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VANDRAL 75 mg 30 comprimidos Comprimido

WYETH FARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VANDRAL 37,5 mg comprimidosVANDRAL 50 mg comprimidosVANDRAL 75 mg comprimidos

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

VANDRAL 37,5 mg comprimidos:Un comprimido contiene venlafaxina (hidrocloruro), 37,5 mgExcipientes:Lactosa....... 27,5 mgVANDRAL 50 mg comprimidos:Un comprimido contiene venlafaxina (hidrocloruro), 50 mgExcipientes:Lactosa....... 36,6 mgVANDRAL 75 mg comprimidos:Un comprimido contiene venlafaxina (hidrocloruro) 75 mgExcipientes:Lactosa....... 54,9 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Vandral 37,5 mg: comprimidos en forma de cápsula, de color melocotón, planos, con losbordes biselados, con la inscripción "37,5" grabada en ambas caras.Vandral 50 mg: comprimidos en forma de escudo, de color melocotón, planos, con losbordes biselados, con la inscripción "W50" grabada e impresa en la cara superior.Vandral 75 mg: comprimidos en forma de cápsula, de color melocotón, planos, con losbordes biselados, con una ranura en cada cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio depresivo yrecurrencias de nuevos episodios.

4.2. Posología y forma de administraciónDosis habitualLa dosis habitual recomendada es de 75 mg al día, administrados en 2 dosisfraccionadas (37,5 mg, dos veces al día) por vía oral.Si después de varias semanas de tratamiento no se obtiene la respuesta clínicaesperada, la dosis puede incrementarse hasta 150 mg al día, administrados en dosdosis fraccionadas (75 mg, dos veces al día).Si a juicio facultativo (p. ej., en pacientes con depresión grave u hospitalizados)fuera necesario empezar el tratamiento con dosis superiores para obtener unarespuesta más rápida, la dosis de 150 mg al día puede administrarse en 3 dosis (50

mg, tres veces al día). Seguidamente la dosis diaria debe incrementarse de formagradual (50-75 mg cada 2 ó 3 días), hasta obtener la respuesta deseada. La dosismáxima recomendada es de 375 mg al día.A continuación, la dosis debe reducirse gradualmente hasta alcanzar el nivel dedosificación habitual, fundamentada en la respuesta y tolerancia del paciente.

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresiónNormalmente las dosis para la prevención de recaídas y recurrencias de la depresiónson similares a las utilizadas durante el tratamiento inicial. Los pacientes deberían serreevaluados para valorar el beneficio de la terapia a largo plazo.

Forma de administraciónSe recomienda ingerir Vandral durante las comidas con un poco de agua.

Pacientes con insuficiencia renalLos pacientes con insuficiencia renal deben recibir dosis de Vandral menores de lashabituales.La dosis diaria de venlafaxina debe reducirse entre un 25% - 50% en los pacientescuyo índice de filtración glomerular (IFG) esté comprendido entre 10 y 70 ml/min.

La dosis diaria de venlafaxina debe reducirse en un 50% en pacientes sometidos ahemodiálisis. No debe administrarse venlafaxina hasta que la sesión de hemodiálisishaya terminado.

Pacientes con insuficiencia hepáticaEn pacientes con insuficiencia de leve a moderada debe reducirse la dosis totaldiaria un 50%.En pacientes con cuadros graves de disfunción hepática pueden ser necesariasreducciones de más del 50%.

Pacientes de edad avanzadaAl igual que con otros antidepresivos debe individualizarse la dosis de Vandral yadministrarse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentesNo se ha establecido la inocuidad y eficacia del fármaco en pacientes de edadesinferiores a 18 años y los datos de los ensayos clínicos sugieren un aumento delriesgo de ideación suicida e intento de suicidio, por lo que venlafaxina no debeutilizarse en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.4).

Tratamiento de mantenimiento/continuación/prolongadoLos episodios agudos de depresión grave requieren, en general, un tratamientofarmacológico a largo plazo, por lo que el médico deberá reevaluar periódicamente lautilidad de administrar Vandral, por un período de tiempo más prolongado.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS.Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende eltratamiento con venlafaxina, la dosis debe reducirse paulatinamente durante unperiodo de, al menos, una o dos semanas, con objeto de disminuir el riesgo de queaparezcan reacciones de retirada (ver sección 4.4 y 4.8). En el caso de que aparezcansíntomas que el paciente no pueda tolerar después de una disminución de dosis odurante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de restablecer la dosisprescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo ladosis de forma más gradual.

4.3 Contraindicaciones

Vandral está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lavenlafaxina o a alguno de los excipientes.

No administrar durante la lactancia.

No administrar concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO).

El tratamiento con venlafaxina no debe iniciarse como mínimo, hasta pasados 14 díasdesde la interrupción del tratamiento con IMAO; este intervalo podría ser menor en elcaso de IMAO reversibles (ver información de prescripción del IMAO reversible).Venlafaxina debe interrumpirse como mínimo 7 días antes de iniciar el tratamientocon cualquier IMAO (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosVandral no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y lahostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación eirritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con niños yadolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si seadoptase no obstante la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar eltratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición desíntomas de suicidio. Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazoen niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y eldesarrollo cognitivo y conductual.

No se ha evaluado el uso de venlafaxina en pacientes con un historial reciente deinfarto de miocardio o cardiopatía inestable. Por ello, deberá evitarse su uso en estospacientes.

Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes tratados convenlafaxina, dado que puede aumentar la presión arterial de forma dosis-dependiente(ver sección 5.1). Durante el período postcomercialización, se han comunicado casosde tensión arterial elevada que han requerido tratamiento inmediato. Debe controlarsela hipertensión preexistente antes del tratamiento con venlafaxina.

Venlafaxina puede aumentar la frecuencia cardíaca, especialmente cuando seadministra a dosis elevadas, por lo que se deberá tener precaución en aquellospacientes cuyas condiciones pueden verse comprometidas por aumentos en lafrecuencia cardíaca.

Pueden aparecer convulsiones en el tratamiento con venlafaxina y deberáadministrarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Dado que venlafaxina puede producir midriasis, se recomienda vigilar estrechamentea los pacientes con presión intraocular elevada o pacientes con riesgo de padecerglaucoma agudo de ángulo cerrado.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá usar venlafaxina con precaución, enpacientes con antecedentes o antecedentes familiares de trastorno bipolar, debido aque pueden aparecer cuadros de manía o hipomanía durante el tratamiento.

Durante el tratamiento con venlafaxina, puede aparecer hiponatremia y/o síndromede secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), normalmente enpacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluyendo ancianos ypacientes en tratamiento con diuréticos.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción de pacientesque han recibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo el tratamiento convenlafaxina, la reducción o la discontinuidad en la dosis.Al igual que con otros antidepresivos, venlafaxina debe administrarsecuidadosamente en aquellos pacientes con historiales de agresión.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia conun riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio(acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que sealcanza una remisión significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarsedurante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben serestrechamente vigilados durante ese periodo. La experiencia clínica indica que elriesgo de suicidio puede aumentar cuando comienza a mejorar el cuadro clínico.

Otros estados psiquiátricos para los que se prescribe venlafaxina también puedenasociarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio.Además, estos estados pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo mayor. Portanto, deben considerarse las mismas precauciones adoptadas para tratar a pacientescon trastorno depresivo mayor que para tratar a pacientes con otros trastornospsiquiátricos.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con elsuicidio y aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida previa alinicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intento desuicidio, por lo que deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Unmeta-análisis de ensayos controlados con placebo de fármacos antidepresivos enpacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo decomportamiento suicida con antidepresivos en comparación con el placebo enpacientes menores de 25 años de edad.

La estrecha supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo,debe acompañar a la terapia farmacológica especialmente al inicio del tratamiento ytras los cambios de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados sobrela necesidad de vigilar la aparición de cualquier empeoramiento clínico,comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamientoy de buscar atención médica inmediatamente si persisten estos síntomas.

Dado el riesgo de suicidio de los pacientes con depresión, se deberá prescribirinicialmente el envase con el número menor de comprimidos con la finalidad dereducir el riesgo de sobredosis (ver sección 4.8).

Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina pueden dar lugar a anomalíasde la agregación plaquetaria. Se han descrito algunos casos de hemorragias dediferente localización con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Estehecho debe de tenerse en cuenta especialmente en aquellos pacientes que, además,estén recibiendo anticoagulantes, medicamentos que afecten la función plaquetaria(p.ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, ácidoacetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, antiinflamatorios no esteroideos) o quepuedan incrementar el riesgo de hemorragia. Al igual que ocurre con otrosinhibidores de la recaptación de serotonina, asimismo deberá tenerse especialprecaución con los pacientes que presenten trastornos hemorrágicos o predisposicióna los mismos.Venlafaxina no está indicada para la pérdida de peso, ni en monoterapia ni encombinación con otros productos ya que en esta indicación no se ha demostrado suseguridad y eficacia.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS:

Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada,particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma brusca (versección 4.8). En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas durante lasuspensión del tratamiento se presentaron en aproximadamente el 35% de lospacientes tratados con venlafaxina y en el 17% de los pacientes que utilizaronplacebo.El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que seencuentran la duración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la reducción dedosis. Los síntomas de retirada comunicados con mayor frecuencia son mareos,alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias), alteraciones del sueño (incluyendoinsomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea.Generalmente estos síntomas son leves o moderados, sin embargo en algunospacientes pueden ser graves. Estos síntomas suelen presentarse durante los primerosdías de la interrupción del tratamiento. Sin embargo, en raras ocasiones se hancomunicado casos de pacientes en los que han aparecido estos síntomas tras olvidaruna dosis de forma inadvertida. Normalmente estos síntomas son autolimitados y seresuelven en dos semanas, aunque en algunos pacientes su duración se puedeprolongar. Por lo tanto es importante tener en cuenta que cuando se suspende eltratamiento con venlafaxina debe reducirse gradualmente la dosis durante un periodode varias semanas o incluso meses de acuerdo con las necesidades de cada paciente(ver "Reacciones de retirada observadas durante la retirada de ISRS" en la sección4.2).Se deberán monitorizar los niveles de colesterol durante el tratamiento a largo plazoya que en los ensayos clínicos se han observado elevaciones en los niveles séricos decolesterol en un 5% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina durante al menos3 meses.Acatisia/agitación psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con la apariciónde acatisia, caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar en movimiento,frecuentemente acompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Suaparición es más probable durante las primeras semanas de tratamiento. En los

pacientes en los que aparece esta sintomatología, puede ser perjudicial aumentar ladosis y puede ser necesario valorar el uso de venlafaxina.

Advertencias sobre excipientes:Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria agalactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertaspoblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no debentomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)Se han notificado reacciones adversas en pacientes que habían interrumpido eltratamiento con un IMAO y seguidamente habían comenzado tratamiento convenlafaxina, o que interrumpieron el tratamiento con venlafaxina y seguidamenteempezaron tratamiento con IMAO. Estas reacciones incluyeron temblor, mioclonía,sudoración, náuseas, vómitos, sofocos, vértigo, hipertermia con cuadros semejantes alsíndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Fármacos activos sobre el sistema serotoninérgicoBasándose en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y en su potencialsíndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuando se administrevenlafaxina en combinación con fármacos que puedan afectar los sistemas deneurotransmisores serotoninérgicos tales como los triptanes, inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina (ISRS), o litio.

IndinavirUn estudio farmacocinético realizado con indinavir ha mostrado una disminución del28% en el AUC y del 36% en la Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó lafarmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina (ODV). Se desconoce larelevancia clínica de esta interacción.

WarfarinaVenlafaxina puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina.

EtanolAl igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se deberá advertir alpaciente que evite el consumo de alcohol durante el tratamiento con venlafaxina.

HaloperidolUn estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró un descenso del 42%en el aclaramiento oral total para este fármaco, un incremento del 70% en el AUC,un incremento del 88% en la Cmáx, pero no afectó a la semivida del mismo. Estodeberá ser tenido en cuenta en pacientes que reciban haloperidol y venlafaxina deforma concomitante ya que será necesario disminuir la dosis de haloperidol.

CimetidinaCimetidina ha mostrado inhibir el efecto de primer paso hepático de venlafaxina. Esesperable que la actividad farmacológica de venlafaxina se vea ligeramenteincrementada en la mayoría de los pacientes. En ancianos y en pacientes condisfunción hepática esta interacción puede ser más pronunciada.

MINISTERIOImipraminaVenlafaxina no alteró las farmacocinéticas de imipramina o 2-hidroxi-imipramina.Sin embargo incrementó el AUC, Cmáx y Cmín de desipramina alrededor de un 35%.El AUC para 2-hidroxi-imipramina duplicó su valor de 2,5 a 4,5. Imipramina noalteró las farmacocinéticas de venlafaxina ni de O-desmetilvenlafaxina. Esto deberátenerse en cuenta en pacientes tratados con imipramina y venlafaxina de formaconcomitante.

Ketoconazol:Un estudio farmacocinético realizado con ketoconazol con metabolizadores rápidos(MR) y metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 dio como resultadoconcentraciones plasmáticas de venlafaxina y ODV mayores, en la mayoría de lossujetos a los que se les administró seguidamente ketoconazol. La Cmax de venlafaxinaaumentó un 26% en sujetos MR y un 48% en sujetos ML. Los valores de la Cmax paraODV aumentaron un 14% y un 29% en sujetos MR y ML, respectivamente. El AUCde venlafaxina aumentó un 21% en sujetos MR y un 70% en sujetos ML. Los valoresde AUC para ODV se incrementaron un 23% y un 141% en sujetos MR y ML,respectivamente.

MetoprololLa administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5 días)y metoprolol (100 mg cada 24 horas durante 5 días) llevada a cabo en un estudio deinteracción farmacocinética de ambas moléculas en voluntarios sanos dió lugar a unincremento de, aproximadamente, un 30% - 40% de las concentraciones plasmáticasde metoprolol sin que se alterasen las concentraciones plasmáticas de su metabolitoactivo, -hidroximetoprolol. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. Elmetoprolol no alteró el perfil farmacocinético de la venlafaxina o de su metabolitoactivo, O-desmetilvenlafaxina.

RisperidonaVenlafaxina incrementó el AUC de risperidona en un 32% pero no alterósignificativamente el perfil farmacocinético de la cantidad total de principio activo(suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona). Se desconoce la relevancia clínicade esta interacción.

DiazepamDiazepam no parece afectar la farmacocinética tanto de venlafaxina como de O-desmetilvenlafaxina. Venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética o lafarmacodinamia de diazepam.

LitioLas farmacocinéticas de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se ven afectadascon la administración concomitante de litio. Venlafaxina, a su vez, no tiene efectossobre la farmacocinética del litio (ver también Fármacos con actividad sobre elsistema serotoninérgico).

Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticasVenlafaxina no se une en elevada proporción a proteínas plasmáticas (27%); por ellono es esperable que la administración de venlafaxina a pacientes en tratamiento confármacos de elevada unión a proteínas plasmáticas provoque un aumento de laconcentración libre de estos fármacos.Inhibidores o inductores de los enzimas hepáticosLa inducción o inhibición en los sistemas enzimáticos hepáticos puede afectar elmetabolismo y la farmacocinética de Vandral. Cuando se administraconcomitantemente venlafaxina con un inhibidor de los enzimas hepáticos esconveniente reducir la dosis de venlafaxina al mínimo eficaz.

TriptófanoLa administración concomitante de Vandral y triptófano podría inducir una mayorincidencia de efectos secundarios relacionados con la 5-HT. No hay experiencia encuanto al uso concomitante de venlafaxina con triptófano en pacientes deprimidos.

Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450Los estudios indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil deCYP2D6. Venlafaxina no inhibió CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9 in vitro. Tampocose han hallado interacciones in vivo con los siguientes fármacos: alprazolam(CYP3A4), cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), y diazepam (CYP3A4 yCYP2C19), y tolbutamida (CYP2C9).

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo se ha establecido la seguridad de empleo de venlafaxina durante el embarazo.Venlafaxina debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencialsupera al posible riesgo. Si se usa venlafaxina durante el embarazo o poco antes delparto pueden aparecer reacciones de retirada en el recién nacido. Los neonatosexpuestos a venlafaxina después del tercer trimestre desarrollaron complicacionesque requirieron ayuda respiratoria o una hospitalización prolongada.

Uso durante la lactanciaVenlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en leche humana; por ello, estácontraindicada su administración durante la lactancia.

FertilidadEn estudios de reproducción llevados a cabo en animales con el metabolitomayoritario de venlafaxina se observó una disminución de la fertilidad. Sedesconoce la relevancia de este hallazgo en humanos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha comprobado en voluntarios sanos que Vandral no afecta la actividadpsicomotora, cognoscitiva o el comportamiento complejo, los fármacos psicoactivospueden deteriorar la facultad de juzgar, pensar o las habilidades motoras, por lo quelos pacientes deben tener precaución al manejar maquinaria peligrosa, incluyendoautomóviles, debiendo ser advertidos de tal circunstancia.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos y sistemas deacuerdo con las categorías de frecuencia siguientes:

Frecuentes: > 1%Poco frecuentes: > 0,1% y < 1%Raras: > 0,01% y < 0,1%Muy raras: <0,01%

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Astenia, fatiga.Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad.Muy raras: Anafilaxis.

Trastornos cardiovascularesFrecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente sofocos).Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.Muy raras: Prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, taquicardiaventricular (incluyendo torsade de pointes).

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos.Poco frecuentes: Bruxismo, diarrea.Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos de la sangre y el sistema linfáticoPoco frecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas.Raras: Sangrados prolongados, trombocitopenia.Muy raras: Discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis,anemia aplástica, neutropenia y pancitopenia).

Trastornos del metabolismo y la nutriciónFrecuentes: Hipercolesterolemia (especialmente tras la administraciónprolongada y a dosis elevadas), pérdida de peso.Poco frecuentes: Alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática,hiponatremia, aumento de peso.Raras: Hepatitis, Síndrome de secreción inapropiada de hormonaantidiurética (SIADH).Muy raras: Aumento de prolactina.

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivoMuy raras: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Alteración del sueño, disminución de la libido, mareos, sequedadPoco frecuentes: Apatía, alucinaciones, mioclonía, agitación.Raras: Acatisia, convulsiones, manía, síndrome neurolépticoMuy raras: Delirio, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Bostezos.Muy raras: Eosinofilia pulmonar.

MINISTERIOTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Sudoración (incluyendo sudores nocturnos).Poco frecuentes: Rash (erupción cutánea), alopecia.Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson,

Trastornos sensorialesFrecuentes: Anomalías en la acomodación, midriasis, trastornos visuales.Poco frecuentes: Percepción alterada del gusto, acúfenos.Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos del aparato reproductorFrecuentes: Eyaculación/orgasmo anormales (varones), anorgasmia,Poco frecuentes: Orgasmo anormal (mujeres), menorragia.

Trastornos renales y urinarios:Frecuentes: Trastornos de la micción (en particular dificultad para iniciar laPoco frecuentes: Retención urinaria.

Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante eltratamiento con Vandral o inmediatamente después de la interrupción del mismo,(ver sección 4.4).

El perfil de reacciones adversas en pacientes ancianos es similar al que se presenta enpacientes adultos.Con medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina se han descritoraramente hemorragias (equimosis, hemorragias ginecológicas, sangradogastrointestinal y otros sangrados cutáneos o de mucosas; ver sección 4.4).

Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento con ISRS:La retirada de venlafaxina (particularmente si se realiza de forma brusca) se asociafrecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Los síntomas de retiradacomunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendoparestesias), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación oansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea (ver sección 4.2 y sección 4.4).Aunque pueden aparecer reacciones de retirada al interrumpir el tratamiento, losdatos clínicos y preclínicos disponibles no sugieren que venlafaxina originedependencia o tolerancia.

4.9. Sobredosis

En la experiencia post-comercialización, se comunicaron casos de sobredosis devenlafaxina, en su mayoría, en combinación con otros fármacos y/o alcohol. Se hanobservado alteraciones electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT, bloqueode rama, prolongación del QRS), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia,hipotensión, vértigo, alteración del nivel de consciencia (oscilando desde lasomnolencia al coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosisSe recomienda el uso de medidas de soporte general y sintomáticas; se debenmonitorizar el ritmo cardíaco y los signos vitales.No se recomienda la inducción de la emésis cuando exista riesgo de aspiración.El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de laingestión o en pacientes sintomáticos.La administración de carbón activado puede limitar también la absorción delfármaco.La diurésis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión son de beneficio dudoso.No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos,Código ATC: N06AX16.

Vandral es un antidepresivo estructuralmente nuevo que no está relacionado químicamentecon los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivos disponibles.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Se cree que el mecanismo de la acción antidepresiva de Vandral en el hombre estárelacionado con la potenciación de la actividad neurotransmisora en el sistemanervioso central. En estudios preclínicos se ha comprobado que venlafaxina y sumetabolito principal, O-desmetilvenlafaxina, son potentes inhibidores de larecaptación de serotonina y noradrenalina, y que también inhiben débilmente larecaptación de dopamina.Los estudios en animales muestran que los antidepresivos tricíclicos pueden reducir,si se administran a largo plazo, la capacidad de respuesta de los receptores -adrenérgicos. Por el contrario, venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina reducen lacapacidad de respuesta -adrenérgica tanto en la administración aguda (dosis única)como en la administración a largo plazo.Venlafaxina y su metabolito principal son equipotentes, respecto a la acción generalsobre la recaptación de los neurotransmisores.En ensayos clínicos en pacientes hospitalizados con depresión grave y/o melancolíase ha observado un rápido inicio de acción de Vandral cuando se utiliza una dosisinicial de 150 mg al día, administrados en 3 dosis de 50 mg, seguida de unincremento gradual de 50-75 mg cada dos o tres días hasta obtener la respuestaadecuada (la dosis máxima recomendada es de 375 mg/día). Sin embargo, estos datosnecesitan confirmación.En un meta-análisis se analizó el efecto de la venlafaxina sobre la tensión arterialmediante un análisis de supervivencia multivariante con una muestra de 3.744pacientes. Se observó que el efecto de la venlafaxina dependía mucho de la dosis,siendo la incidencia de tensión diastólica supina (TAD) elevada estadística yclínicamente significativa sólo a dosis por encima de 300 mg/día. En dosis de 300mg/día o menos, el tratamiento con venlafaxina no incrementó significativamente latasa de elevación sostenida en TAD supina cuando se compararon con placebo (p.e.,2.9% versus 2.2%) (Thase, 1998).

Prevención de Recaídas / Recurrencias de la depresiónEn un estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido aVandral Retard durante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas, éstosfueron asignados al azar para continuar con Vandral Retard o placebo durante 6meses. El estudio demostró una tasa de recaídas significativamente menor en lospacientes que toman Vandral Retard en comparación con aquellos que tomanplacebo.

En otro estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido aVandral (la forma de liberación inmediata) durante una fase inicial de tratamientoabierto de 6 meses, éstos fueron asignados al azar a una terapia de mantenimientocon Vandral o placebo durante 12 meses. El estudio demostró una tasa de recurrenciasignificativamente menor en los pacientes que toman Vandral en comparación conaquellos que toman placebo.

Una vez conseguida la respuesta terapéutica, la dosis debe reducirse gradualmente,hasta alcanzar la dosis habitual, fundamentada en la respuesta y tolerancia delpaciente.In vitro, venlafaxina carece prácticamente de afinidad para los receptoresmuscarínicos, histaminérgicos y adrenérgicos del cerebro de rata. La actividadfarmacológica en estos receptores puede relacionarse con diversos efectossecundarios observados en otros fármacos antidepresivos, tales como efectosanticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares.Venlafaxina no posee una actividad inhibidora de la monoaminoxidasa.Los estudios in vitro mostraron que venlafaxina carece prácticamente de afinidadpara los receptores de opiáceos, benzodiazepinas, fenciclidina (PCP) o ácido N-metil-d-aspártico (NMDA). En cortes de cerebro, venlafaxina tampoco produce liberaciónde noradrenalina. En roedores, carece de actividad estimulante significativa sobre elsistema nervioso central.En estudios de discriminación de fármacos, en primates, venlafaxina no mostróriesgo significativo de abuso estimulante o depresivo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

BiodisponibilidadLa venlafaxina se absorbe bien (92,1 " 8,1%) y experimenta un amplio metabolismode primer paso. Tras la administración de dosis únicas de 25 a 150 mg, el promediode las concentraciones plasmáticas máximas de venlafaxina se alcanza en unas 2,4horas y oscila, aproximadamente, entre 33 y 172 ng/ml.

MetabolismoVenlafaxina se metaboliza, en gran parte, en el hígado. El promedio de semivida deeliminación de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina es de unas 5 y 11 horas,respectivamente.El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de O-desmetilvenlafaxinaestá comprendido entre unos 61 a 325 ng/ml y se alcanza en aproximadamente 4,3horas. En general, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina son proporcionales a las dosis.

Unión a proteínasVenlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se fijan a las proteínas plasmáticas en un 27% yun 30%, respectivamente.

EliminaciónVenlafaxina y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.Aproximadamente un 87% de la dosis de Vandral se recupera por la orina en el cursode 48 horas, en forma de venlafaxina inalterada, O-desmetilvenlafaxina noconjugada, O-desmetilvenlafaxina conjugada y otros metabolitos menores.

AlimentosLa administración de Vandral con alimentos prolonga ligeramente el tiempo deconcentración máxima (en unos 20-30 minutos) pero no tiene efecto sobre laconcentración máxima (Cmáx) ni la absorción de venlafaxina. De modo similar, losalimentos no alteran la Cmáx ni la formación de O-desmetilvenlafaxina.

Edad y sexoLa edad y el sexo del paciente no modifican la farmacocinética de venlafaxina. Enpersonas de más de 60 años de edad se observó una reducción del 20% delaclaramiento de O-desmetilvenlafaxina. Esto se debió probablemente a ladisminución de la función renal, característica del envejecimiento. Durante laadministración a largo plazo de venlafaxina o de O-desmetilvenlafaxina a voluntariossanos, no se observó acumulación alguna de estas sustancias.

Insuficiencia hepáticaEn algunos pacientes con cirrosis hepática compensada (insuficiencia hepáticamoderada), después de la administración de una dosis única de Venlafaxina, ladisposición farmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alterósignificativamente. La reducción del metabolismo de venlafaxina y de la eliminaciónde O-desmetilvenlafaxina generó concentraciones plasmáticas más elevadas deambos compuestos.

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía intravenosa y oralmente asujetos normales (n = 21), y a sujetos con un índice de Child-Pugh A (n = 8) y deChild-Pugh B (n = 11) (con insuficiencia hepática leve y moderada,respectivamente). La biodisponibilidad oral fue, aproximadamente, el doble en elcaso de los sujetos con insuficiencia hepática con respecto a los sujetos normales. Enlos sujetos con insuficiencia hepática, la semivida de eliminación oral de venlafaxinafue dos veces más larga y el aclaramiento por vía oral se redujo más de la mitadcomparado con sujetos normales. En los sujetos con insuficiencia hepática, lasemivida de eliminación de ODV oral se prolongó, aproximadamente, un 40%,mientras que el aclaramiento por vía oral de ODV fue similar al de los sujetosnormales. Se observó un amplio grado de variabilidad interindividual.

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, se redujo el aclaramientototal de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina y aumentó la semivida de eliminación.La reducción del aclaramiento total fue más acusada en personas con un aclaramientode creatinina inferior a 30 ml/min.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La DL50 oral de venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, en ratas hembra de 336mg/kg y en ratas macho de 673 mg/kg. Estos valores equivalen a 45-90 veces la dosismáxima recomendada en el hombre.

Los estudios de venlafaxina en ratas y ratones no revelaron evidencia decarcinogénesis. En una gama amplia de ensayos in vitro e in vivo, venlafaxina nomostró efectos mutagénicos.En un estudio en el que tanto ratas macho como hembra fueron expuestas almetabolito mayoritario de venlafaxina, ODV, se observó una disminución de lafertilidad. La exposición al metabolito ODV fue aproximadamente de 2 a 3 veces ladosis humana de 225 mg/día. Se desconoce la relevancia de este hallazgo enhumanos.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientesCelulosa microcristalina.Lactosa.Carboximetil almidón sódico de patata sin gluten.Estearato magnésico.Oxido de hierro amarillo (E-172).Oxido de hierro marrón (E-172).

6.2. IncompatibilidadesNo se conocen.

6.3. Período de validez3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar seco..6.5 Naturaleza y contenido del recipienteLos comprimidos van envasados en blisters de PVC/PVdC/Aluminio.

El contenido de los envases es:VANDRAL 37,5 comprimidos: 30 y 60 comprimidosVANDRAL 50 comprimidos: 30 comprimidosVANDRAL 75 comprimidos: 30 y 60 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminaciónNo aplicable.La eliminación de medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayanestado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A.San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOVandral 37,5 mg comprimidosNº Registro: 60.669

Vandral 50 mg comprimidosNº Registro: 60.670

Vandral 75 mg comprimidosNº Registro: 60.671

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

3 de Julio de 1995.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

SEPTIEMBRE 2008

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