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ANGIOX 250MG 10 VIALES POL SOL INYECT

THE MEDICINES COMPANY UK LTD

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina.

Después de la reconstitución, 1 mililitro contiene 50 mg de bivalirudina.Después de la dilución, 1 mililitro contiene 5 mg de bivalirudina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanco amarillento.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con síndrome coronario agudo (angina inestable/infarto de miocardiosin elevación del segmento ST (AI/ IAMNST)) que van a ser sometidos a una intervención de formaurgente o temprana. Angiox debe ser administrado junto con aspirina y clopidogrel.

Anticoagulante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

4.2 Posología y forma de administración

Angiox está destinado a uso intravenoso (IV). Angiox debe ser administrado por un médicoespecializado en cuidados coronarios agudos o en procedimientos de intervención coronaria.

Adultos/Pacientes de edad avanzada

Síndrome coronario agudo (SCA)

La dosis inicial recomendada de Angiox en pacientes con SCA es un bolo intravenoso de 0,1 mg/kgseguido de una perfusión de 0,25 mg/kg/h. Los pacientes que tienen que ser tratados médicamentepueden continuar la perfusión de 0,25 mg/kg/h hasta 72 horas.

Si el paciente se somete a una ICP, debe administrarse un bolo adicional de 0,5 mg/kg y la perfusióndebe incrementarse a 1,75 mg/kg/h el tiempo que dure la intervención.

Tras la ICP, la dosis de perfusión reducida de 0,25 mg/kg/h puede reanudarse de 4 a 12 horas despuéssi es clínicamente necesario.

Para los pacientes que se sometan a una cirugía mediante by-pass de la arteria coronaria (CBAC) sinbomba de circulación extracorpórea, debe continuarse con la perfusión IV de bivalirudina hasta elmomento de la cirugía. Justo antes de la cirugía, debe administrarse una dosis en forma de bolo de0,5 mg/kg seguido de una perfusión de 1,75 mg/kg/h durante la cirugía.

2Para los pacientes que se sometan a cirugía CBAC con bomba de circulación extracorpórea, debecontinuarse la perfusión IV de bivalirudina hasta 1 hora antes de la cirugía después de la cual laperfusión debe interrumpirse y tratar al paciente con heparina no fraccionada.

ICP

La dosis recomendada de Angiox en pacientes que se hayan sometido a una ICP es una inyecciónintravenosa en bolo de 0,75 mg/kg de peso corporal, seguida inmediatamente de una perfusiónintravenosa a una velocidad de 1,75 mg/kg de peso corporal/hora durante, por lo menos, el tiempo quedure la intervención. Si está clínicamente justificado se puede alargar la perfusión hasta un máximo de4 horas tras la intervención coronaria percutánea. No han sido evaluadas la seguridad y eficacia de unadosis única en forma de bolo de Angiox, y no se recomienda inclusive si se planea un procedimientode ICP breve.

No se precisa ningún ajuste de dosis si la función renal es normal. En caso de insuficiencia renal, debeajustarse la dosis/velocidad de perfusión. Deben adoptarse medidas de precaución en ancianos debidoa una disminución de la función renal relacionada con la edad.

Se puede utilizar el tiempo de coagulación activada (TCA) para valorar la actividad de la bivalirudina.El promedio de los valores de TCA 5 minutos después de la dosis en bolo de bivalirudina es de 365 +/-100 segundos. Si el valor de TCA al cabo de 5 minutos es inferior a 225 segundos, debe administrarseuna segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg.

A fin de reducir la posibilidad de que se produzcan valores de TCA bajos, el producto reconstituido ydiluido debe mezclarse completamente antes de su administración y la dosis en bolo debeadministrarse mediante un bolo intravenoso rápido. Cuando el valor de TCA sea superior a 225segundos no se precisará ninguna determinación posterior, siempre que la dosis para perfusión de1,75 mg/kg se administre correctamente.

La vaina arterial se puede extraer 2 horas después de haber interrumpido la perfusión de bivalirudinasin necesidad de una determinación posterior del TCA.

Insuficiencia renal

La dosis en SCA (bolo de 0,1mg/kg / perfusión de 0,25mg/kg/h) no debe ajustarse en pacientes coninsuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59ml/min) que vayan a someterse a una ICP(tanto si son tratados o no con bivalirudina para SCA) deben recibir una tasa de perfusión inferiorde 1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo no debe modificarse de la posología descrita bajo SCA o ICP.

Durante la ICP, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda determinar el tiempo decoagulación, como por ejemplo, el TCA.

El TCA debe controlarse 5 minutos después de la dosis en bolo. Si el TCA es inferior a 225 segundos,debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg y el TCA debe volverse a controlar al cabode 5 minutos tras la administración de la segunda dosis en bolo.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada incluidos en el ensayo pivotal en fase III de ICP(REPLACE-2), los valores de TCA valorados 5 minutos después del bolo de bivalirudina registraronun promedio de 366 +/- 89 segundos sin necesidad de ajuste de dosis. Al final del procedimiento de laintervención coronaria percutánea, los valores de TCA de estos pacientes registraron un promedio de355 +/- 81 segundos.

Angiox está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtraciónglomerular < 30 ml/min) y también en pacientes dependientes de diálisis (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

No se necesita ningún ajuste de la dosis. Los estudios farmacocinéticos indican que el metabolismohepático de la bivalirudina es limitado; por lo tanto, no se ha estudiado específicamente la seguridad yeficacia de bivalirudina en pacientes con insuficiencia hepática.

Niños y adolescentes

No hay una indicación relevante para el uso de Angiox en niños o adolescentes.

Uso con heparina no fraccionada de bajo peso molecular

Se puede iniciar el tratamiento con Angiox 30 minutos después de la interrupción de la administraciónpor vía intravenosa de heparina no fraccionada, o bien 8 horas después de la interrupción de laadministración por vía subcutánea de heparina de bajo peso molecular.

Uso con inhibidores de las GPIIb/IIIa

Angiox puede administrarse de forma concomitante con un inhibidor de las GPIIb/IIIa. Ver sección5.1 para más información con relación al uso de bivalirudina con o sin inhibidor de la GPIIb/IIIa.

4.3 Contraindicaciones

Angiox está contraindicado en pacientes con:

· hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o a alguno de los excipientes del producto, o a lashirudinas.· hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/otrastornos de la coagulación irreversibles.· hipertensión incontrolada grave y endocarditis bacteriana subaguda.· insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y en pacientesdependientes de diálisis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Angiox no está destinado para uso intramuscular. No administrar por vía intramuscular.

Hemorragia: los pacientes deben someterse a un cuidadoso examen para detectar posibles síntomas ysignos de hemorragia durante el tratamiento especialmente si se combina la bivalirudina con otroanticoagulante (ver sección 4.5). Aunque la mayoría de hemorragias asociadas con la bivalirudina seproducen en el lugar de punción arterial en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, lahemorragia puede ocurrir en cualquier lugar durante el tratamiento. Una disminución de causadesconocida del hematocrito, la hemoglobina o la tensión arterial puede indicar hemorragia. Se debesuspender el tratamiento si se observa o se sospecha la existencia de hemorragia.

No existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina, pero su efecto desaparece rápidamente (t½ de35 a 40 minutos).

Coadministración con inhibidores plaquetarios o anticoagulantes: se puede esperar que el usocombinado de anticoagulantes aumente el riesgo de hemorragia (ver sección 4.5). Cuando se combinela bivalirudina con un inhibidor plaquetario o con un anticoagulante, se deberán vigilar periódicamentelos parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

En los pacientes que toman warfarina y reciben tratamiento con bivalirudina, deberá considerarse lamonitorización del Índice Normalizado Internacional para asegurarse que vuelve a los valorespretratamiento tras interrumpir el tratamiento con bivalirudina.

Hipersensibilidad: se han notificado de forma poco frecuente reacciones de hipersensibilidad de tipoalérgico en estudios clínicos. Deben tomarse las precauciones necesarias para tratar estas reacciones.Se debe informar a los pacientes de los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad, queincluyen ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión yanafilaxis. En caso de shock, se deben aplicar los estándares médicos actuales para su tratamiento.Durante la experiencia post-comercialización, en raras ocasiones se han notificado casos de anafilaxis,incluido el shock anafiláctico con desenlace fatal (ver sección 4.8).

Los anticuerpos positivos frente a la bivalirudina derivados del tratamiento son raros y no se hanasociado con pruebas clínicas de reacciones alérgicas o anafilácticas. Deben adoptarse medidas deprecaución en pacientes tratados previamente con lepirudina que hayan desarrollado anticuerpos frentea dicha sustancia.

Se ha observado formación de trombo durante los procedimientos de braquiterapia con radiacióngamma con Angiox.

Angiox debe utilizarse con precaución durante los procedimientos de braquiterapia con radiación beta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios de interacción con inhibidores plaquetarios, entre ellos ácidoacetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida o tirofibán. Los resultados no indicaninteracciones farmacodinámicas con estos medicamentos.

Partiendo del conocimiento de su mecanismo de acción, se prevé que el uso combinado demedicamentos anticoagulantes (heparina, warfarina, trombolíticos o agentes antiplaquetarios) aumenteel riesgo de hemorragia.

En cualquier caso, si la bivalirudina se asocia con un inhibidor plaquetario o fármaco anticoagulante,deberán determinarse de forma periódica los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos adecuados sobre el uso de bivalirudina en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales no son suficientes respecto a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo del embrión y elfeto, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para loshumanos.

Angiox no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

Se desconoce si la bivalirudina se excreta en la leche materna. Angiox debe administrarse conprecaución en mujeres en período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El ensayo clínico ACUITY (SCA)

Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizadocon 13.819 pacientes con SCA; 4.612 fueron tratados al azar con bivalirudina sola, 4.604 al azar conbivalirudina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa y 4.603 al azar con heparina no fraccionada oenoxaparina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo decomparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y enpacientes de más de 65 años de edad, que en varones y en pacientes más jóvenes.

5Aproximadamente un 23,3% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron comomínimo una reacción adversa y un 2,1% experimentaron una reacción adversa al fármaco. Lasreacciones adversas se presentan en la Tabla 1, dónde se enumeran según el sistema de clasificaciónde órganos.

Plaquetas, sangrado y coagulación

En el ensayo clínico ACUITY, los datos relativos a hemorragias se obtuvieron por separado de lasreacciones adversas.

La hemorragia mayor se midió mediante las escalas de hemorragias mayores ACUITY y TIMIdefinidas en las notas al pie de la Tabla 2. La hemorragia menor se definió como cualquier efectoadverso hemorrágico observado que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. Lahemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente ( 1/10) y la mayor de forma frecuente ( 1/100 y< 1/10).

Tanto las hemorragias mayores como las menores, fueron significativamente menos frecuentes en elgrupo de bivalirudina sola que en los grupos tratados con heparina más inhibidor de las GPIIb/IIIa ybivalirudina más inhibidor de las GPIIb/IIIa (ver Tabla 2). Se observaron reducciones similares dehemorragia en pacientes a los que se les sustituyó la administración de heparinas a bivalirudina (N =2.078).

Tabla 1. Ensayo clínico ACUITY: Datos de reacciones adversas al medicamento

Muy Frecuente Poco frecuente RaraSistema de clasificación deórganosTrastornos de la sangre y Incremento del INR,sistema linfático Trombocitopenia,Trastornos del sistema HipersensibilidadinmunológicoTrastornos del sistema CefaleanerviosoTrastornos cardíacos BradicardiaTrastornos vasculares Hemorragia Hemorragia Hematoma, Hemorragia,Trastornos Náuseas, vómitosgastrointestinalesTrastornos de la piel y del Rash, urticariatejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración

Tabla 2. Ensayo ACUITY: Criterios de valoración al cabo de 30 días (poblaciones porintención de tratar)

bivalirudina HNF/enoxHemorragia mayor 3,0 5,3 5,7ACUITY1Hemorragia mayor TIMI2 0,9 1,7 1,9

1La hemorragia mayor ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes:hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, hemorragia en el lugar de acceso que requirieseintervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de inyección 5 cm de diámetro,disminución de la concentración de hemoglobina 4 g/dl sin lugar de hemorragia identificado,descenso de la hemoglobina 3 g/dl con lugar de hemorragia identificado, re-intervención porhemorragia, transfusión de cualquier producto sanguíneo (ver Tabla 2).2La hemorragia mayor TIMI se definió como hemorragia intracraneal o un descenso en laconcentración de hemoglobina 5g/dL.

La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina (ver Tabla 3).Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1%(poco frecuente), fueron "otro" lugar de punción, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz ogarganta.

Tabla 3. Ensayo clínico ACUITY: Datos de la frecuencia del sitio de hemorragia a los 30días (poblaciones por intención de tratar)

BivalirudinaSitio de hemorragia GPIIb/IIIaHematoma en el lugar deinyección < 5 cmHemorragia superficial en ellugar de inyecciónEquimosis 3,7 6,0 5,8Epistaxis 0,7 1,9 1,4Hematoma en el lugar deinyección > 5 cm 0,7 2,2 2,2Sangrado gingival 0,3 1,5 0,6Genitourinario 0,3 1,1 0,9Gastrointestinal 0,5 0,7 0,9Lugar de punción de la vaina 0,4 0,7 0,5Retroperitoneal 0,2 0,6 0,5Hemoptisis 0,1 0,5 0,3Melena 0,3 0,3 0,4Oído, Nariz o Garganta 0,1 0,2 0,1Cardio/pulmonar <0,1 0,1 0,1Intracraneal <0,1 <0,1 0,1Otros 3,5 4,4 5,4

Se describió trombocitopenia en 10 pacientes tratados con bivalirudina participantes en el ensayoclínico ACUITY (0,1%). La mayoría de estos pacientes recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrelde forma concomitante, y 6 de los 10 pacientes también recibían un inhibidor de las GPIIb/IIIa. Lamortalidad entre estos pacientes fue nula.

El ensayo clínico REPLACE-2 (ICP)

Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizadocon 6.000 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fuerontratados con bivalirudina (REPLACE-2). Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo decomparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y enpacientes de más de 65 años de edad, que en los varones y en pacientes más jóvenes.

Aproximadamente un 30% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimouna reacción adversa y un 3% experimentaron una reacción adversa al medicamento. Las reaccionesadversas se presentan en la Tabla 4, dónde se enumeran según el sistema de clasificación de órganos.

Tabla 4. Ensayo clínico REPLACE-2: Datos sobre reacciones adversas al medicamento.

Muy frecuente Frecuente Poco frecuenteSistema de clasificaciónde órganosTrastornos de la sangre y Trombocitopenia, anemiasistema linfáticoTrastornos del sistema Reacción alérgicainmunológicoTrastornos del sistema Dolor de cabezanerviosoTrastornos cardíacos Taquicardia ventricular, anginaTrastornos vasculares Hemorragia Hemorragia Trombosis, hipotensión,Trastornos respiratorios, Disneatorácicos y mediastínicosTrastornos Náuseas, vómitosgastrointestinalesTrastornos de la piel y Sarpullidodel tejido subcutáneoTrastornos Dolor de espaldamusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos generales yalteraciones en el lugarde administración

Plaquetas, hemorragia y coagulación

En el ensayo REPLACE-2, los datos de hemorragia se obtuvieron por separado de las reaccionesadversas.

La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragiaintracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que requiriese de una transfusión de, por lomenos, dos unidades de sangre total o de concentrado de glóbulos rojos, o hemorragia de la que resultaun descenso de la hemoglobina superior a 3 g/dl, o una disminución de la hemoglobina superiora 4 g/dl (ó 12% de hematocrito) sin lugar de hemorragia identificado. La hemorragia menor se definiócomo cualquier acontecimiento de hemorragia observado que no cumpliera los criterios de unahemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente ( 1/10) y la mayor deforma frecuente ( 1/100 y < 1/10).

Tanto la hemorragia mayor como la menor, fueron significativamente menos frecuentes conbivalirudina que con el grupo de comparación tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteínaIIb/IIIa. La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina (verTabla 5). Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superioral 0,1% (poco frecuente), fueron "otro" lugar de inyección, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos,nariz o garganta.

Tabla 5. REPLACE-2: Datos de frecuencia de localización de la hemorragia (bivalirudinafrente a heparina + inhibidor de las glicoproteínas IIb/IIIa).

heparinaLugar de hemorragia (N = 2.994) glicoproteínasLugar de punción de la vaina 0,8 2,5 0,001Otro lugar de inyección 0,2 0,2 1,000Retroperitoneal 0,2 0,5 0,062Gastrointestinal 0,1 0,6 0,003Oídos, nariz o garganta 0,1 0,3 0,085Genitourinario 0,2 0,125Intracraneal 0,1 1,000Cardiopulmonar 0,1 0,3 0,035Otro 0,4 0,5 0,556

Experiencia post-comercialización

Las reacciones adversas notificadas durante la extensa experiencia post-comercialización y que no sehan notificado anteriormente, se enumeran en la Tabla 6 según el sistema de clasificación de órganos.

En la experiencia post-comercialización con bivalirudina se han notificado hemorragias graves,incluyendo hemorragias que pueden producir la muerte.

Tabla 6. Reacciones adversas de bivalirudina post-comercialización.

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia desconocida

Trastornos del sistema inmunológico Reacciones anafilácticas, shock anafiláctico incluidoTrastornos vasculares Formación de trombo, incluido trombo con desenlaceTrastornos del sistema nervioso Hemorragia intracraneal

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se han publicado casos de sobredosis de hasta 10 veces la dosis recomendada.También se han publicado casos en los que la administración de hasta 7,5 mg/kg de bivalirudina en unsolo bolo. Ninguno de estos casos fue asociado con hemorragia ni con otras reacciones adversasasociadas.

9En caso de sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina y debesometerse al paciente a un examen meticuloso para detectar signos de hemorragia.

En caso de hemorragia mayor, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina. Noexiste ningún antídoto conocido para la bivalirudina; no obstante, ésta se puede eliminar mediantehemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos de la trombina, código ATC: B01AE06

Angiox contiene bivalirudina, un inhibidor directo y específico de la trombina, que se une tanto a lazona catalítica como al lugar exterior de fijación de aniones de la trombina que se encuentra en faselíquida y de la unida al coágulo.

La trombina desempeña una función fundamental en el proceso trombótico, ya que actúa escindiendoel fibrinógeno en monómeros de fibrina y activando el Factor XIII en Factor XIIIa, lo que permite a lafibrina desarrollar un entramado de enlaces cruzados covalentes que estabiliza el trombo. La trombinatambién activa los Factores V y VIII, fomentando la generación de más trombina y activa lasplaquetas, con lo que se estimula la agregación y liberación de gránulos. La bivalirudina inhibe todosestos efectos de la trombina.

La unión de la bivalirudina a la trombina y, por lo tanto, su actividad, es reversible puesto que latrombina escinde lentamente el enlace Arg3-Pro4 de la bivalirudina, lo que tiene como resultado larecuperación de la función del lugar activo de la trombina. Por consiguiente, la bivalirudina actúa alprincipio como un completo inhibidor no competitivo de la trombina, pero cambia con el tiempo y seconvierte en un inhibidor competitivo que permite que las moléculas de trombina en un principioinhibidas interactúen con otros sustratos de la coagulación y que intervengan en la coagulación, si esnecesario.

Los estudios in vitro han indicado que la bivalirudina inhibe tanto la trombina soluble (libre) como launida al coágulo. La bivalirudina permanece activa y no es neutralizada por los productos de lareacción de liberación de las plaquetas.

Los estudios in vitro también han demostrado que la bivalirudina prolonga el tiempo detromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP)del plasma humano normal de forma dependiente de la concentración, y que la bivalirudina no inducea una respuesta de agregación plaquetaria frente al suero de pacientes con un historial de síndrome detrombocitopenia/trombosis inducidas por heparina (TIH/STTIH).

En voluntarios sanos y pacientes, la bivalirudina muestra una actividad anticoagulante dependiente dela dosis y la concentración, tal como demuestra la prolongación del TCA, TTPa, TP, INR (cocienteinternacional normalizado) y TT. La administración intravenosa de bivalirudina produce unaanticoagulación mensurable en pocos minutos.

Los efectos farmacodinámicos de bivalirudina pueden valorarse con medidas de anticoagulación comoel TCA. El valor de TCA presenta una correlación positiva con la dosis y la concentración plasmáticade bivalirudina administrada. Los datos de 366 pacientes indican que el TCA no se ve afectado por eltratamiento concomitante con un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa.

En los ensayos clínicos se ha demostrado que la bivalirudina proporciona una anticoagulaciónadecuada durante los procedimientos de intervención coronaria percutánea.

10Ensayo ACUITY

El ensayo clínico ACUITY fue prospectivo, abierto, aleatorizado, de bivalirudina con o sin inhibidorde las GPIIb/IIIa (Brazos B y C, respectivamente) frente a heparina no fraccionada o enoxaparina coninhibidor de las GPIIb/IIIa (Brazo A) en 13.819 pacientes con SCA de alto riesgo.

En los brazos B y C del ensayo ACUITY, la dosis recomendada de bivalirudina fue un bolo inicial IVpost-randomización de 0,1mg/kg seguido de una perfusión IV continua de 0,25 mg/kg/h durante laangiografía o si estaba justificado clínicamente.

Para los pacientes sometidos a ICP, se administró un bolo IV adicional de 0,5mg/kg bivalirudina y lavelocidad de la perfusión IV se aumentó a 1,75 mg/kg/h.

En el Brazo A del ensayo ACUITY, se administró HNF o enoxaparina de acuerdo con las directricesrelevantes para el tratamiento de pacientes con SCA con AI y IAMNST. Los pacientes de los BrazosA y B también se aleatorizaron para recibir un inhibidor de las GPIIb/IIIa antes del momento de laaleatorización (anterior a la angiografía) o en el momento de la ICP. Un total de 356 (7,7%) de lospacientes aleatorizados al Brazo C también recibieron un inhibidor de las GPIIb/IIIa.

Las características del paciente de alto riesgo de la población ACUITY que requirió una angiografíaen 72 horas fueron equilibradas en los tres brazos de tratamiento. Aproximadamente un 77% de lospacientes sufrió isquemia recurrente, aproximadamente un 70% experimentó cambios dinámicos enel ECG o biomarcadores cardíacos elevados, aproximadamente 28% padecía diabetes yaproximadamente un 99% de los pacientes se sometió a una angiografía en 72 horas.

Tras una evaluación angiográfica, los pacientes se sometieron a tratamiento médico (33%), a ICP(56%) o a CBAC (11%). La terapia adicional antiplaquetaria utilizada en el ensayo incluyó aspirina yclopidogrel.

Los análisis primarios y los resultados del ensayo ACUITY al cabo de 30 días y del seguimiento a un1 año para toda la población (ITT) y para los pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según elprotocolo (pre-angiografía o pre-ICP) se muestran en las Tablas 7 y 8.

Tabla 7. Ensayo clínico ACUITY; Criterios de valoración para el compuesto isquémico,diferencias de riesgos tras 30-días y 1-año y sus componentes para el global de lapoblación (ITT)

Población global (ITT)Brazo A Brazo BHNF/enoxapa bival +IGPrina IIb/IIIa Dif. riesgo. Dif. riesgo+ IGP (N=4.604)IIb/IIIa %(N=4.603)%30 díasCompuesto 7,3 7,7 0,48 7,8 0,55isquémico (-0,60, 1,55) (-0,53, 1,63)Muerte 1,3 1,5 0,17 1,6 0,26IM 4,9 5,0 0,04 5,4 0,45Revascular, 2,3 2,7 0,39 2,4 0,10no planeada (-0,24, 1,03) (-0,51, 0,72)1 añoCompuesto 15,3 15,9 0,65 16,0 0,71isquémico (-0,83, 2,13) (-0,77, 2,19)Muerte 3,9 3,8 0,04 3,7 -0,18IM 6,8 7,0 0,19 7,6 0,83Revascular. 8,1 8,8 0,78 8,4 0,37no planeada (-0,36, 1,92) (-0,75, 1,50)

Tabla 8. Ensayo clínico ACUITY; Criterios de valoración al cabo de 30 días y de 1 año de laisquemia y sus componentes para los pacientes que recibieron aspirina yclopidogrel según el protocolo.

Pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según protocoloBrazo A Brazo BHNF/enoxapa bival + IGP Brazo Crina IIb/IIIa bival+ IGP (N=2.924) solaIIb/IIIa % (N=2.911)(N=2.842) %30 díasCompuesto 7,4 7,4 0,03 7,0 -0,35isquémico (-1,32, 1,38) (-1,68, 0,99)Muerte 1,4 1,4 -0,00 1,2 -0,14IM 4,8 4,9 0,04 4,7 -0,08Revascular. 2,6 2,8 0,23 2,2 -0,41no planeada (-0,61, 1,08) (-1,20, 0,39)1 añoCompuesto 16,1 16,8 0,68 15,8 -0,35isquémico (-1,24, 2,59) (-2,24, 1,54)Muerte 3,7 3,9 0,20 3,3 -0,36IM 6,7 7,3 0,60 6,8 0,19Revascular. 9,4 10,0 0,59 8,9 -0,53no planeada (-0,94, 2,12) (-2,02, 0,96)*clopidogrel pre-angiografía o pre-ICP

12La incidencia de reacciones adversas hemorrágicas tanto en la escala ACUITY como en la escalaTIMI hasta el día 30 se presenta en la Tabla 9 para el global de la población (ITT) y para pacientes querecibieron aspirina y clopidogrel según el protocolo.

Tabla 9. Ensayo clínico ACUITY; reacciones adversas hemorrágicas hasta el día 30 parala población global (ITT) y la población de pacientes que recibieron aspirina yclopidogrel según el protocolo

ITT Pacientes que recibieron aspirina yBrazo AHNF/enox+ IGP(N=4.603)Escala 5,7% 5,3% 3,0% 5,9% 5,4% 3,1%ACUITY,mayor1Escala 1,9% 1,7% 0,9% 1,9% 1,9% 0,8%TIMI,mayor2*clopidogrel pre-angiografía o pre-ICP.1La hemorragia mayor ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes:hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, hemorragia en el lugar de acceso que requirieseintervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de inyección 5cm de diámetro,disminución de la concentración de hemoglobina 4 g/dl sin lugar de hemorragia identificado,descenso de la hemoglobina 3 g/dl con lugar de hemorragia identificado, re-intervención porhemorragia, transfusión de cualquier producto sanguíneo.2La hemorragia mayor TIMI se definió como hemorragia intracraneal o un descenso en laconcentración de hemoglobina 5g/dL.

La ventaja de bivalirudina frente a HNF/enoxaparina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa enrelación a efectos adversos hemorragicos sólo se observó en el brazo de monoterpaia conbivalirudina.

Los resultados al cabo de 30 días basados en criterios de valoración cuádruples y triples procedentesde un ensayo de diseño doble ciego aleatorizado, en el que participaron más de 6.000 pacientessometidos a intervención coronaria percutánea (REPLACE-2), se muestran en la Tabla 10. Lahemorragia mayor de REPLACE-2 se definió mediante criterios no TIMI.

Tabla 10. Resultados del ensayo REPLACE-2: Criterios de valoración al cabo de 30 días(poblaciones por intención de tratar y por protocolo)

Intención de tratar Por protocoloCriterio de valoración bivalirudinaCriterio de valoración 9,2 10,0 9,2 10,0cuádrupleCriterio de valoración 7,6 7,1 7,8 7,1triple*Componentes:Muerte 0,2 0,4 0,2 0,4Infarto de miocardio 7,0 6,2 7,1 6,4Hemorragia mayor**(basado en criterios noTIMI, ver sección 4.8)Revascularización 1,2 1,4 1,2 1,3Urgente(no planeada)* Excepto el componente de hemorragia mayor.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y síndrome de trombocitopenia/trombosis inducidas porheparina (TIH/STTIH): estudios clínicos en un reducido número de pacientes han proporcionadoinformación limitada sobre el uso de Angiox en pacientes con TIH/STTIH.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la bivalirudina y se ha determinado que sonlineales en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea y en pacientes con SCA.

Absorción: la biodisponibilidad de la bivalirudina para uso intravenoso es completa e inmediata. Laconcentración media en estado de equilibrio de la bivalirudina tras una perfusión intravenosa constantede 2,5 mg/kg/h es de 12,4 µg/ml.

Distribución: la bivalirudina se distribuye rápidamente entre el plasma y el líquido extracelular. Elvolumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,1 litro/kg. La bivalirudina no se une aproteínas plasmáticas (distintas de trombina) ni a glóbulos rojos.

Biotransformación: se prevé que la bivalirudina, como péptido, se catabolice a sus aminoácidos, con elreciclaje subsiguiente del aminoácido en la reserva corporal de aminoácidos. La bivalirudina esmetabolizada por proteasas, incluida la trombina. El metabolito principal derivado de la escisión delenlace Arg3-Pro4 de la secuencia N-terminal por la trombina no es activo debido a la pérdida deafinidad por el lugar activo catalítico de trombina. Aproximadamente un 20% de la bivalirudina seexcreta inalterada en la orina.

Eliminación: el perfil concentración­tiempo tras la administración intravenosa se describeadecuadamente mediante un modelo bicompartimental. La eliminación sigue un proceso de primerorden con una semivida terminal de 25 ± 12 minutos en pacientes con función renal normal. Elaclaramiento correspondiente es de aproximadamente 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de la bivalirudina no se ha estudiado en pacientes coninsuficiencia hepática, pero no se prevé que se vea alterada porque la bivalirudina no es metabolizadapor enzimas hepáticas como las isoenzimas del citocromo P-450.

Insuficiencia renal: el aclaramiento sistémico de la bivalirudina disminuye con la velocidad defiltración glomerular. El aclaramiento de la bivalirudina es similar en pacientes con función renalnormal y en aquellos con insuficiencia renal leve. El aclaramiento se reduce en aproximadamente un20% en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en un 80% en pacientes dependientes dediálisis (Tabla 11).

Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos de la bivalirudina en pacientes con función renalnormal y alterada.

Función renal Aclaramiento Semivida(velocidad de filtración glomerular) (ml/min/kg) (minutos)Función renal normal ( 90 ml/min) 3,4 25Insuficiencia renal leve (60­89 ml/min) 3,4 22Insuficiencia renal moderada (30­59 ml/min) 2,7 34Insuficiencia renal grave (10­29 ml/min) 2,8 57Pacientes dependientes de diálisis (fuera de diálisis) 1,0 3,5 horas

En pacientes con insuficiencia renal, deben controlarse los parámetros de coagulación (como el TCA)durante el tratamiento con Angiox.

Ancianos: se ha evaluado la farmacocinética en personas de edad avanzada como parte de un estudiofarmacocinético renal. Los ajustes de la dosis para este grupo de edad deben basarse en la funciónrenal (ver sección 4.2).

Sexo: la farmacocinética de la bivalirudina no se afecta por el sexo.

Peso: la dosis de bivalirudina se ajusta en función del peso corporal (en mg/kg).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no-clínicos no revelaron riesgos especiales en humanos en base a los estudiosconvencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o toxicidad enla reproducción.

La toxicidad en animales tras exposición repetida o continua (de 1 día a 4 semanas con niveles deexposición de hasta 10 veces la concentración plasmática en estado de equilibrio clínico) se limitó aefectos farmacológicos exagerados. La comparación de los estudios de dosis única y repetida revelóque la toxicidad estaba principalmente relacionada con la duración de la exposición. Todas lasreacciones adversas, primarias y secundarias, derivadas de una actividad farmacológica excesivafueron reversibles. Tras una breve exposición comparable a la del uso clínico, e incluso a dosis muysuperiores, no se observaron reacciones adversas producidas por estrés fisiológico prolongado enrespuesta a un estado no homeostático de coagulación.

La bivalirudina está destinada a la administración a corto plazo y, por lo tanto, no hay datosdisponibles sobre su potencial carcinogénico a largo plazo. Sin embargo, la bivalirudina no fuemutagénica ni clastogénica en los ensayos estándar de dichos efectos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

15Solución de hidróxido de sodio al 2% (para el ajuste del pH).

6.2 Incompatibilidades

Los medicamentos siguientes no deben administrarse a través de la misma línea intravenosa que labivalirudina, ya que pueden provocar la formación de turbidez, la formación de micropartículas o laprecipitación: alteplasa, hidrocloruro de amiodarona, amfotericina B, hidrocloruro de clorpromazina,diazepam, edisilato de proclorperazina, reteplasa, estreptoquinasa e hidrocloruro de vancomicina.

6.3 Periodo de validez

4 años.

Solución reconstituida concentrada: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horasa 2-8 oC.

Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 25 oC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utilizainmediatamente, el tiempo y condiciones de almacenamiento previos al uso son responsabilidad delusuario y, por norma general, no serán superiores a 24 horas a una temperatura de 2-8 oC, a menos quela reconstitución y dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Angiox se suministra en forma de polvo liofilizado en viales de 10 ml de vidrio (tipo 1), de un solouso, cerrados con un tapón de goma butílica y precintados con una cápsula de aluminio.

Angiox está disponible en envases de 2 y 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones de administración

Utilizar procedimientos asépticos para la preparación y administración de Angiox.Añadir 5 ml de agua estéril para inyección a un vial de Angiox y agitar suavemente hasta que sedisuelva completamente y la solución sea transparente.Extraer 5 ml del vial y diluir todavía más hasta obtener un volumen total de 50 ml con solución deglucosa para inyección al 5%, o solución para inyección de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) paraobtener una concentración final de bivalirudina de 5 mg/ml.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Debe inspeccionarse visualmente el contenido en partículas y cualquier posible alteración del color dela solución reconstituida y de la diluida. No deben utilizarse soluciones que contengan partículas.

Las soluciones reconstituidas y diluidas deben ser entre trasparentes y ligeramente opalescentes, deincoloras a ligeramente amarillentas.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK LtdSuite B, Park House11 Milton ParkAbingdonOxfordshireOX14 4RSREINO UNIDO

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20.09.2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Hälsa Pharma GmbH, Immermannstraße 9, 33619 Bielefeld, Alemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas características del producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede

· OTRAS CONDICIONES

Plan de tratamiento de riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y lasactividades de farmacovigilancia adicionales detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, según loacordado en la versión 4 del Plan de Tratamiento de Riegos (PTR) presentado en le Módulo 1.8.2 de laAutorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PTR acordado por el CHMP.

De acuerdo con la Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use delCHMP, el PTR actualizado deberá presentarse junto con el próximo Informe Periódico de Seguridad(IPS).

Además, un PTR actualizado debe presentarse;

Cuando se recibe nueva información que puede tener un impacto en la especificación de-seguridad actual, el plan de farmacovigilancia o en las actividades de minimización de riesgos.Dentro de los 60 días de haber alcanzado un hito importante (minimización de la-farmacovigilancia o del riesgo).A petición de la EMEA.-

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

20A. ETIQUETADO

21INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Estuche exterior (caja de 2 viales).

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.Bivalirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 250 mg de bivalirudina.Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de bivalirudina.Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, hidróxido sódico al 2%.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.2 viales.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Debe desecharse cualquier solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK LtdSuite BPark House11 Milton ParkAbingdonOxfordshireOX14 4RSREINO UNIDO

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para no incluir el Braille aceptada

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Estuche exterior (caja de 10 viales).

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusiónBivalirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 250 mg de bivalirudina.Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de bivalirudina.Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, hidróxido sódico al 2%.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.10 viales.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Debe desecharse cualquier solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK LtdSuite BPark House11 Milton ParkAbingdonOxfordshireOX14 4RSREINO UNIDO

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para no incluir el Braille aceptada

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Vial

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusiónVía intravenosaBivalirudina


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

250 mg


6. OTROS

B. PROSPECTO

27

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.

- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda consulte a su médico.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Angiox y para qué se utiliza.2. Antes de que le administren Angiox.3. Cómo se usa Angiox.4. Posibles efectos adversos.5 Cómo conservar Angiox.6. Información adicional.

1. QUÉ ES ANGIOX Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Angiox es un medicamento antitrombótico. Los antitrombóticos son medicamentos que evitan laformación de coágulos en la sangre (trombosis).

Angiox se usa para tratar pacientes:

con dolor en el pecho debido a enfermedad del corazón (síndromes coronarios agudos - SCA)·que van a ser sometidos a cirugía para tratar la oclusión de los vasos sanguíneos (angioplastia·y/o intervención coronaria percutánea - ICP).


2. ANTES DE QUE LE ADMINISTREN ANGIOX

No use Angiox:

- si es alérgico (hipersensible) a la bivalirudina o a cualquiera de los demás componentes deAngiox. (Ver sección 6 para la lista de éstos).- si experimenta o ha experimentado recientemente hemorragia en el estómago, intestino, vejiga uotros órganos; por ejemplo, si ha observado sangre en heces u orina (excepto en el caso desangrado menstrual).- si tiene o ha tenido problemas de coagulación de la sangre (recuento plaquetario bajo).- si padece o ha padecido presión sanguínea alta grave.- si tiene o ha tenido una infección del tejido del corazón.- si tiene problemas renales graves o si necesita diálisis.

Consulte con su médico si tiene alguna duda.

Uso de otros medicamentos

Por favor, informe a su médico:

- si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sinreceta

- si está tomando diluyentes sanguíneos (anticoagulantes, por ejemplo warfarina) o medicamentosque evitan la formación de coágulos de sangre (antitrombóticos)- si ha sido tratado previamente con medicamentos parecidos a Angiox (por ejemplo, lepirudina)

ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos, como las hemorragias, sise administran al mismo tiempo que Angiox.

Embarazo y lactancia

Debe informar a su médico si:

- está embarazada o piensa que puede estarlo- planea quedarse embarazada- se encuentra en periodo de lactancia

Angiox no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. El médicoconsiderará si el tratamiento es el adecuado o no para usted.

Si está en periodo de lactancia, el médico decidirá si el uso de Angiox es adecuado en su caso.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar máquinas, pero sesabe que los efectos de este medicamento son a corto plazo. Angiox solo se administra cuando elpaciente está hospitalizado. Por lo tanto, es improbable que afecte su capacidad de conducir o usarmáquinas.


3. CÓMO USAR ANGIOX

Su tratamiento con Angiox será supervisado por un médico. El médico decidirá cuánto Angiox se leadministrará y preparará el medicamento.

Angiox es sólo para inyección, seguido de una perfusión (solución a goteo), en una vena (nunca en unmúsculo). Se administra y supervisa por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes conenfermedades del corazón.

- Durante el tratamiento, el médico comprobará que no haya signos de hemorragia. En caso dehemorragia, el tratamiento con Angiox debe interrumpirse.- Antes de iniciar la inyección o la perfusión, el médico le informará de los signos de reacción dealergia. Esta reacción ocurre en raras ocasiones (ocurriendo en menos de 1 de cada 1.000pacientes tratados).- Se le controlará con extremo cuidado si está sometido a un tratamiento con radiación en lasvenas que proporciona sangre al corazón (tratamiento denominado "braquiterapia con radiaciónbeta o gamma").- La dosis que se le administre depende de su peso y del tipo de tratamiento que va a recibir.

Dosis

Para pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) la dosis inicial recomendada es:

0,1mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión (solución de goteo) de·0,25mg/kg de peso corporal/hora. (0,1 mg/kg de peso corporal equivale a una décima parte deun milígramo de medicamento por cada kilogramo que usted pesa; 0,25 mg/kg de pesocorporal/hora equivale a un cuarto de un milígramo por cada kilogramo que usted pesa, porhora).

Si, después de esto, necesita una intervención coronaria percutánea (ICP), la dosis se incrementará a:

0,5mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión de 1,75mg/kg peso·corporal/hora.

Cuando este tratamiento finalice, la perfusión puede volver a 0,25 mg/kg de peso corporal/hora.·

Para pacientes que empiezan con una intervención coronaria percutánea (ICP) la dosisrecomendada es:

0,75mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida inmediatamente de una perfusión de·1,75mg/kg de peso corporal/hora. (La perfusión puede continuar durante un máximo de 4horas).

Si usted padece problemas renales moderados puede ser necesario reducir la dosis de Angiox. .

El médico decidirá la duración de su tratamiento.

Si usa más medicamento del que debiera

Estas dosis son cuidadosamente revisadas por el médico, por lo que es muy improbable que seproduzca una sobredosis.

Si olvidó usar Angiox

Debido a que el tratamiento con Angiox se administra y supervisa por un médico, es muy improbableque se olvide una dosis.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Angiox puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.Si se producen efectos adversos, puede que deba solicitar atención médica.

El efecto adverso más habitual e importante del tratamiento con anticoagulantes, incluyendo Angiox,es la hemorragia. Puede convertirse en grave, y puede, muy raramente, ser mortal (menos de 1 decada 10.000 pacientes tratados). Es más probable que se produzca una hemorragia si se utiliza Angioxen combinación con otros anticoagulantes o antitrombóticos (ver sección 2 `Uso de otrosmedicamentos').

Si padece alguno de los siguientes efectos adversos, potencialmente graves:

- mientras esté en un hospital: informe a su médico o enfermero inmediatamente

- después de dejar el hospital: vaya inmediatamente a urgencias de su hospital más cercano

· Hemorragia ­ un efecto adverso frecuente (menos de 1 de cada 10 pacientes tratados). Puedeocasionar complicaciones como anemia (un recuento bajo de glóbulos rojos) o hematoma(cardenal).· Reacciones alérgicas, como urticaria (picor molesto), picor en todo su cuerpo, presión en elpecho. Estas son reacciones poco frecuentes (menos de 1 de cada 100 pacientes tratados).· Trombosis (coágulos de sangre) que puede resultar en complicaciones graves como un ataque alcorazón. Esta es una reacción adversa poco frecuente (menos de 1 de cada 100 pacientestratados).

30· Dolor, hemorragia y cardenal en el lugar de inyección (después de un tratamiento por ICP).Estas reacciones adversas son raras (menos de 1 de cada 1.000 pacientes tratados).

Si padece alguno de los siguientes efectos adversos (potencialmente menos graves):

- mientras esté en un hospital: informe a su médico o enfermero inmediatamente

- después de dejar el hospital: vaya inmediatamente a urgencias de su hospital más cercano

- cardenales graves (que puede ser debido a una reducción en el número de plaquetas en susangre. Esto puede evitar que su sangre coagule tan bien como debería)- dolor de cabeza- cambios en la tensión arterial.- cambios en la frecuencia de los latidos de su corazón- náuseas y/o vómitos- dolor de espalda- dolor torácico- dificultades para respirar- picor

Estas reacciones adversas son poco frecuentes (menos de 1 cada 100 pacientes tratados).

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE ANGIOX

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.No utilice Angiox después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fechade caducidad es el último día del mes que se indica.

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente, y de incolora a ligeramenteamarillenta.El médico revisará la solución y la desechará si contiene partículas o si está descolorida.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Angiox

El principio activo es bivalirudina.Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina. Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg debivalirudina. Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.

Los demás componentes son manitol e hidróxido sódico.

Aspecto del producto y contenido del envase

Angiox es un polvo de color blanco a blanco amarillento en un vial de vidrio.Angiox está disponible en envases que contienen 2 y 10 viales. Puede que no todos los formatos secomercialicen.

31Titular de la autorización de comercialización

The Medicines Company UK LimitedSuite BPark House11 Milton ParkAbingdonOxfordshireOX14 4RSREINO UNIDO

Fabricante

Hälsa Pharma GmbHImmermannstraße 933619 BielefeldAlemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización.

Luxembourg/LuxemburgBelgië/Belgique/BelgienThe Medicines Company UK LtdTél/Tel : + 800 843 633 26ou/oder +41 61 564 1320Email/E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com

Magyarország

The Medicines Company UK LtdThe Medicines Company UK LtdTe.: + 800 843 633 26+41 61 564 1320 . :Qchs.mi@quintiles.com

MaltaCeská republikaThe Medicines Company UK LtdTel.: + 800 843 633 26nebo +41 61 564 1320E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

NederlandDanmarkThe Medicines Company UK LtdTlf.nr.: + 800 843 633 26eller +41 61 564 1320E-mail : Qchs.mi@quintiles.com

Deutschland NorgeThe Medicines Company UK Ltd The Medicines Company UK LtdTel : + 800 843 633 26 Tlf.: + 800 843 633 26oder +41 61 564 1320 eller +41 61 564 1320E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com E-post: Qchs.mi@quintiles.com

ÖsterreichEestiThe Medicines Company UK LtdTel. : + 800 843 633 26või +41 61 564 1320E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

32

The Medicines Company UK LtdFerrer-Galenica A.E.2GR-104 37: +30 210 5281700

España PortugalFerrer Farma, S.A. Ferrer Azevedos, S.A.Gran Vía Carlos III, 94 Edificio AzevedosE- 08028 Barcelona Estrada Nacional 117-2Tel.: +34 93 600 37 00 P-2614-503 Amadora

RomâniaFranceThe Medicines Company UK LtdTél : + 800 843 633 26ou +41 61 564 1320Email : Qchs.mi@quintiles.com

SlovenijaIrelandThe Medicines Company UK Ltd The Medicines Company UK LtdTel : + 800 843 633 26 Tel : + 800 843 633 26or +41 61 564 1320 ali +41 61 564 1320Email : Qchs.mi@quintiles.com E-posta: Qchs.mi@quintiles.com

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