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VANDRAL RETARD 150 mg capsulas de liberacion prolongada , 30 capsulas

WYETH FARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VANDRAL Retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongadaVANDRAL Retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

VANDRAL Retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada:Venlafaxina (hidrocloruro), 75 mg.VANDRAL Retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada:Venlafaxina (hidrocloruro), 150 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura de liberación prolongada.

Son cápsulas de gelatina dura que contienen esferoides blancos o blanquecinos deaproximadamente 1 mm de diámetro.Las cápsulas de Vandral Retard 75 mg son de cuerpo y tapa de color melocotón, opacos,con impresión roja.Las cápsulas de Vandral Retard 150 mg son de cuerpo y tapa alargados de color naranjaoscuro, opacos, con impresión blanca.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

- Tratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio- Trastorno de ansiedad generalizada.- Tratamiento del trastorno de ansiedad social.

4.2. Posología y forma de administración

Dosis habitualLa dosis habitual recomendada es de 75 mg al día, administrados en una soladosis por vía oral.

Si, tras dos semanas de tratamiento, no se obtiene la mejoría clínica esperada, ladosis puede incrementarse a 150 mg al día, administrados en una sola dosis.

Si se precisara, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 225 mg al día. Losincrementos de dosis deberán efectuarse a intervalos de aproximadamente 2semanas o más, pero no inferiores a 4 días.

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresiónNormalmente las dosis para la prevención de recaídas y recurrencias de ladepresión son similares a las utilizadas durante el tratamiento inicial. Lospacientes deberían ser reevaluados para valorar el beneficio de la terapia a largoplazo.

Forma de administración

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes de edad avanzada

Niños y adolescentes

Tratamiento de mantenimiento/continuación/prolongado

Vandral Retard ha mostrado ser eficaz en el tratamiento a largo plazo (hasta 12

MINISTERIOSíntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS.Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende eltratamiento con Venlafaxina, la dosis debe reducirse paulatinamente durante unperiodo de, al menos, una o dos semanas, con objeto de disminuir el riesgo de queaparezcan reacciones de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). En el caso de queaparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de una disminuciónde dosis o durante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad derestablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puedecontinuar disminuyendo la dosis de forma más gradual.En las pruebas clínicas realizadas con cápsulas de Vandral Retard, el periodo dereducción se obtuvo disminuyendo la dosis diaria 75 mg a intervalos de 1 semana.

4.3. Contraindicaciones

Vandral Retard está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida ala venlafaxina o a alguno de los excipientes.No administrar durante la lactancia.No administrar concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa(IMAO).El tratamiento con venlafaxina no debe iniciarse como mínimo, hasta pasados 14días desde la interrupción del tratamiento con IMAO; este intervalo podría sermenor en el caso de IMAO reversibles (ver información de prescripción delIMAO reversible). Venlafaxina debe interrumpirse, como mínimo, 7 días antes deiniciar el tratamiento con cualquier IMAO (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosVandral Retard no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentesmenores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideasde suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento deconfrontación e irritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayosclínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellostratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de laspruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamenteen el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datossobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere alcrecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

No se ha evaluado el uso de venlafaxina en pacientes con un historial reciente deinfarto de miocardio o cardiopatía inestable. Por ello, deberá evitarse su uso enestos pacientes.

Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes tratadoscon venlafaxina, dado que puede aumentar la presión arterial de forma dosis-dependiente (ver sección 5.1). Durante el período postcomercialización, se hancomunicado casos de tensión arterial elevada que han requerido tratamientoinmediato. Debe controlarse la hipertensión preexistente antes del tratamiento convenlafaxina.

Venlafaxina puede aumentar la frecuencia cardíaca, especialmente cuando seadministra a dosis elevadas, por lo que se deberá tener precaución en aquellospacientes cuyas condiciones pueden verse comprometidas por aumentos en lafrecuencia cardíaca.

Pueden aparecer convulsiones en el tratamiento con venlafaxina y deberáadministrarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Noobstante, en los estudios previos a la comercialización no se produjeronconvulsiones durante la utilización de Vandral Retard en el tratamiento de ladepresión, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social.

Dado que venlafaxina puede producir midriasis, se recomienda vigilarestrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada o pacientes conriesgo de padecer glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá usar venlafaxina con precauciónen pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de trastorno bipolar,debido a que pueden aparecer cuadros de manía o hipomanía durante eltratamiento. No obstante, no hubo casos de manía o hipomanía en los estudios queutilizaron Vandral Retard en el Trastorno de Ansiedad Generalizada.

Durante el tratamiento con venlafaxina, puede aparecer hiponatremia y/osíndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH),normalmente en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluyendoancianos y pacientes en tratamiento con diuréticos.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción depacientes que han recibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo eltratamiento con venlafaxina, la reducción o la discontinuidad en la dosis.Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina debe administrarsecuidadosamente en aquellos pacientes con historiales de agresión.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asociacon un riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio(acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que sealcanza una remisión significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarsedurante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben serestrechamente vigilados durante ese periodo. La experiencia clínica indica que elriesgo de suicidio puede aumentar cuando comienza a mejorar el cuadro clínico.

Otros estados psiquiátricos para los que se prescribe venlafaxina también puedenasociarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con elsuicidio. Además, estos estados pueden ser comórbidos con el trastorno depresivomayor. Por tanto, deben considerarse las mismas precauciones adoptadas paratratar a pacientes con trastorno depresivo mayor que para tratar a pacientes conotros trastornos psiquiátricos.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados conel suicidio y aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicidaprevio al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas ointento de suicidio , por lo que deben ser cuidadosamente vigilados durante eltratamiento. Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo de fármacosantidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró unaumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos encomparación con el placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

La estrecha supervisión de los pacientes y en particular de aquellos con altoriesgo debe acompañar a la terapia farmacológica especialmente al inicio deltratamiento y tras los cambios de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) debenser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición de cualquierempeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambiosinusuales en el comportamiento y de buscar atención médica inmediatamente sipersisten estos síntomas.

Dado el riesgo de suicidio de los pacientes con depresión, se deberá prescribirinicialmente el envase con el número menor de cápsulas con la finalidad dereducir el riesgo de sobredosis (ver sección 4.8).

Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina pueden dar lugar aanomalías de la agregación plaquetaria. Se han descrito algunos casos dehemorragias de diferente localización con inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina. Este hecho debe tenerse en cuenta especialmente en aquellospacientes que, además estén recibiendo anticoagulantes, medicamentos queafecten la función plaquetaria (p.ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas,antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel,antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan incrementar el riesgo dehemorragia. Al igual que ocurre con otros inhibidores de la recaptación deserotonina, asimismo deberá tenerse especial precaución con los pacientes quepresenten trastornos hemorrágicos o predisposición a los mismos.

Venlafaxina no está indicada como agente adelgazante ni en monoterapia ni encombinación con otros productos ya que en esta indicación no se ha demostradosu seguridad y eficacia.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS:

Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas deretirada, particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de formabrusca (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos las reacciones adversasobservadas durante la suspensión del tratamiento se presentaron enaproximadamente el 31% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 17%de los pacientes que utilizaron placebo.

El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que seencuentran la duración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de lareducción de dosis. Los síntomas de retirada comunicados con mayor frecuenciason mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias), alteraciones delsueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/ovómitos, temblor y cefalea. Generalmente estos síntomas son leves o moderados,sin embargo en algunos pacientes pueden ser graves. Estos síntomas suelenpresentarse durante los primeros días de interrupción del tratamiento. Sinembargo, en raras ocasiones se han comunicado casos de pacientes en los que hanaparecido estos síntomas tras olvidar una dosis de forma inadvertida.Normalmente estos síntomas son autolimitados y se resuelven en dos semanas,aunque en algunos pacientes su duración se puede prolongar. Por lo tanto, esimportante tener en cuenta que cuando se suspende el tratamiento con venlafaxinadebe reducirse gradualmente la dosis durante un periodo de varias semanas oincluso meses de acuerdo con las necesidades de cada paciente (ver "Reaccionesde retirada observadas durante la retirada de ISRS" en la sección 4.2).

Se deberán monitorizar los niveles de colesterol durante el tratamiento a largoplazo ya que en los ensayos clínicos se han observado elevaciones en los nivelesséricos de colesterol en un 5% de los pacientes en tratamiento con venlafaxinadurante al menos 3 meses.

Acatisia/agitación psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con laaparición de acatisia, caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar enmovimiento, frecuentemente acompañadas de dificultad para sentarse opermanecer en reposo. Su aparición es más probable durante las primerassemanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece esta sintomatología,puede ser perjudicial aumentar la dosis y puede ser necesario valorar el uso devenlafaxina.

Vandral Retard es una formulación de liberación sostenida gracias a que contieneesferoides que hacen posible la liberación del fármaco de forma lenta en elaparato digestivo. Estos esferoides poseen una parte insoluble que es eliminadapor las heces, siendo en ocasiones visibles en las mismas.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)Se han notificado reacciones adversas en pacientes que habían interrumpido eltratamiento con un IMAO y seguidamente habían comenzado tratamiento convenlafaxina, o que interrumpieron el tratamiento con venlafaxina y seguidamenteempezaron tratamiento con IMAO. Estas reacciones incluyeron temblor,mioclonía, sudoración, náuseas, vómitos, sofocos, vértigo, hipertermia concuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgicoBasándose en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y su potencialde desencadenar un síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuandose administre venlafaxina en combinación con fármacos que puedan afectar lossistemas de neurotransmisores serotoninérgicos tales como los triptanes,inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o litio.

IndinavirUn estudio farmacocinético realizado con indinavir ha mostrado una disminucióndel 28% en el AUC y del 36% en la Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó lafarmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina (ODV). Se desconoce larelevancia clínica de esta interacción.

WarfarinaVenlafaxina puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina.

MINISTERIOEtanolAl igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se deberá advertiral paciente que evite el consumo de alcohol durante el tratamiento convenlafaxina.

HaloperidolUn estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró un descenso del42% en el aclaramiento oral total para este fármaco, un incremento del 70% en elAUC, un incremento del 88% en la Cmáx, pero no afectó a la semivida del mismo.Esto deberá ser tenido en cuenta en pacientes que reciban haloperidol yvenlafaxina de forma concomitante ya que será necesario disminuir la dosis dehaloperidol.

CimetidinaCimetidina ha mostrado inhibir el efecto de primer paso hepático de venlafaxina.Es esperable que la actividad farmacológica de venlafaxina se vea ligeramenteincrementada en la mayoría de los pacientes. En ancianos y en pacientes condisfunción hepática esta interacción puede ser más pronunciada.

ImipraminaVenlafaxina no alteró las farmacocinéticas de imipramina o 2-hidroxi-imipramina. Sin embargo incrementó el AUC, Cmáx y Cmín de desipraminaalrededor de un 35%. El AUC para 2-hidroxi-imipramina duplicó su valor de 2,5a 4,5. Imipramina no alteró las farmacocinéticas de venlafaxina ni de O-desmetilvenlafaxina. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes tratados conimipramina y venlafaxina de forma concomitante.

Ketoconazol:Un estudio farmacocinético realizado con ketoconazol con metabolizadoresrápidos (MR) y metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 dio como resultadoconcentraciones plasmáticas de venlafaxina y ODV mayores, en la mayoría de lossujetos a los que se les administró seguidamente ketoconazol. La Cmax devenlafaxina aumentó un 26% en sujetos MR y un 48% en sujetos ML. Los valoresde la Cmax para ODV aumentaron un 14% y un 29% en sujetos MR y sujetos ML,respectivamente. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en sujetos MR y un70% en sujetos ML. Los valores de AUC para ODV se incrementaron un 23% yun 141% en sujetos MR y ML, respectivamente.

MetoprololLa administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5días) y metoprolol (100 mg cada 24 horas durante 5 días) llevada a cabo en unestudio de interacción farmacocinética de ambas moléculas en voluntarios sanosdio lugar a un incremento de, aproximadamente, un 30%-40% de lasconcentraciones plasmáticas de metoprolol sin que se alterasen lasconcentraciones plasmáticas de su metabolito activo, -hidroximetoprolol. Sedesconoce la relevancia clínica de este hecho. El metoprolol no alteró el perfilfarmacocinético de la venlafaxina o de su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina.

RisperidonaVenlafaxina incrementó el AUC de risperidona en un 32% pero no alterósignificativamente el perfil farmacocinético de la cantidad total de principioactivo (suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona). Se desconoce larelevancia clínica de esta interacción.

DiazepamDiazepam no parece afectar la farmacocinética tanto de venlafaxina como de O-desmetilvenlafaxina. Venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética o lafarmacodinamia de diazepam.

LitioLas farmacocinéticas de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se ven afectadascon la administración concomitante de litio. Venlafaxina a su vez no tiene efectossobre la farmacocinética del litio (ver también el apartado Fármacos conactividad sobre el sistema serotoninérgico).

Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticasVenlafaxina no se une en elevada proporción a proteínas plasmáticas (27%); porello, no es esperable que la administración de venlafaxina a pacientes entratamiento con fármacos de elevada unión a proteínas plasmáticas provoque unaumento de la concentración libre de estos fármacos.

Inhibidores o inductores de los enzimas hepáticosLa inducción o inhibición en los sistemas enzimáticos hepáticos puede afectar elmetabolismo y la farmacocinética de Vandral Retard. Cuando se administraconcomitantemente venlafaxina con un inhibidor de los enzimas hepáticos, esconveniente reducir la dosis de venlafaxina al mínimo eficaz.

TriptófanoLa administración concomitante de Vandral Retard y triptófano podría induciruna mayor incidencia de efectos secundarios relacionados con la 5-HT. No hayexperiencia en cuanto al uso concomitante de venlafaxina con triptófano enpacientes deprimidos.

Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450Los estudios indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil deCYP2D6. Venlafaxina no inhibió CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9 in vitro.Tampoco se han hallado interacciones in vivo con los siguientes fármacos:alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), ydiazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9).

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo se ha establecido la seguridad de empleo de venlafaxina durante el embarazo.Venlafaxina debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficiopotencial supera al posible riesgo. Si se usa venlafaxina durante el embarazo opoco antes del parto, pueden aparecer reacciones de retirada en el recién nacido.Los neonatos expuestos a venlafaxina después del tercer trimestre desarrollaroncomplicaciones que requirieron ayuda respiratoria o una hospitalizaciónprolongada.

Uso durante la lactanciaVenlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en leche humana; por ello estácontraindicada su administración durante la lactancia.

FertilidadEn estudios de reproducción llevados a cabo en animales con el metabolitomayoritario de venlafaxina se observó una disminución de la fertilidad. Sedesconoce la relevancia de este hallazgo en humanos (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha comprobado en voluntarios sanos que Vandral Retard no afecta laactividad psicomotora, cognoscitiva o el comportamiento complejo, los fármacospsicoactivos pueden deteriorar la facultad de juzgar, pensar o las habilidadesmotoras, por lo que los pacientes deben tener precaución al manejar maquinariapeligrosa, incluyendo automóviles, debiendo ser advertidos de tal circunstancia.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos y sistemas deacuerdo con las categorías de frecuencia siguientes:

Frecuentes: > 1%Poco frecuentes: > 0,1% y < 1%Raras: > 0,01% y < 0,1%Muy raras: <0,01%

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Astenia, fatiga.Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad.Muy raras: Anafilaxis.

Trastornos cardiovascularesFrecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente sofocos).Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.Muy raras: Prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular,

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos.Poco frecuentes: Bruxismo, diarrea.Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos de la sangre y el sistema linfáticoPoco frecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas.Raras: Sangrados prolongados, trombocitopenia.Muy raras: Discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis,

Trastornos del metabolismo y la nutriciónFrecuentes: Hipercolesterolemia (especialmente tras la administraciónPoco frecuentes: Alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática,Raras: Hepatitis, Síndrome de secreción inapropiada de hormonaMuy raras: Aumento de prolactina.

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivoMuy raras: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Alteración del sueño, disminución de la libido, mareos,Poco frecuentes: Apatía, alucinaciones, mioclonía, agitación.Raras: Acatisia, convulsiones, manía, síndrome neurolépticoMuy raras: Delirio, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Bostezos.Muy raras: Eosinofilia pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Sudoración (incluyendo sudores nocturnos).Poco frecuentes: Rash (erupción cutánea), alopecia.Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson,

Trastornos sensorialesFrecuentes: Anomalías en la acomodación, midriasis, trastornosvisuales.Poco frecuentes: Percepción alterada del gusto, acúfenos.

Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos del aparato reproductorFrecuentes: Eyaculación/orgasmo anormales (varones), anorgasmia,Poco frecuentes: Orgasmo anormal (mujeres), menorragia.

Trastornos renales y urinarios:Frecuentes: Trastornos de la micción (en particular dificultad paraPoco frecuentes: Retención urinaria.

Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante eltratamiento con Vandral o inmediatamente después de la interrupción del mismo(ver sección 4.4).

El perfil de reacciones adversas en pacientes ancianos es similar al que sepresenta en pacientes adultos.

MINISTERIOCon medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina se han descritoraramente hemorragias (equimosis, hemorragias ginecológicas, sangradogastrointestinal y otros sangrados cutáneos o de mucosas, ver sección 4.4).

Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento con ISRS:La retirada de venlafaxina (particularmente si se realiza de forma brusca) seasocia frecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Los síntomas deretirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales(incluyendo parestesias), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio ypesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea (versección 4.2 y sección 4.4).Aunque pueden aparecer reacciones de retirada al interrumpir el tratamiento, losdatos clínicos y preclínicos disponibles no sugieren que venlafaxina originedependencia o tolerancia.

4.9 Sobredosis

En la experiencia post-comercialización, se comunicaron casos de sobredosis devenlafaxina en su mayoría en combinación con otros fármacos y/o alcohol. Se hanobservado alteraciones electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT,bloqueo de rama, prolongación del QRS), taquicardia sinusal y ventricular,bradicardia, hipotensión, vértigo, alteración del nivel de conciencia (oscilandodesde la somnolencia al coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosisSe recomienda el uso de medidas de soporte general y sintomáticas; se debenmonitorizar el ritmo cardíaco y los signos vitales.No se recomienda la inducción de la emésis cuando exista riesgo de aspiración.El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de laingestión o en pacientes sintomáticos.La administración de carbón activado puede limitar también la absorción delfármaco.La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión son de beneficiodudoso.No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos,Código ATC: N06AX16.

Vandral Retard es un antidepresivo estructuralmente nuevo que no está relacionadoquímicamente con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivosdisponibles.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

DepresiónEl mecanismo de la acción antidepresiva de venlafaxina en el hombre estárelacionado con la potenciación de la actividad neurotransmisora en el sistemanervioso central. En estudios preclínicos se ha comprobado que la venlafaxina ysu metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina, son unos potentes inhibidores dela recaptación de serotonina y noradrenalina, y que también inhibe débilmente larecaptación de dopamina.Los estudios en animales muestran que los antidepresivos tricíclicos, si seadministran a largo plazo, pueden reducir la capacidad de respuesta de losreceptores -adrenérgicos centrales. Por el contrario, venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina reducen la capacidad de respuesta -adrenérgica tanto en laadministración aguda (dosis única) como en la administración a largo plazo. Estosúltimos resultados pueden predecir un comienzo más rápido de la actividad de lavenlafaxina. La venlafaxina y la ODV son muy parecidas en cuanto a su acciónglobal sobre la recaptación de los neurotransmisores.

Venlafaxina carece prácticamente de afinidad por los receptores muscarínicoscolinérgicos, H1 -histaminérgicos o 1-adrenérgicos. La actividad farmacológicaen estos receptores puede relacionarse con diversos efectos secundariosrelacionados con otros fármacos antidepresivos, tales como efectosanticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares.En un meta-análisis se analizó el efecto de la venlafaxina sobre la tensión arterialmediante un análisis de supervivencia multivariante con una muestra de 3.744pacientes. Se observó que el efecto de la venlafaxina dependía mucho de la dosis,siendo la incidencia de tensión diastólica supina (TAD) elevada estadística yclínicamente significativa sólo a dosis por encima de 300 mg/día. En dosis de 300mg/día o menos, el tratamiento con venlafaxina no incrementó significativamentelas tasa de elevación sostenida en TAD supina cuando se compararon con placebo(p.e. 2,9% versus 2,2%) (Thase, 1998).

Prevención de Recaídas / Recurrencias de la depresiónEn un estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido aVandral Retard durante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas, éstosfueron asignados al azar para continuar con Vandral Retard o placebo durante 6meses. El estudio demostró una tasa de recaídas significativamente menor en lospacientes que toman Vandral Retard en comparación con aquellos que tomanplacebo.

En otro estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondidoa Vandral (la forma de liberación inmediata) durante una fase inicial detratamiento abierto de 6 meses, fueron asignados al azar a una terapia demantenimiento con Vandral o placebo durante 12 meses. El estudio demostró unatasa de recurrencia significativamente menor en los pacientes que toman Vandralen comparación con aquellos que toman placebo.

Trastorno de ansiedad generalizadaLa eficacia de Vandral Retard en el tratamiento del trastorno de ansiedadgeneralizada (TAG) se ha establecido en cuatro ensayos clínicos controlados conplacebo. Los estudios se llevaron a cabo con pacientes ambulatorios que cumplíanlos criterios DSM-IV para el trastorno de ansiedad generalizada:

En los dos estudios a corto plazo (8 semanas de duración), realizados frente aplacebo con dosis de venlafaxina de 75, 150 y 225 mg/día, venlafaxina demostróser superior a placebo con las tres dosis, aunque las dos dosis más altasdemostraron resultados superiores.

Existen datos de otros dos estudios a largo plazo (6 meses de duración), uno deellos con dosis flexibles entre 75 y 225 mg/día, y otro con dosis fijas de 37,5, 75 y150 mg/día.

En ambos estudios las dosis iguales o superiores a 75 mg/día demostraron unaeficacia superior a placebo tanto a corto plazo (8 semanas) como a largo plazo (6meses).

La proporción de respondedores en el primer estudio basada en la HAM-A totalfue entre 77 - 89% con Vandral Retard frente al 46 ­ 49% con placebo (8 semanas/ 6 meses). En el segundo estudio, y basado en el criterio CGI, los respondedoresfueron del 67 - 82% con Vandral Retard a las 8 semanas, y del 75 - 81% a los 6meses, frente a un 48% con placebo.

Trastorno de ansiedad social (fobia social)La eficacia de Vandral Retard en el tratamiento del trastorno de ansiedad social seestableció en cuatro ensayos clínicos a corto plazo (12 semanas de duración) y enuno a largo plazo (6 meses de duración). Los estudios fueron controlados conplacebo e incluyeron pacientes ambulatorios que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno de ansiedad social.

En los cuatro estudios a corto plazo, en los que se administró Vandral Retard adosis flexible (75 a 225 mg) según la respuesta del paciente, Vandral Retardconsiguió reducir la puntuación de la variable principal de eficacia (escala deAnsiedad Social de Liebowtitz), obteniéndose resultados estadísticamentesignificativos frente a placebo desde el final de la primera semana en un estudio, ydesde la tercera semana de tratamiento hasta el último valor medido en la semana12 de tratamiento, en los otros tres estudios. En el análisis de respondedores,basado en la escala de Impresión Clínica Global (CGI), se encontraron tasas derespondedores significativamente superiores en el grupo de Vandral Retard (entreel 44 y el 69% de los pacientes) frente al de placebo (entre el 30 y el 36% de lospacientes).

En el estudio a largo plazo en el que se administró Vandral Retard o bien a dosisfija de 75 mg o bien a dosis flexible entre 150 y 225 mg, Vandral Retardconsiguió reducir la puntuación de la escala de Ansiedad Social de Liebowitz deforma estadísticamente significativa frente a placebo entre las semanas 6 y 28 enambos grupos de dosis. La tasa de respondedores fue estadísticamente superiorpara Vandral Retard tanto en la semana 12 (53%) como en la 28 (58%) encomparación con el placebo (28% y 33% en la semana 12 y 28, respectivamente).En cuanto a la tasa de remisión (puntuación en la Escala de Ansiedad Social deLiebowitz <30) el porcentaje fue significativamente superior para el VandralRetard a las 12 y 28 semanas (24 y 31%, respectivamente) con respecto al placebo(11 y 16% respectivamente).

En el grupo de Vandral Retard dosis combinada (grupos dosis fija y dosisflexible) hubo una tasa de respondedores y una tasa de remisiónsignificativamente mejores en la semana 28 que en la semana 12.

5.2. Propiedades farmacocinéticasFarmacocinética

MINISTERIOLas concentraciones del estado de equilibrio de venlafaxina y de ODV sealcanzan en el plazo de 3 días tras su administración repetida por vía oral. Lavenlafaxina y la ODV muestran una cinética lineal a lo largo del nivel de dosis de75 a 450 mg/día. El aclaramiento plasmático en estado de equilibrio (media + DE)de la venlafaxina y de la ODV es de 1,3+0,6 y 0,4+0,2 L/h/kg, respectivamente.La semivida de eliminación aparente es de 5+2 y 11+2 horas, respectivamente; yel volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) es de 7,5+3,7 y5,7+1,8 L/kg, respectivamente.

AbsorciónDe acuerdo a los estudios de balance de masas, se absorbe como mínimo el 92%de una dosis oral única de venlafaxina, lo que indica que la absorción de ésta esprácticamente completa. Sin embargo, el metabolismo presistémico de lavenlafaxina (que origina fundamentalmente el metabolito activo, ODV) reduce labiodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 42%+15%.

Tras la administración de Vandral Retard, las concentraciones plasmáticasmáximas de venlafaxina y de ODV se alcanzan en el plazo de 6,0±1,5 y 8,8±2,2horas, respectivamente. La tasa de absorción de la venlafaxina tras laadministración de Vandral Retard cápsulas es más lenta que su tasa deeliminación. En consecuencia, la semivida de eliminación aparente de lavenlafaxina tras la administración de Vandral Retard (15±6 horas) es realmente lavida media de absorción en vez de la auténtica semivida de disposición (5±2horas) que se observa tras la administración de un comprimido de liberacióninmediata.

En la administración de dosis diarias iguales de venlafaxina en forma decomprimido de liberación inmediata o en forma de cápsula de liberaciónprolongada, la exposición (AUC, área bajo la curva de concentración) a lavenlafaxina y a la ODV fue similar con los dos tratamientos, mientras que lafluctuación de las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor tras eltratamiento con la cápsula de Vandral Retard. Por tanto, la cápsula de liberaciónprolongada de venlafaxina resulta en una tasa de absorción más lenta, pero en unaabsorción (es decir, AUC) de la misma cuantía que con el comprimido devenlafaxina de liberación inmediata.

MetabolismoTras su absorción, la venlafaxina sufre un amplio metabolismo presistémico en elhígado. Aunque el metabolito principal de la Venlafaxina es la ODV, lavenlafaxina también se metaboliza a N-desmetilvenlafaxina, N,O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos menores. Los estudios in vitro indicanque la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que laformación de la N-desmetilvenlafaxina lo es por las isoenzimas CYP3A3/4. Losresultados de los estudios in vitro se han confirmado en un estudio clínico consujetos que eran malos y buenos metabolizadores por la isoenzima CYP2D6: Apesar de las diferencias metabólicas entre los metabolizadores malos y buenos porla CYP2D6, la exposición total a la suma de las dos sustancias activas(venlafaxina y ODV) fue similar en los dos grupos de metabolizadores. Porconsiguiente, tanto los malos como los buenos metabolizadores por la CYP2D6pueden recibir tratamiento con la misma pauta de Vandral Retard.

Eliminación

Interacciones Alimentos-Fármaco

Edad y sexo

Insuficiencia hepática

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía intravenosa y oralmente

Insuficiencia renal

La reducción del aclaramiento total fue más acusada en personas con unaclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLa DL50 oral de la venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, en ratas hembra de336 mg/kg y de 673 mg/kg en ratas macho. Estos valores equivalen a 45-90 vecesla dosis máxima recomendada en el hombre.

Los estudios con venlafaxina en ratas y en ratones no revelaron evidencia decarcinogénesis. En una amplia gama de ensayos in vitro e in vivo, venlafaxina nomostró efectos mutagénicos.

En un estudio en el que tanto ratas macho como hembra fueron expuestas almetabolito mayoritario de venlafaxina (ODV), se observó una disminución de lafertilidad. La exposición al metabolito ODV fue aproximadamente de 2 a 3 vecesla dosis humana de 225 mg/día. Se desconoce la relevancia de este hallazgo enhumanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCelulosaEtilcelulosaHidroxipropilmetilcelulosa.Componentes de la cápsula:Rojo óxido de hierro (E-172),Amarillo óxido de hierro (E-172),Dióxido de titanio (E-171),GelatinaTinta.

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Período de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar seco.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteLas cápsulas van envasadas en blisters de PVC/Aluminio.

El contenido de los envases es:Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada: Blisters de 14 y 30cápsulasVandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada: Blisters de 14 y 30cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

MINISTERIO6.6 Precauciones especiales de eliminaciónNo aplicable.La eliminación de medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayanestado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A.San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongadaNº Registro: 62.401

Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongadaNº Registro: 62.402

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada22 de Abril de 1999

Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada22 de Abril de 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

SEPTIEMBRE 2008

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