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VALCYTE 50 mg/ml polvo para solucion oral ,1 frasco con 12 g

ROCHE FARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VALCYTE 50 mg/ml polvo para solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco contiene 5,5 g de hidrocloruro de valganciclovir, por 12 g de polvo para soluciónoral.La solución reconstituida contiene 50 mg por ml de valganciclovir (como hidrocloruro)Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución oral

El polvo es un granulado de color blanco a ligeramente amarillento.Cuando el polvo es disuelto, la solución es clara, de incolora a parda.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VALCYTE está indicado para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la retinitis porcitomegalovirus (CMV) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

VALCYTE está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientesseronegativos al CMV que han recibido un trasplante de órgano sólido de un donanteseropositivo.

4.2 Posología y forma de administración

Advertencia ­ se deben seguir estrictamente las recomendaciones sobre la posología paraevitar sobredosificación (ver apartados 4.4 y 4.9)

Después de su administración oral, el valganciclovir se metaboliza de forma rápida y extensa aganciclovir. 900 mg de valganciclovir por via oral, dos veces al día, es equivalenteterapéuticamente a 5 mg/kg de ganciclovir administrado dos veces al día. La exposición sistémicaa ganciclovir con 900 mg de valganciclovir solución oral es equivalente a 900 mg devalganciclovir en comprimidos.

Posología habitual en adultos

Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV:La dosis recomendada para los pacientes con retinitis activa por CMV es de 900 mg devalganciclovir dos veces al día durante 21 días. Un tratamiento prolongado de inducción puedeincrementar el riesgo de toxicidad para la médula ósea (ver apartado4.4).

Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV:Después del tratamiento de inducción, o si se trata de pacientes con retinitis inactiva por CMV, serecomienda administrar una dosis de 900 mg de valganciclovir una vez al día. Se puede repetir el

tratamiento de inducción en aquellos pacientes en los que la retinitis empeore; sin embargo, sedebe tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral al fármaco.

Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de órgano sólido:La dosis recomendada en pacientes que han recibido un trasplante es de 900 mg una vez al día,comenzando dentro de los 10 días del trasplante y continuando hasta los 100 días post-trasplante.

Instrucciones posológicas especiales

Pacientes con insuficiencia renal:Los niveles séricos de creatinina o el aclaramiento de creatinina se deben vigilar cuidadosamente.Hay que ajustar la posología según el aclaramiento de creatinina, tal y como se indica en lasiguiente tabla (ver apartados 4.4 y 5.2).

El aclaramiento estimado de creatinina (ml/min) se puede calcular según la creatinina séricamediante las siguientes fórmulas:

Para los varones = (140 ­ edad [años]) x (peso corporal [kg])

Para las mujeres = 0,85 x valor de los varones

Dosis de inducción de valganciclovir Dosis de mantenimiento/Dosis deCrCl (ml/min)6040 ­ 59 450 mg dos veces al día 450 mg una vez al día25 ­ 39 450 mg una vez al día 225 mg una vez al día10 ­ 24 225 mg una vez al día<10 200 mg tres veces a la semana tras diálisis

Pacientes sometidos a hemodiálisis:Es necesario ajustar la dosis para pacientes en hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min) (ver apartados4.4y 5.2) en la tabla de arriba se da una recomendación de dosis.

Pacientes con disfunción hepáticaLa seguridad y eficacia de VALCYTE no ha sido estudiada en pacientes con disfunción hepática(ver apartados 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes (menores de 18 años):VALCYTE no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la escasez dedatos sobre seguridad y eficacia en esta población de pacientes.(ver apartado 4.4).

Pacientes ancianos:La seguridad y la eficacia de VALCYTE se desconocen en esta población.

Pacientes con leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia graves:Antes de comenzar el tratamiento, ver apartado 4.4.

Si se produce un deterioro significativo del recuento de células sanguíneas durante el tratamientocon VALCYTE, se deberá considerar el empleo de factores de crecimiento hematopoyético y/ouna suspensión de la medicación (ver apartado 4.4).Forma de administraciónVALCYTE se administra por vía oral, y siempre que sea posible, debe tomarse con alimentos (verapartado 5.2).

VALCYTE polvo para solución oral requiere ser reconstituido antes de su administración oral(ver apartado 6.6). Se incluye dos dispensadores orales con graduación desde 25 mg hasta 500mg. Se recomienda que el paciente use el dispensador.

4.3 Contraindicaciones

VALCYTE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a valganciclovir, ganciclovir oa alguno de los excipientes.

Debido a la semejanza en la estructura química de VALCYTE y de aciclovir y valaciclovir, esposible que ocurra una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lotanto, VALCYTE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a aciclovir yvalaciclovir.

VALCYTE está contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a su carácter teratogénico, el polvo de VALCYTE y la solución reconstituida debenmanejarse con precaución. Si el polvo o la solución contactan directamente con la piel, esta zonadebe lavarse a fondo con agua y jabón. Si la solución entra en los ojos, los ojos deben lavarse deforma inmediata con agua abundante.

Antes de iniciar el tratamiento de valganciclovir, se debe advertir a los pacientes del riesgopotencial para el feto. En estudios con animales, se ha observado el poder mutágeno, teratógeno,espermatogénico, carcinógeno, y supresor de la fertilidad femenina del ganciclovir. Por tanto,VALCYTE debe considerarse como un potencial teratógeno y carcinógeno para el ser humano,con potencial para ocasionar malformaciones congénitas y cáncer (ver apartado5.3). Además, esprobable que VALCYTE inhiba la espermatogénesis de forma transitoria o permanente. Se deberecomendar a las mujeres en edad de procrear que empleen medidas anticonceptivas eficacesdurante el tratamiento. Y se debe recomendar a los hombres que utilicen anticonceptivos debarrera durante y hasta, por lo menos, 90 días después del tratamiento, a menos que exista laseguridad de que la pareja femenina no corre el riesgo de quedarse embarazada (ver apartados 4.6,4.8 y 5.3).

Se han descrito casos graves de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia,mielosupresión y anemia aplásica en pacientes tratados con VALCYTE (y con ganciclovir). Nodebe iniciarse este tratamiento si el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 500 células/l, elrecuento de plaquetas es menor de 25.000/l o el nivel de hemoglobina es menor de 8 g/dl (verapartados 4.2 y 4.8).

VALCYTE debe emplearse con precaución en pacientes con citopenia hematológica pre-existente, o con antecedentes de citopenia relacionada con la administración de medicamentos, yen pacientes que estén recibiendo radioterapia.

Se recomienda vigilar el hemograma completo y las plaquetas durante el tratamiento. Enpacientes con alteración renal se debe garantizar un aumento de la monitorización hematológica.Se recomienda considerar el empleo de factores de crecimiento hematopoyético y/o unasuspensión de la medicación en pacientes que desarrollen leucopenia, neutropenia, anemia y/otrombocitopenia grave (ver apartados 4.2 y 4.8).

El ajuste posológico para los pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento decreatinina (ver apartados 4.2 y 5.2).

Se han descrito convulsiones entre pacientes tratados con imipenem-cilastatina y ganciclovir.VALCYTE no debe administrarse al mismo tiempo que imipenem-cilastatina, a menos que losposibles beneficios excedan los riesgos potenciales (ver apartado 4.5).

Los pacientes tratados con VALCYTE y (a) didanosina, (b) medicamentos con efectomielosupresor conocido (ej. zidovudina) o (c) sustancias que afecten a la función renal, debenvigilarse estrechamente por si aparecen signos añadidos de toxicidad (ver apartado 4.5).

El estudio clínico controlado con valganciclovir para el tratamiento profiláctico de la enfermedadpor CMV en pacientes trasplantados, descrito en el apartado 5.1, no incluyó pacientes contrasplante de pulmón e intestino. Por ello, la experiencia en estos pacientes es limitada.

Para pacientes con una dieta controlada en sodio, este medicamento contiene 0,188 mg/ml desodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas con valganciclovirNo se han realizado estudios in vivo de interacción farmacológica con VALCYTE. Debido a quevalganciclovir se metaboliza a ganciclovir de manera amplia y rápida, cabe esperar paravalganciclovir las mismas interacciones farmacológicas que se asocian con el ganciclovir.

Interacciones farmacológicas con ganciclovir

Imipenem-cilastatinaSe han descrito convulsiones en pacientes tratados con ganciclovir e imipenem-cilastatina almismo tiempo. Estos medicamentos no deben administrarse a la vez, a menos que los posiblesbeneficios excedan los riesgos potenciales (ver apartado 4.4).

ProbenecidEl probenecid, administrado junto con el ganciclovir por vía oral, disminuye significativamente elaclaramiento renal del ganciclovir (20%), aumentando la exposición a este medicamento demanera estadísticamente significativa (40%). Estos cambios son compatibles con un mecanismode interacción que implica una competición por la secreción tubular renal. Por lo tanto, hay quevigilar con cuidado la posible toxicidad de ganciclovir entre los pacientes que tomen probenecid yVALCYTE.

ZidovudinaCuando se administró zidovudina junto con ganciclovir por vía oral, el AUC de la zidovudinaexperimentó un incremento pequeño (17%), pero estadísticamente significativo. Asimismo, seadvierte una tendencia al descenso de las concentraciones de ganciclovir, cuando se administrasimultáneamente zidovudina, aunque sin alcanzar significación estadística. De cualquier manera,puesto que tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden inducir neutropenia y anemia, esposible que algunos pacientes no toleren el tratamiento concomitante en dosis plenas (verapartado 4.4).

DidanosinaSe ha observado que las concentraciones plasmáticas de didanosina aumentan siempre que seadministra con ganciclovir (ya sea por vía intravenosa como oral). Cuando se administran dosisorales de ganciclovir de 3 y 6 g/día, se observa un aumento del AUC de didanosina, que varíaentre 84 y 124%, y cuando se aplican dosis intravenosas de 5 y 10 mg/kg/día, el incrementoobservado del AUC de didanosina fluctúa entre 38 y 67%. No se ha observado ningunamodificación clínicamente significativa de las concentraciones de ganciclovir. Hay que vigilar decerca la posible toxicidad de la didanosina para estos pacientes (ver apartado 4.4).

Micofenolato mofetiloConsiderando los resultados de un estudio de administración de dosis orales únicas recomendadasde micofenolato mofetilo (MMF) y de ganciclovir por vía i.v. y los efectos conocidos de lainsuficiencia renal en la farmacocinética de MMF y de ganciclovir, se puede prever que laadministración simultánea de ambos medicamentos (que tienen potencial para competir por lasecreción tubular renal) determine aumentos del glucuronido fenólico del ácido micofenólico(MPAG) y de la concentración de ganciclovir. La farmacocinética del ácido micofenólico (MPA)apenas se altera y no es necesario ajustar la dosis de MMF. Sin embargo, los pacientes coninsuficiencia renal que reciban al mismo tiempo MMF y ganciclovir deberán respetar lasrecomendaciones posológicas de ganciclovir y requieren una estrecha vigilancia. Ya que el MMFy el ganciclovir pueden causar neutropenia, y leucopenia, se deberá vigilar a los pacientes por sipresentaran toxicidad acumulada.

ZalcitabinaNo se han observado cambios farmacocinéticos clínicamente significativos después de laadministración conjunta de ganciclovir y zalcitabina. Tanto valganciclovir como zalcitabinatienen el potencial de producir neuropatía periférica, por lo que se debe vigilar la aparición de estaclase de acontecimientos en los pacientes.

EstavudinaCuando se administran conjuntamente estavudina y ganciclovir por vía oral no se observaroninteracciones clínicamente significativas.

TrimetoprimNo se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando seadministraron conjuntamente trimetoprim y ganciclovir oral. Sin embargo, existe el potencial deincremento de la toxicidad ya que los dos fármacos son mielosupresores, por lo que, ambosfármacos deben usarse de forma concomitante únicamente si los posibles beneficios superan losriesgos.

Otros antirretroviralesA concentraciones clínicamente relevantes, es improbable que se produzca un efecto antagónico osinérgico de la inhibición del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en presencia deganciclovir o del CMV en presencia de fármacos antirretrovirales. No es probable que seproduzcan interacciones metabólicas con, por ejemplo, inhibidores de la proteasa o inhibidores dela transcriptasa inversa no nucleosídicos (ITIANNs) debido a la falta de implicación del P450 enel metabolismo tanto del valganciclovir como del ganciclovir.

Otras interacciones farmacológicas potencialesLa toxicidad puede verse aumentada cuando valganciclovir se administra junto con, o se dainmediatamente antes o después que, otros fármacos que inhiben la replicación de poblacionescelulares que se dividen rápidamente, tal y como ocurre en la médula ósea, testículos, capasgerminales de la piel y mucosa gastrointestinal.Ejemplos de estos tipos de fármacos son dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina,vinblastina, adriamicina, anfotericina B, trimetropim/derivados de sulfamidas, análogos denucleósidos e hidroxiurea.

Debido a que el ganciclovir es excretado a través del riñón (ver apartado 5.2), la toxicidad puedeverse aumentada cuando valganciclovir se administra junto con fármacos que podrían reducir elaclaramiento renal de ganciclovir y, por lo tanto aumentar su exposición. El aclaramiento renaldel ganciclovir puede inhibirse por dos mecanismos: (a) nefrotoxicidad, causada por fármacoscomo cidofovir y foscarnet, y (b) inhibición competitiva de la secreción tubular activa en el riñóncomo, por ejemplo, otros análogos de nucleósidos.

Por lo tanto, se debe considerar el uso concomitante de todos estos fármacos con valganciclovirsólo si los posibles beneficios superan a los riesgos potenciales (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

No hay datos del empleo de VALCYTE en mujeres embarazadas. Su metabolito activo,ganciclovir, pasa fácilmente a través de la placenta humana. Existe un riesgo teórico deteratogenicidad en humanos, en base a su mecanismo de acción farmacológico y la toxicidadreproductiva observada en estudios en animales con ganciclovir (ver apartado 5.3).

VALCYTE no debe emplearse en el embarazo, a menos que los beneficios para la madre superenel riesgo potencial de daño teratogénico para el niño.

Las mujeres en edad de procrear deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante eltratamiento. Se debe aconsejar a los varones que utilicen medidas anticonceptivas de barreradurante y hasta, por lo menos, 90 días después del tratamiento con VALCYTE, a menos queexista la seguridad de que la pareja femenina no corra el riesgo de quedarse embarazada (verapartado5.3).

Se desconoce si el ganciclovir se excreta en la leche materna pero no se puede descartar estaposibilidad, con las reacciones adversas graves consiguientes para el bebé lactante. Por eso, debeinterrumpirse la lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.El uso de VALCYTE y/o de ganciclovir se ha asociado con convulsiones, sedación, mareos,ataxia y/o confusión. Si aparece cualquiera de estas reacciones, podrían alterar las tareas queexigen un estado de alerta, como la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir, que se metaboliza de manera rápida y extensaa ganciclovir después de su administración oral. Valganciclovir debería asociarse con las mismasreacciones adversas conocidas para el ganciclovir. Todas las reacciones adversas observadas enlos estudios clínicos con valganciclovir se habían observado antes con ganciclovir. Las reaccionesadversas más comunes comunicadas tras la administración de valganciclovir son neutropenia,anemia y diarrea.

Valganciclovir, se asocia a un mayor riesgo de diarrea comparado con ganciclovir i.v.Además, valganciclovir se asocia con un riesgo más alto de neutropenia y leucopenia comparadocon ganciclovir oral.

Se observa con más frecuencia neutropenia grave (< 500 recuento total de neutrofilos/l) enpacientes con retinitis por CMV en tratamiento con valganciclovir que en pacientes con trasplantede órgano sólido recibiendo valganciclovir.

En la siguiente tabla se detalla la frecuencia de las reacciones adversas notificadas en los ensayosclínicos con valganciclovir, ganciclovir oral, o ganciclovir intravenoso. Las reacciones adversasreflejadas en la tabla se comunicaron en ensayos clínicos para el tratamiento de inducción ymantenimiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA, o para la profilaxis de laenfermedad por CMV en pacientes con trasplante de corazón, riñón o hígado. El término (grave)que aparece en paréntesis en la tabla indica que la reacción adversa se ha comunicado en pacientestanto de intensidad leve/moderada como intensidad grave/amenazante para la vida en esafrecuencia específica.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

Sistema corporal Muy Frecuentes Poco frecuentes RarasExploraciones aumento de creatininacomplementarias en sangre, pérdida deTrastornos arrítmiascardiacosTrastornos de la neutropenia Pancitopenia (grave), mielosupresión anemiasangre y del sistema (grave), leucopenia (grave), aplásicalinfático anemia anemia (grave),Trastornos del convulsiones, tembloressistema nervioso neuropatía periférica,Trastornos oculares desprendimiento de visión anormal,Trastornos del oído dolor de oídos sorderay del laberintoTrastornos disnea tosrespiratorios,torácicos ySistema corporal Muy Frecuentes Poco frecuentes RarasmediastínicosTrastornos diarrea naúseas, vómitos, pancreatitis,gastrointestinales dolor abdominal, dolor distensiónTrastornos renales y disfunción renal, Insuficienciaurinarios disminución del renal, hematuriaTrastornos de la piel dermatitis, sudores alopecia,y del tejido nocturnos, prurito urticaria,subcutáneo sequedad de laTrastornos dolor de espalda,muscoloesqueléticos mialgia, artralgia,y del tejido calambres muscularesconjuntivoTrastornos del anorexia, pérdida delmetabolismo y de la apetitonutriciónInfecciones e sepsis (bacteriemia,infestaciones viremia), celulitis,Trastornos hipotensiónvascularesTrastornos fatiga, fiebre, rigidez,generales y dolor, dolor torácico,alteraciones en el malestar, astenialugar deadministraciónTrastornos del reacciónsistema anafilácticainmunológicoTrastornos función hepática aumento de lahepatobiliares anormal (grave), alaninaTrastornos del Infertilidadaparato reproductor masculinay de la mamaTrastornos depresión, ansiedad, Alteraciónpsiquiátricos confusión, psicótica,Sistema corporal Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras

Se puede asociar la trombocitopenia grave con amenaza de la vida por una hemorragia.

4.9 Sobredosis

Experiencia con sobredosis de valganciclovirUn adulto que recibió durante varios días dosis 10 veces mayores de las recomendadas para sugrado de insuficiencia renal (disminución del aclaramiento de creatinina) sufrió unamielosupresión mortal (aplasia medular).

Cabe esperar que la sobredosis de valganciclovir pueda aumentar también la toxicidad renal deeste compuesto (ver apartados4.2 y 4.4).

La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar beneficiosos para reducir los niveles plasmáticosde los pacientes que reciben sobredosis de valganciclovir (ver apartado5.2).

Experiencia con sobredosis de ganciclovir por vía intravenosaSe han recibido notificaciones de sobredosis de ganciclovir por vía intravenosa sucedidas enensayos clínicos y durante la comercialización de este medicamento. En algunos de estos casos nose observó ningún tipo de acontecimiento adverso. La mayoría de los enfermos presentaron uno omás de los siguientes acontecimientos adversos:

Toxicidad hematológica: pancitopenia, mielosupresión, aplasia medular, leucopenia, neutropenia,granulocitopenia

Toxicidad hepática: hepatitis, trastornos de la función hepática-Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria de un paciente con alteraciones previas de-la función renal, insuficiencia renal aguda, elevación de la creatinina.Toxicidad digestiva: dolor abdominal, diarrea, vómitos-Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones-


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos, excl. inhibidores de la transcriptasareversa, código ATC: J05A B14

Mecanismo de acción

El valganciclovir es un éster L-valílico (profármaco) del ganciclovir. Tras su administración oral,valganciclovir se metaboliza de manera rápida y extensa a ganciclovir por las estearasasintestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2'-desoxiguanosina e inhibe lareplicación de los virus herpéticos in vitro e in vivo. Los virus humanos sensibles a estemedicamento son el citomegalovirus humano (CMV humano), los virus del herpes simple 1 y 2

MINISTERIO(HSV-1 y HSV-2), el virus del herpes humano 6, 7 y 8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), el virus deEpstein-Barr (EBV), el virus de la varicela zoster (VZV) y el virus de la hepatitis B (VHB).

En las células infectadas por CMV, el ganciclovir se fosforila en principio a monofosfato deganciclovir por la proteinquinasa vírica pUL97. La fosforilación posterior tiene lugar por quinasascelulares que producen trifosfato de ganciclovir, el cual se metaboliza lentamente dentro de lacélula. Se ha demostrado que el metabolismo del trifosfato ocurre en células infectadas por HSV ypor CMV humano, con semividas de 18 y 6-24 horas respectivamente, después de eliminar elganciclovir extracelular. Como la fosforilación depende, fundamentalmente, de la quinasa vírica,el ganciclovir se fosforila preferentemente dentro de las células infectadas por el virus.

La actividad virostática del ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis del ADN vírico através de: (a) inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina al ADNa través de la ADN-polimerasa vírica, y (b) incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADNvírico originando la terminación del ADN o limitando muchísimo la elongación posterior delADN vírico.

Actividad antivírica

La actividad in vitro antivírica, medida como CI50 del ganciclovir frente al CMV oscila en elintervalo de 0,08 M (0,02 g/ml) a 14 M (3,5 g/ml).

El efecto clínico antiviral de VALCYTE se ha demostrado en el tratamiento de los pacientes deSIDA con retinitis por CMV recién diagnosticada. La eliminación de CMV disminuyó en orinadesde el 46% (32/69) de los pacientes al comienzo del estudio hasta el 7% (4/55) de los pacientesdespués de cuatro semanas de tratamiento con VALCYTE.

Eficacia clínica

Tratamiento de la retinitis por CMV:En un estudio se distribuyó aleatoriamente a pacientes recién diagnosticados de retinitis por CMVpara recibir tratamiento de inducción con 900 mg de VALCYTE, dos veces al día, o con 5 mg/kgde ganciclovir intravenoso, dos veces al día. El porcentaje de pacientes con retinitis progresivapor CMV demostrada fotográficamente a las 4 semanas fue comparable en los dos grupostratados, 7/70 y 7/71 pacientes progresaron en los brazos de ganciclovir i.v. y valganciclovirrespectivamente.

Después del tratamiento de inducción, todos los pacientes de este estudio recibieron tratamientode mantenimiento con VALCYTE en dosis de 900 mg al día. La media (mediana) del tiempodesde la aleatorización hasta la progresión de la retinitis por CMV del grupo que recibiótratamiento de inducción y mantenimiento con VALCYTE fue de 226 (160) días y la del querecibió tratamiento de inducción con ganciclovir por vía intravenosa y tratamiento demantenimiento con VALCYTE, de 219 (125) días.

Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante:Se ha realizado un estudio clínico doble ciego, con doble enmascaramiento con comparadoractivo en pacientes con trasplante de corazón, hígado y riñón (no se incluyeron pacientes contrasplante pulmonar y gastro-intestinal) con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-) querecibieron bien VALCYTE (900 mg al día) o ganciclovir oral (1000 mg tres veces al día),comenzando dentro de los 10 días del transplante hasta el día 100 post-transplante. La incidenciade enfermedad por CMV (síndrome por CMV + enfermedad tisular invasiva) durante los primeros6 meses post-transplante fue 12,1% en el brazo de VALCYTE (n=239) comparado con 15,2% enel brazo de ganciclovir oral (n=125). La gran mayoría de los casos ocurrieron tras el cese de laprofilaxis (después del día 100) y los casos en el brazo de valganciclovir ocurrieron por términomedio más tarde que los aparecidos en el brazo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazoagudo en los primeros 6 meses fue de 29,7% en pacientes randomizados a valganciclovircomparado con 36,0% en el brazo de ganciclovir oral, siendo la incidencia por perdida de injertoequivalente, ocurriendo en cada brazo en un 0,8% de los pacientes.

Resistencia víricaDespués del tratamiento crónico con ganciclovir pueden surgir virus resistentes al valganciclovirpor selección de mutaciones del gen de la quinasa vírica (UL97) responsable de lamonofosforilación del ganciclovir, y/o del gen de la polimerasa vírica (UL54), o de ambos. Losvirus con mutaciones del gen UL97 muestran resistencia al ganciclovir solo, mientras queaquellos con mutaciones del gen UL54 presentan resistencia a ganciclovir pudiendo mostrarresistencia cruzada a otros antivirales cuyo mecanismo de acción sea la polimerasa viral.

Tratamiento de la retinitis por CMV:En un estudio clínico el análisis genotípico de CMV en leucocitos polimorfonucleares (PMNL)aislados de 148 pacientes con retinitis por CMV reclutados mostró que el 2,2%, el 6,5%, el 12,8%y el 15,3% de aquellos contienen mutaciones de UL97 después del tratamiento con valganciclovirdurante 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente.

Prevención de la enfermedad por CMV en trasplante:Se estudió la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de leucocitospolimorfonucleares (PMNL) recogidas i) el día 100 (fin de la administración del fármaco en elestudio de profilaxis) y ii) en casos de sospecha de enfermedad por CMV hasta 6 meses despuésdel trasplante. De los 245 pacientes randomizados que recibieron valganciclovir, se dispuso de198 muestras del día 100 para examen y no se observaron mutaciones de resistencia alganciclovir. Esto puede compararse con 2 mutaciones de resistencia a ganciclovir detectadas en103 muestras examinadas de los pacientes en el brazo comparador de ganciclovir oral (1,9%).

De los 245 pacientes randomizados que recibieron valganciclovir, se examinaron 50 muestras depacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencias.De los 127 pacientes randomizados en el brazo comparador de ganciclovir, se examinaronmuestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, observándose dos mutaciones deresistencia, lo que dio lugar a una incidencia de resistencia de 6,9%.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas del valganciclovir se han investigado con pacientes quepresentaban seropositividad al VIH y CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV y pacientescon transplante de órgano sólido.

AbsorciónEl valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Se absorbe perfectamente en el tubo digestivoy se metaboliza de forma rápida y extensa en la pared intestinal y en el hígado a ganciclovir. Laexposición sistémica a valganciclovir es pasajera y baja. La biodisponibilidad absoluta delganciclovir, a partir del valganciclovir, es aproximadamente del 60% y el resultado de laexposición a ganciclovir es similar a la obtenida tras su administración intravenosa (ver la tabla acontinuación).

Valganciclovir en pacientes con VIH-positivo y CMV-positivo

MINISTERIOLa exposición sistémica en pacientes VIH - positivo, CMV - positivo después de laadministración de ganciclovir y valganciclovir dos veces al día durante una semana es:

Parametros Ganciclovir Valganciclovir (900 mg, v.o.)

AUC(0-12h) (g.h/ml)Cmax (g/ml)

La eficacia de ganciclovir en el aumento del tiempo de progresión de la retinitis por CMV hademostrado correlación con la exposición sistémica (AUC).

Valganciclovir en pacientes con trasplante de órganos sólidosDespués de la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir en pacientes contrasplante de órgano sólido, se consiguen exposiciones sistémicas estables de:

Parametros Ganciclovir Valganciclovir (900 mg, una vez al día)AUC(0-24h) (g.h/ml)Cmax (g/ml)

De acuerdo con el algoritmo de dosificación dependiendo de la función renal, la exposiciónsistémica de ganciclovir en los receptores de trasplante hepático, renal y cardíaco fue similar a laobservada tras la administración oral de valganciclovir

Tras la administración de valganciclovir como solución oral, se han obtenido exposicionessistémicas de ganciclovir equivalentes a las obtenidas con la formulación de comprimidos.

Efecto de la comida:La relación de proporcionalidad entre el AUC de ganciclovir y la dosis de valganciclovir, tras laadministración de éste último en un rango de dosis de 450 a 2.625 mg., sólo se ha demostradodespués de la ingesta de alimentos. Cuando se administró valganciclovir con alimentos a la dosisrecomendada de 900 mg, se observaron valores mayores que en ayunas, tanto la media de AUC(aprox. 30%) como los valores medios de Cmax (aprox. 14%) de ganciclovir. También, la variaciónentre individuos en la exposición a ganciclovir desciende cuando se toma VALCYTE conalimentos. En los estudios clínicos VALCYTE se ha administrado solo con comida. Así pues, serecomienda administrar VALCYTE con las comidas (ver apartado 4.2).

DistribuciónComo el valganciclovir se convierte en seguida en ganciclovir, no se ha determinado la unión devalganciclovir a las proteínas. El ganciclovir, en concentraciones de 0,5 a 51 g/ml, se une en un1-2% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución del ganciclovir en el equilibrioalcanza 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114) después de su administración intravenosa.

MetabolismoEl valganciclovir se metaboliza de manera rápida y extensa a ganciclovir; no se conoce ningúnotro metabolito. No existe ningún metabolito del ganciclovir radiactivo administrado por vía oral(en dosis única de 1.000 mg) que justifique más del 1-2% de la radiactividad recuperada en lasheces o en la orina.

EliminaciónDespués de administrar VALCYTE, la vía principal de eliminación del valganciclovir consiste enla excreción renal de ganciclovir a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. Elaclaramiento renal da cuenta del 81,5% ± 22% (n=70) del aclaramiento sistémico del ganciclovir.Las estimaciones Bayesianas post-hoc para poblaciones, en pacientes con una CrCl > 60 ml /min,la media del aclaramiento de ganciclovir es 14,05 ±4,13 L/h. En pacientes con insuficiencia renal,la media del aclaramiento de ganciclovir es 8,46 ± 1,67 L/h (CrCl 40-60 ml/min) y 7,00 ± 1,08L/h (CrCl 25-40 ml/min)

La semivida de ganciclovir a partir de valganciclovir es 4,1±0,9 horas en pacientes seropositivosVIH y CMV.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Pacientes con insuficiencia renalLa disminución de la función renal reduce el aclaramiento de ganciclovir a partir devalganciclovir con el correspondiente aumento de la semivida terminal. Así pues, es necesarioajustar la dosis de los enfermos con insuficiencia renal (ver apartados 4.2 y 4.4).

Pacientes sometidos a hemodiálisisEn pacientes que estén recibiendo hemodiálisis, se recomienda administrar una dosisindividualizada de VALCYTE polvo para solución oral (ver apartados 4.2 y 4.4).

Pacientes con alteraciones de la función hepáticaLa seguridad y la eficacia de VALCYTE no se han estudiado en pacientes con alteración hepática.La alteración hepática no debería afectar a la farmacocinética de ganciclovir ya que éste se excretapor vía renal, por consiguiente, no se establecen recomendaciones posológicas específicas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir y, por consiguiente, los efectos observados conganciclovir son igualmente aplicables para valganciclovir. La toxicidad de valganciclovir en losestudios preclínicos de seguridad fue la misma que la observada con ganciclovir y fue inducidacon niveles de exposición a ganciclovir comparables, o más bajos a los alcanzados en humanos alos que se administró la dosis de inducción.

Estos hallazgos fueron gonadotoxicidad (pérdida de células testiculares) y nefrotoxicidad (uremia,degeneración celular) que fueron irreversibles, mielotoxicidad (anemia, neutropenia,linfocitopenia) y toxicidad gastrointestinal (necrosis de las células de la mucosa) que fueronreversibles.

Estudios adicionales han demostrado que ganciclovir es mutagénico, carcinogénico, teratogénico,embriotóxico y aspermatogénico (ej. alteración de la fertilidad masculina) y suprime la fertilidadfemenina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

povidonaácido fumáricobenzoato sódico (E211)sacarina sódicamanitol

Sabor Tutti-frutti:maltodextrina (maíz)propilenglicolgoma arábiga E414 y sustancias naturales que dan sabor principalmente de plátano, piña ymelocotón

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

Polvo para solución oral: 2 años.Solución reconstituida: 49 días. Conservar en nevera (2ºC - 8ºC)

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

MINISTERIOLa caja contiene un frasco de cristal ámbar de 100 ml, con un tapón de plástico a prueba de niños,un adaptador de plástico para el frasco y una bolsa de plástico que contiene 2 dispensadores oralesde plástico graduados hasta 500 mg, con graduaciones de 25 mg.

Cada frasco contiene 12 g de polvo para solución oral. Cuando se reconstituye, el volumen de lasolución es 100 ml, proporcionando el volumen mínimo utilizable, 88 ml.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

VALCYTE, debe manipularse con precaución tanto el polvo como la solución reconstituida, yaque es considerado un potencial agente teratógeno y carcinógeno en humanos (ver apartado 4.4).Evite la inhalación y el contacto directo del polvo y de la solución en piel y membranas mucosas.Si ocurriese tal contacto, lávese a fondo con jabón y agua. Si el polvo o la solución entran en losojos, aclare los ojos a fondo con agua.

Se recomienda que VALCYTE polvo para solución oral sea reconstituida por un farmacéuticoantes de dispensarse al paciente.

Preparación de la solución

1. Medir 91 ml de agua en una probeta graduada.2. Quitar el tapón a prueba de niños, añadir el agua en el frasco y cierre el frasco con eltapón a prueba de niños. Agitar el frasco cerrado hasta que se disuelva todo el polvoformando una solución clara, de incolora a parda.3. Quitar el tapón a prueba de niños y poner el adaptador en el cuello del frasco.4. Cerrar bien fuerte el frasco con el tapón a prueba de niños. Esto asegurará el asentamientoapropiado del adaptador al frasco y la función del tapón a prueba de niños.5. Escribir la fecha de caducidad de la solución reconstituida en la etiqueta del frasco (verapartado 6.3)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Farma, S.A.Eucalipto, no 3328016 Madrid8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de registro:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Abril 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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