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VELCADE 3,5MG 1 VIAL POLV SOL INYEC

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELCADE 1 mg, polvo para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución inyectable contiene 1 miligramo de bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solució n inyectable.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VELCADE está indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresiónen pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no soncandidatos a trasplante de médula ósea.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y conexperiencia en el uso de quimioterápicos.

Posología recomendada

La dosis inicial de bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dosveces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Deberespetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que lospacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos detratamiento con VELCADE.

En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados.

Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento

El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad nohematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como seindica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podráreiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2 ; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a0,7 miligramos/m2 ). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá

2considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dichotratamiento superen claramente los riesgos.

En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE,se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente,sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada conVELCADE.

Gravedad de la neuropatía Modificación de la posología y de la dosis (verGrado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de Ningunareflejos) sin dolor o pérdida de la funciónGrado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo con lafunción pero no con las actividades de la vidadiaria)Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo con las Interrumpir el tratamiento con VELCADE hastaactividades de la vida diaria) la resolución de los síntomas de toxicidad.Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o Suspender VELCADEneuropatía motora que pone en peligro la vida oconduce a parálisis)Y/o neuropatía neurovegetativa grave*Basado en las modificaciones de dosis realizadas en los estudios fase II y III sobre mieloma múltipley en la experiencia post comercialización.

Administración

La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéterintravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución decloruro sódico para inyectables.

Pacientes pediátricos

La experiencia en niños y adolescentes es limitada. Por ta nto, el fármaco no debe administrarse apacientes pediátricos en tanto no se disponga de nuevos datos.

Pacientes ancianos

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos (ver sección 4.8).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de VELCADE no está afectada en pacientes con insuficiencia renal (ClCr(aclaramiento de creatinina) > 20 ml/min/1,73 m2 ), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis deVELCADE en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de VELCADE está afectada enpacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2 , sin estar en diálisis). Se debeadministrar VELCADE después del procedimiento de diálisis ya que éste puede reducir suconcentración (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática. Lainsuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar lasprobabilidades de interacciones con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepáticadeberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis (versecciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aparato digestivo

La toxicidad digestiva, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente duranteel tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico, por lo tanto, los pacientesque experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica(trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es unatrombocitopenia transitoria. Las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamientocon VELCADE. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensióndel estudio en fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fueaproximadamente el 40% de la situación inicial En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad dela trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento deplaquetas en la situación inicial <75.000/microlitro( µl), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento25.000/ microlitro(µl) durante el estudio, incluyendo 14% <10.000/ microlitro(µl); en contraste conun recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/ microlitro(µl), sólo el 14% de 309 pacientestuvo un recuento de 25×109 /litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían sersupervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento debería ser suspendidocuando el recuento de plaquetas es <25.000/ microlitro(µl) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más bajacuando se resuelva dicha situación (ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficiopotencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia demoderada a severa y factores de riesgo de hemorragia.

Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, sedeberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele serfundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sinneuropatía sensorial periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo deltratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas deneuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias, dolorneuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periféricapreexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la

4modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (ver sección 4.2). La neuropatía se ha tratado conmedidas de soporte y otros tratamientos. La mejora o la resolución de la neuropatía periférica fuenotificada en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica en fase III Grado 2 y el 71% de lospacientes con neuropatía periféric a grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupciónde tratamiento en estudios fase II, respectivamente.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo(SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural yestreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía delsistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones deforma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgode convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayorparte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo eltratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento conVELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de lospacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentóepisodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y laaparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunquepodría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatíapodría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como,por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento delos pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con eldesarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamientode la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos,rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a lospacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación deinsuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyecciónventricular izquierda. En un ensayo fase III comparativo y aleatorizado, la incidencia de insuficienciacardiaca en el grupo VELCADE fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de líquidos,puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse avigilancia estrecha.

Hallazgos en las pruebas complementarias del trazado electrocardiográfico

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT. La causalidad no hasido establecida.

Trastornos Pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como laneumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo(ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueronmortales.Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para

determinar si son necesarias medidas diagnósticas adicionales y para que sirva como base para laevaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.

En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (porejemplo tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente alos pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento conVELCADE.

En un ensayo clínico, a dos pacientes se les administró mediante perfusión continua dosis altas decitarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratarrecaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido aun síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano. Por lo tanto, no se recomienda esterégimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 pordía) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Estos pacientesdeben someterse a una vigilancia estricta.

Insuficiencia hepática

Deben extremarse las precauciones durante el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática ydeberá considerarse una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.3).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y con enfermedad medica gravesubyacente, se han comunicado casos raros de fallo hepático agudo. Otros acontecimientos hepáticoscomunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estoscambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con granrapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientescon riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento.Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Amiloidosis

Se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociadoscon la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.

Precauciones con ciertos medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinacióncon potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento conbortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).

Se debería tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que lafunción hepática es normal (ver sección 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, comoreacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa.Si se producen reacciones graves, debería interrumpirse la terapia con bortezomib.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromoP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 almetabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento deCYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

En un estudio de interacción farmacológica basado en datos de 12 pacientes, evaluando el efecto deketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, se observó un incremento medio de la AUC parabortezomib del 35% (CI90 % [1,032 a 1,772]). Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamentesupervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4(p.ej. ketoconazol, ritonavir).

En un estudio de interacción farmacológica basado en datos de 17 pacientes, evaluando el efecto deomeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, se observó que no hubo ningún efecto significativosobre la farmacocinética de bortezomib.

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinacióncon potentes inhibidores de CYP2C19 (p.ej. fluoxetina).

En ausencia de estudios de interacción farmacológica que investiguen el efecto de los inductores deCYP3A4 sobre la farmacocinética de bortezomib, los pacientes deben ser estrechamente supervisadoscuando se administre bortezomib en combinación con potentes inductores de CYP3A4 (p.ej.rifampicina).

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes querecibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados conVELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de losantidiabéticos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de VELCADE en mujeres embarazadas. No se hainvestigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.

En ensayos no clínic os, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario de ratas yconejos con las dosis máximas toleradas maternas. No se han efectuado estudios en animales paraestablecer su influencia en el parto y el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Los hombres y las mujeres, con capacidad de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivaseficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la terapia con VELCADE. Si se decide usarVELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco,necesitará ser informada de los posibles riesgos para el feto.

No se sabe si VELCADE se excreta por la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversosgraves en lactantes, se desaconsejará la lactancia materna durante el uso de VELCADE.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

VELCADE puede producir fatiga, mareos, síncope, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa.Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas (versección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, fueron considerados por los investigadores como al menosprobablemente o posiblemente relacionados con VELCADE, durante la realización de 5 ensayos faseII no comparativos y 1 ensayo comparativo fase III de VELCADE versus dexametasona en 663pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, de los cuales 331 recibieron VELCADE enmonoterapia. La base de datos de seguridad comprende datos de pacientes con mieloma múltiple oleucemia linfocítica de célula B (LLC). Los pacientes fueron tratados con VELCADE en monoterapia,o en combinación con dexametasona.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y porfrecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (= 1/10); frecuente (= 1/100, < 1/10); pocofrecuente (= 1/1.000, < 1/100); raro (= 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000), no conocido ( nose puede estimar a partir de los datos disponibles) incluyendo casos aislados.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Infecciones e infestacionesMuy Frecuente: herpes Zoster (incluyendo diseminado).Frecuentes: neumonía, bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes simple.Poco frecuentes: sepsis, bacteriemia, neumonía neumocócica, bronconeumonía, infección del tractorespiratorio superior e inferior, infección relacionada con el catéter, infección pleural, infección porhaemophilus, infección por citomegalovirus, gripe, mononucleosis infecciosa, varicela, infección deltracto urinario, gastroenteritis, infección por cándida, infección fúngica, neuralgia post-herpética,candidiasis oral, blefaritis, infección.Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral (ver sección 4.4).Trastornos de la sangre y del sistema linfático (ver sección 4.4)Muy frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia.Frecuentes: leucopenia, linfopenia.Poco frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica,linfadenopatía.Trastornos del sistema inmunológic oPoco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, potencialesreacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacción del tipo enfermedad del suero, poliartritiscon exantema y glomérulonefritis proliferativa (ver sección 4.4).Trastornos endocrinosPoco frecuentes: secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: pérdida de apetito.Frecuentes: deshidratación, hipopotasemia, hiperglucemia.Poco frecuentes: hiperpotasemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipernatriemia,hiponatremia, hipoglucemia, hiperuricemia, deficiencia de vitamina B12 , incremento del apetito,hipomagnesemia, hipofosfatemia.Trastornos psiquiátricosFrecuentes: confusión, depresión insomnio, ansiedad.Poco frecuentes: agitación, delirio, alucinaciones, desasosiego, oscilaciones del estado de ánimo,cambios del estado mental, trastorno del sueño, irritabilidad, sueños anormales.Trastornos del sistema nervioso (ver secciones 4.4 y 4.7)Muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva (ver sección 4.4), parestesia,cefalea.Frecuentes: polineuropatía, empeoramiento de neuropatía periférica, mareos (excluyendo vértigo),disgeusia, disestesia, hipoestesia, temblor.Poco frecuentes: paraplejia, hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, convulsiones (versección 4.4), neuropatía periférica motora, síncope, paresis, trastorno de la atención, actividadaumentada, ageusia, somnolencia, migraña, trastorno cognitivo, movimientos irregulares, mareopostural, ciática, mononeuropatía, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas.

Trastornos ocularesFrecuentes: visión borrosa (ver sección 4.7), dolor ocular.Poco frecuentes: hemorragia ocular, trastornos de la visión, ojo seco, conjuntivitis, secreción ocular,fotofobia, irritación ocular, aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón de ojo.

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: vértigo.Poco frecuentes: sordera, tinitus, hipoacusia, deterioro de la audición.Trastornos cardíacosPoco frecuentes: fallo cardíaco, shock cardiogénico, infarto de miocardio, angina de pecho, anginainestable, desarrollo o exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva (ver sección 4.4),insuficiencia cardiaca, hipocinesia ventricular, edema pulmonar y edema pulmonar agudo, detenciónde seno, bloqueo auriculoventricular completo, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardiasupraventricular, arritmia, fibrilación auricular, palpitaciones.Raros: Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo comienzo.Trastornos vascularesFrecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática y postural (ver secciones 4.4 y 4.7), flebitis,hematoma, hipertensión.Poco frecuentes: hemorragia cerebral, vasculitis, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar,petequias, equimosis, púrpura, decoloración venosa, dilatación venosa, hemorragia de herida,rubefacción, sofocos.Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosMuy Frecuentes: disneaFrecuentes: disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, rinorrea.Poco frecuentes: parada respiratoria, hipoxia, congestión pulmonar, derrame pleural, asma, alcalosisrespiratoria, taquipnea, sibilancias, congestión nasal, ronquera, rinitis, hiperventilación, ortopnea,dolor torácico, dolor de senos, tirantez de garganta, tos productiva.Trastornos gastrointestinales (ver sección 4.4)Muy frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento.Frecuentes: dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, heces sueltas, dolor abdominal alto, flatulencia,distensión abdominal, hipo, úlceras bucales, dolor faringolaríngeo, sequedad de boca.Poco frecuentes: pancreatitis aguda, íleo paralítico, colitis asociadas a antibiótico, colitis,hematemesis, diarrea hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, enteritis, disfagia,molestias abdominales, eructos, trastorno de la motilidad gastrointestinal, dolor bucal, arcadas,cambios en hábitos intestinales, dolor esplénico, esofagitis, gastritis, trastorno de reflujo esofágico,dolor gastrointestinal, hemorragia gingival, dolor gingival, hernia de hiato, síndrome de intestinoirritable, petequias en la mucosa oral, hipersecreción salivar, lengua sucia, decoloración de la lengua,impactación fecal.Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.4)Poco frecuentes: hepatitis, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia.Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: exantema.Frecuentes: edema periorbital, urticaria, exantema pruriginoso, prurito, eritema, aumento de lasudación, piel seca, eccema.Poco frecuentes: exantema vascular, exantema eritematoso, reacción de fotosensibilidad, contusión,prurito generalizado, exantema maculoso, exantema papuloso, psoriasis, exantema generalizado,edema de párpado, edema facial, dermatitis, alopecia, trastorno de las uñas, decoloración de la piel,dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo, exantema caliente, sudores nocturnos, dolor a lapresión, ictiosis, nódulo cutáneo.Trastornos músculoesquelétic os y del tejido conjuntivoMuy frecuentes: mialgia.Frecuentes: debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor de las extremidades, calambresmusculares, artralgias, dolor óseo, dolor de espalda, tumefacción periférica.Poco frecuentes: espasmos musculares, contracciones musculares o sensación de pesadez, rigidezmuscular, tumefacción articular, rigidez articular, dolor en los glúteos, hinchazón, dolor de mandíbula .

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: insuficiencia renal, disuria.Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, oliguria, cólico renal, hematuria,proteinuria, retención urinaria, frecuencia urinaria, dificultad para la micción, dolor en el flanco,incontinencia urinaria, urgencia de micción.Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: dolor testicular, disfunción eréctil.Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: fatiga (ver sección 4.7), pirexia.Frecuentes: astenia, debilidad, letargo, rigidez, male star, síndrome pseudogripal, edema periférico,dolor torácico, dolor, edema.Poco frecuentes: caídas, hemorragia de mucosa, inflamación de las mucosas, neuralgia, flebitis en ellugar de la inyección, inflamación por extravasación, hipersensibilidad a la exploración, eritema en ellugar de inyección, sensación de frío, sensación de presión torácica, dolor inguinal con malestartorácico, tirantez torácica.

Hallazgos en las pruebas complementariasFrecuentes: adelgazamiento, aumento sérico de la lactato deshidrogenada.Poco frecuentes: elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa,elevación de la bilirrubina, aumento sérico de la fosfatasa alcalina, aumento sérico de la creatinina,aumento sérico de la urea, elevación de la gamma-glutamiltransferasa, elevación de la amilasa sérica,alteración inespecífica de las pruebas de función hepática, descenso del recuento eritrocitario,descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso del bicarbonato sérico, ritmo irregular delcorazón, elevación de la proteína C-reactiva, descenso del fosfato sérico, aumento de peso.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosPoco frecuentes: complicaciones relacionadas con el catéter, dolor post- procedimiento, hemorragiapost procedimiento, quemaduras.

Experiencia post- comercialización

Se enumeran las reacciones adversas clínicamente significativas que han sido notificadas durante elempleo de VELCADE después de la aprobación y que pueden o no haber sido notificadas en losensayos clínicos. No se conoce su frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Meningoencefalitis por virus herpes, shock séptico

Trastornos del sistema inmunológico

Angioedema

Trastornos del sistema nervioso

Encefalopatía, neuropatía neurovegetativa

Trastornos del ojo

Herpes oftálmico

Trastornos cardíacos

Taponamiento cardíaco, pericarditis, paro cardíaco y cardiorespiratorio, arritmias ventriculares,bloqueo aurículo-ventricular completo, fibrilación auricular, taquicardia, taquicardia sinusal yventricular

11Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (ver sección 4.4)

Neumonitis, neumonía, neumonía intersticial, Síndrome de Distrés Agudo Respiratorio (ARDS),enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensión pulmonar, insuficiencia respiratoria,hemorragia pulmonar alveolar, edema pulmonar agudo, edema pulmonar, embolismo pulmonar,embolismo periférico

Trastornos gastrointestinales

Colitis isquémica

Trastornos hepatobiliares

Insuficiencia hepática

4.9 Sobredosis

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con elcomienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal (consultar lasección 5.3 para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular).

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con VELCADE. En caso desobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporteapropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y latemperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, código ATC: LO1XX32.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias Excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que por motivos científicos no ha sido posible obtener información completa de estemedicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la informaciónnueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

El bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir laactividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es uncomplejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La víaubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadasproteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo queorigina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

El bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (µM), noinhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por elproteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética deinhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el bortezomib se disocia delproteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por elbortezomib es reversible.

La inhibición del proteosoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las célulasneoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión

12del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B ( NF-kB). La inhibición delproteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor detranscripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido elcrecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y demetástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas parainteractuar con el microambiente de la médula ósea.

Los experimentos realizados demuestran que el bortezomib es citotóxico para distintos tipos de célulasneoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de lainhibición del proteosoma que las células normales. El bortezomib reduce el crecimiento tumoral invivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Ensayos clínicos

La seguridad y la eficacia de VELCADE a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 , se valoraronen 2 ensayos: un ensayo fase III, aleatorizado y comparativo, versus dexametasona, de 669 pacientescon mieloma múltiple resistente o recurrente, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas detratamiento, y un ensayo fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple resistente orecurrente, los cuales, habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresandocon su tratamiento más reciente ( ver tablas 2, 3 y 4).

Tabla 2: Protocolo de Dosificación en los ensayos Fase II y Fase III

Fase/Rama Calendario de medicación Dosis ProtocoloII VELCADE: Día 1,4,8,11, Cada tres (Q3)(Descansar día 12-21) bolus) semanas x 8 ciclosIII VELCADE*a) Días 1,4,8,11, (Descansar día bolus) a) Cada tres (Q3)12-21) semanas x 8, despuésb) Días 1,8,15,22 b) Cada cinco (Q5)III DEXAMETASONA 40 miligramos (Víaa) Días 1­4, 9­12, 17­20 Oral (PO)) a) Cada cinco (Q5)b) Días 1­4 semanas x 4II Añadir DEXAMETASONA*** 20 miligramos (Vía Cada tres (Q3)* a) es el inicio del tratamiento, a) y b) representan un tratamiento completo** Una extensión del estudio fue autorizada para seguir recibiendo VELCADE a pacientesbeneficiados con el tratamiento*** Si después de 2 ó 4 ciclos de VELCADE, la enfermedad de los pacientes había progresado opermanecía estable, respectivamente, podrían recibir dexametasona

Tabla 3: Características de los pacientes e n los ensayos en Fase II y Fase III

Fase II Fase III Fase IIIPt Número, ITT análisis 202 333 336Hombre % 60 56 60Media de edad, años (intervalo) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86)Caucasiano 81 90 % 88 %Karnofsky PS >80% 80 87% 84 %Plaquetas < 75.000 microlitros 21 % 6% 4%Hemoglobina < 100 gramos/litro 44 % 32 % 28 %Aclaramiento medio de creatinina, 74 73,3 73,3mililitro/minuto (intervalo) (14-221) (15,6-170,7) (15,3-261,1)Mieloma IgG 60 % 60 % 59%Mieloma IgA 24 % 23 % 24%Mieloma cadenas ligeras 14 % 12 % 13 %Duración media desde el diagnóstico 4,0 3,5 3,1(años)Anomalías del Cromosoma 13 15% 25,7% 25,0%Med. microglobulina 2 3,5 3,7 3,6(miligramo/litro)Número medio de líneas de tratamiento 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8)previas * (intervalo)1 línea previa 0 N=132(40%) N= 119 (35%)> 1 línea previa N= 186 N= 194 (65%)*Incluyendo esteroides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida y trasplantes de célula stem

Tabla 4: Pacientes expuestos a tratamiento con VELCADE durante ensayos fase 2 y 3

Fase II Fase III Fase IIIRecibido al menos una dosis N= 202 N=331 N= 332Terminado 4 ciclos 69%a) todos los ciclos iniciales 27% (8 ciclos) 29 % (8 ciclos) 36 % (4 ciclos)(número) NA 9% (11 ciclos) 5 % (9 ciclos)b) tratamiento completo N= 63 pts (media 7 NA NA(número) ciclos) o media totalc) extensión * 14 ciclos (intervalo* Los pacientes podrían seguir el tratamiento después del completar 8 ciclos, en caso de beneficioNA = no aplicable

En el ensayo fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión,supervivencia mas prolongada y ratio de respuesta más alto, versus al tratamiento con dexametasona(ver Tabla 5), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa detratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de Dexametasonafue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieronVELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del estado deenfermedad. Debido a este primer paso, la media de duración de supervivencia de los pacientes en eltratamiento complementario fue de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron recurrentes a suúltimo tratamiento previo como los que no eran refractarios, la supervivencia global fuesignificativamente mas larga y la tasa de respuesta más alta en la rama de VELCADE.

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta asícomo Tiempo hasta Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADEindependientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en lasituación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo a la progresión y la supervivencia global,así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.

En la población recurrente del ensayo fase II, un comité de revisión independiente determinó lasrespuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea. La mediana desupervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo <1 a 36 + meses). Estasupervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por losinvestigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisismultivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la

14presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores; lospacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32%(10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron un tasa de respuesta del31% (21/67).

Tabla 5: Resumen de la Respuesta de la Enfermedad en los ensayos Fase III y II

Fase III Fase III Fase III Fase IITiempo Dex Dex Dexrelacionado N=336 N=1 N=2acontecimientos 17Tiempo hasta 87Progresión 189 212 [105 [84, 210(TTP), días [148, 211] [188, 267] , [129, 192] 107 [154, 281][95% CI] 191] ]1 año 62superviviencia, % [62, [53, 60[95% CI] 83] 71]Mejor VELCADE VELCADE VELCADE VELCADRespuesta (%) N=128 N=187 E N=193Respuesta 2 (<1) 0Completa (CR) (0)RespuestaCompleta (CR) + 1Respuesta Casi (<1)Completa (nCR)RespuestaCompleta (CR)+Respuesta Casi 56 (18)Completa (nCR) d b+ RespuestaParcial (PR)RespuestaCompleta (CR) +Respuesta CasiCompleta (nCR)+ 146 (46) 66 (52) 80 (43) (35)**Respuesta Parcial(PR)+RespuestaMínima (MR)Duración MediaDías (meses) (5,6) (6,2)TIEMPO A LARESPUESTARespuestaCompleta (CR) +Respuesta Parcial(PR) (días)aPoblación de intención de tratar (ITT)bp-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye laestratificación para la historia terapéutica; p<0,0001

cLa población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea deinicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.dp-valor de la prueba chii cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores deestratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica*Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa(CR)=Respuesta Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-); Respuesta Casi Completa(nCR)=Respuesta Completa (CR) (Inmunofijación positiva (IF+))NA = no aplicable, NE = no estimado

En el ensayo fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento conVELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE (ver Tabla2).El protocolo permitía a los pacientes recibir, dexametasona si tenían una respuesta menor que laoptima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona encombinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoríade la respuesta (Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)) con el tratamiento decombinación.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3miligramo/m2 a once pacientes con mieloma múltiple y valores de acla ramiento de creatinina mayoresde 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis debortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la media delas concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para ladosis de 1,3 miligramos/m2 . La media de la semivida de eliminación de bortezomib en dosis múltipleosciló entre 40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, encomparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primeradosis, fue de 102 y 112 litro/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2 ,respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litro/hora y 18 a 32 litro/hora después de dosis siguientespara las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2 , respectivamente.

La media del volumen de distribución de bortezomib osciló desde 1659 litros a 3294 litros después dela administración de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó 1,3 miligramos/m2 apacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que el bortezomib se distribuye extensamente a lostejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo/mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. Elporcentaje de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas encDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas delcitocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dosmetabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Losmetabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Hasta la fecha, no se han llevado a cabo estudios formales en pacientes con insuficiencia hepáticagrave; en consecuencia, se aconseja precaución durante la administración del bortezomib a talespacientes (ver sección 4.4). En ausencia de datos, VELCADE está contraindicado en pacientes coninsuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, loscuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal (ClCr 60ml/min/1,73 m2 ; n=12), Leve (ClCr =40-59 ml/min/1,73 m2 ; n=10), Moderado (ClCr =20-39ml/min/1,73 m2 ; n=9), y Grave (ClCr <20 ml/min/1,73 m2 ; n=3). En el estudio también se incluyó ungrupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis (n=8). A los pacientesse les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos veces a la semana. La

16exposición de VELCADE (AUC y Cmáx dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (versección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino,el bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) enconcentraciones de sólo 3,125 mic rogramos/mililitro (µg /ml), las más bajas valoradas. El compuestono resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio demicronúcleos del ratón in vivo.

Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosismaternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con posologías inferiores a las tóxicas para lamadre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general seestudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectosdegenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomibtenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios dedesarrollo pre y post-natal.

En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganosmás sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos, lostejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático ehipocelularidad hematopoyética de la médula ósea, neuropatía periférica (observada en monos, ratonesy perros) de los axones nerviosos sensitivos, y cambios renales leves. Tras la interrupción deltratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.

En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálicaparece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosisintravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2 , seasocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. Enlos perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervenciónaguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, seobservó un aumento leve en el intervalo QT corregido.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E 421).Nitrógeno.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

3 años

Solución reconstituida: 8 horas

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlode la luz.

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si la soluciónreconstituida no se utiliza inmediatamente, en los tiempos de conservación y las condiciones antes deluso recomendadas, la responsabilidad es del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidadquímica y física de la solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25ºC conservada en elvial original y/o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 8 horas en la jeringuilla.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo 1, de 5 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio.

El color de la cápsula del vial de 5 ml es verde.

El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa.

VELCADE se suministra en cajas que contienen 1 vial de un solo uso.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Vial para un solo uso.

VELCADE es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, al igual que otros productos potencialmentetóxicos, debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropaprotectora para evitar el contacto con la piel.

PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR UNATÉCNICA ASEPTICA ESTRICTA DURANTE SU MANIPULACIÓN.

VELCADE se suministra como éster bórico de manitol, en forma de polvo liofilizado. Tras sureconstitución, el éster de manitol se encuentra en equilibrio con el producto de su hidrólisis, el ácidobórico monomérico.

Una vez reconstituido, cada vial de VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable da lugar a unasolución de 1 miligramo/mililitro. El contenido de cada vial de 5 ml debe reconstituirse con 1 mililitrode solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%). La disolución secompleta en menos de 2 minutos. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH finaloscila entre 4 y 7. La solución debe someterse a inspección visual para descartar la presencia departículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color,el producto reconstituido debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NVTurnhoutseweg, 30, B-2340 BeerseBélgica

188. NÚMERO (S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/274/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26/04/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELCADE 3,5 mg, polvo para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución inyectable contiene 1 miligramo de bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VELCADE está indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresiónen pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no soncandidatos a trasplante de médula ósea.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualif icado y conexperiencia en el uso de quimioterápicos.

Posología recomendada

La dosis inicial de bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dosveces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Deberespetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que lospacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos detratamiento con VELCADE.

En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados.

Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento

El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad nohematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como seindica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podráreiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2 ; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a0,7 miligramos/m2 ). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá

considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dichotratamiento superen claramente los riesgos.

En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE,se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente,sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada conVELCADE.

Gravedad de la neuropatía Modificación de la posología y de la dosis (verGrado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de Ningunareflejos) sin dolor o pérdida de la funciónGrado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo con lafunción pero no con las actividades de la vidadiaria)Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo con las Interrumpir el tratamiento con VELCADE hastaactividades de la vida diaria) la resolución de los síntomas de toxicidad.Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o Suspender VELCADEneuropatía motora que pone en peligro la vida oconduce a parálisis)Y/o neuropatía neurovegetativa grave*Basado en las modificaciones de dosis realizadas en los estudios fase II y III sobre mieloma múltipley en la experiencia post comercialización.

Administración

La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéterintravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución decloruro sódico para inyectables.

Pacientes pediátricos

La experiencia en niños y adolescentes es limitada. Por tanto, el fármaco no debe administrarse apacientes pediátricos en tanto no se disponga de nuevos datos.

Pacientes ancianos

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos (ver sección 4.8).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de VELCADE no está afectada en pacientes con insuficiencia renal (ClCr(aclaramiento de creatinina) > 20 ml/min/1,73 m2 ), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis deVELCADE en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de VELCADE está afectada enpacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2 , sin estar en diálisis). Se debeadministrar VELCADE después del procedimiento de diálisis ya que éste puede reducir suconcentración (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática. Lainsuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar lasprobabilidades de interacciones con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepáticadeberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis (versecciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aparato digestivo

La toxicidad digestiva, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente duranteel tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico, por lo tanto, los pacientesque experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica(trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es unatrombocitopenia transitoria. Las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamientocon VELCADE. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensióndel estudio en fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fueaproximadamente el 40% de la situación inicial. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad dela trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento deplaquetas en la situación inicial <75.000/microlitro( µl), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento25.000/ microlitro(µl) durante el estudio, incluyendo 14% <10.000/ microlitro(µl); en contraste conun recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/ microlitro(µl), sólo el 14% de 309 pacientestuvo un recuento de 25×109 /litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían sersupervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento debería ser suspendidocuando el recuento de plaquetas es <25.000/ microlitro(µl) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más bajacuando se resuelva dicha situación (ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficiopotencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia demoderada a severa y factores de riesgo de hemorragia.

Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, sedeberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele serfundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sinneuropatía sensorial periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo deltratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas deneuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias, dolorneuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periféricapreexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la

22modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (ver sección 4.2). La neuropatía se ha tratado conmedidas de soporte y otros tratamientos. La mejora o la resolución de la neuropatía periférica fuenotificada en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica en fase III Grado 2 y el 71% de lospacientes con neuropatía periférica grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupciónde tratamiento en estudios fase II, respectivamente.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo(SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural yestreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía delsistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones deforma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgode convuls iones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayorparte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo eltratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento conVELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de lospacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentóepisodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y laaparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunquepodría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatíapodría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como,por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento delos pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con eldesarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamientode la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos,rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a lospacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación deinsuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyecciónventricular izquierda. En un ensayo fase III comparativo y aleatorizado, la inci encia de insuficienciacardiaca en el grupo VELCADE fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de líquidos,puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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