combinado secuencial de quimioterapia con cisplatino y tegafur oral moduladocon ácido folínico oral a dosis bajas, seguido de una segunda fase de radioterapia, enestadíos III y IV de la enfermedad, produjo una tasa de respuestas objetivas del 91% trasla quimioterapia (36%-64% de respuestas completas). Con una pauta terapéutica similarsin radioterapia se obtiene una respuesta en el 72% de los pacientes (35% respuestacompleta) . Los esquemas de tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica orecurrente son similares, con un porcentaje de respuestas completas de entre el 3,5% y el10% y una supervivencia media de 7 meses.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIOLa alta lipofilia de tegafur es fundamental para su rápida penetración a través demembranas biológicas por difusión pasiva y otras propiedades farmacocinéticas. Labiodisponibilidad de tegafur administrado por vía oral es aproximadamente del 100%.La degradación de tegafur por el jugo gástrico es mínima. Por vía oral las concentracionesplasmáticas máximas se obtienen entre 1 y 3 horas después de su administración,alcanzando una concentración de 26-37 µg/ml tras una dosis de 1000 mg/m2. La curva deeliminación plasmática muestra una cinética bicompartimental con una semivida deeliminación beta que oscila entre 6 y 8 horas.El volumen de distribución medio de tegafur durante la fase de eliminación es de unos 37litros, comparable al volumen de agua corporal. Tegafur se metaboliza in vivo a 5-fluorouracilo. Se ha observado que las concentraciones plasmáticas de 5-fluorouracilo trasla administración de tegafur son comparables a las concentraciones obtenidas con laadministración de 5-fluorouracilo en infusión continua.Las concentraciones máximas de tegafur y 5-fluorouracilo se observan a nivel hepático, loque parece indicar que el hígado es el lugar principal de activación metabólica de tegafura 5-fluorouracilo. Tegafur es metabolizado en el hígado, activándose a 5-FUfundamentalmente por acción de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6 y CYP2C8 delcitocromo P-450 hepático. Existe un estudio en el cual se concluye que pacientes conalteración (sin especificar) de las pruebas de función hepática no presentan unamodificación de la disposición de tegafur o de 5-FU ni un incremento de la toxicidad encomparación con pacientes con una función hepática normal. Las concentraciones enlíquido cefalorraquídeo se equilibran con las concentraciones plasmáticas a las 4 horas desu administración.Entre un 15 y un 30% de tegafur se excreta por orina en las primeras 24 horas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLas reacciones adversas observadas en animales con dosis similares a las administradasen seres humanos y con una posible relevancia en el uso clínico se describen acontinuación.Los resultados de los estudios de toxicidad aguda realizados en el ratón muestran unatoxicidad hematológica (granulopenia, linfopenia) similar a la de 5-fluorouracilo, siendo latoxicidad visceral inferior a la de 5-fluorouracilo.Los estudios de toxicidad subaguda y crónica realizados en la rata objetivan la existenciade una toxicidad hematológica similar, con una repercusión en el peso de las vísceras asícomo cambios histopatológicos en el pulmón e hígado.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesEstearato de magnesioAlmidón de maízLactosa anhidraSílice coloidalComponentes de la cápsula: dióxido de titanio (E-171), indigotina (E-132), gelatina.

6.2. IncompatibilidadesNo se han descrito.

6.3. Período de validez2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

MINISTERIOConservar por debajo de 30°C.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlister PVC 250 µg / Aluminio 20 µg con lámina termosoldable a PVC / PVDC de baseVCVDC / VCVAC / acrilato.6.6. Instrucciones de uso / manipulaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

ALMIRALL PRODESFARMA, S.A.General Mitre, 15108022 Barcelona (España)

8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO

UTEFOS Cápsulas: 54.192

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

31 de marzo de 1978

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2002

Mod. F.T.02.3 (04/06/02)

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