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VFEND 40MG/ML 45G 1 FRA POLV SUSP ORAL

PFIZER LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VFEND 50 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de voriconazolExcipientes: lactosa monohidrato 63,42 mgPara consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de color blanco, redondos, con la palabra "Pfizer" grabada en una cara y "VOR50" en laotra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro con las indicaciones siguientes:

Tratamiento de aspergilosis invasiva.

Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes afluconazol.

Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.

VFEND se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquenuna posible amenaza para la vida.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos con cubierta pelicular de VFEND deben tomarse al menos una hora antes o una horadespués de las comidas.

Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempreque sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia ehipocalcemia (ver sección 4.4).

VFEND también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 200 mg, de polvopara solución para perfusión 200 mg y de polvo para suspensión oral 40 mg/ml.

Utilización en adultosEl tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de VFEND intravenoso u oral, paraalcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su altabiodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado elcambio entre la administración intravenosa y la oral.

En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:

2

Pacientes con peso igual Pacientes con pesoDosis de carga(primeras 24 horas)

Dosis de mantenimiento 4 mg/kg dos veces al día 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día(tras las primeras 24horas)

Ajuste de dosisSi la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dosveces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día.

Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estas dosis más altas, se reducirá la dosis oral enpasos de 50 mg hasta alcanzar la dosis de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día enpacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento.

Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol seincrementa de 200mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dosveces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.

Se puede administrar rifabutina con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol seaumenta de 200 a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces aldía en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.

Se puede administrar efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol seaumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vezal día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, debe restablecerse la dosis inicial deefavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5).

La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente.

Utilización en ancianosNo es necesario el ajuste de dosis en los pacientes ancianos (ver sección 5.2).

Utilización en pacientes con insuficiencia renalLa insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lotanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave (versección 5.2).

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis decuatro horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de ladosis.

Utilización en pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático agudo, manifestado por un aumento delos valores de las pruebas de función hepática (ALAT, ASAT) (si bien, se recomienda unamonitorización continuada de las pruebas de la función hepática por si hubiera elevacionesposteriores).

Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis demantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) entratamiento con VFEND (ver sección 5.2).

VFEND no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Se ha asociado VFEND con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signosclínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepáticagrave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática gravedeben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver también la sección4.8).

Utilización en niñosVFEND no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a que los datos deseguridad y eficacia son insuficientes (ver secciones 4.8 y 5.1).

El régimen de dosis de mantenimiento recomendado en pacientes pediátricos de 2 a <12 años es elsiguiente:

Vía intravenosa * Vía oral**Dosis de carga

Dosis de mantenimiento*Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 82 pacientes inmunocomprometidos de 2 a <12años de edad**Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 47 pacientes inmunocomprometidos de 2 a<12 años de edad

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a<12 años de edad con insuficiencia hepática orenal (ver secciones 4.8 y 5.2).

Estas recomendaciones posológicas pediátricas están basadas en ensayos clínicos en los que seadministró VFEND en forma de polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo parasuspensión oral y los comprimidos no se ha investigado en la población pediátrica. La absorción de loscomprimidos podría ser diferente en la población pediátrica en comparación con los adultos debido aque el tiempo de tránsito gastrointestinal es más corto en la población pediátrica. Por tanto, en niñosde 2 a <12 años de edad, se recomienda usar la suspensión oral.

Adolescentes (12 a 16 años de edad): la misma posología que en adultos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol,cisaprida, pimozida o quinidina con VFEND, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticasde estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes detorsades de pointes (ver sección 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con rifampicina, carbamazepina yfenobarbital, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas devoriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con dosis altas de ritonavir (dosis de400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la

concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis másbajas ver sección 4.4).

Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina,dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentracionesplasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus, ya que es probable quevoriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (versección 4.5).

Está contraindicado el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan o hipérico (versección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad: Se recomienda tener precaución al prescribir VFEND a pacientes que hayanpresentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también la sección 4.8).

Cardiovascular:

Se ha asociado prolongación del intervalo QT con algunos azoles, incluyendo voriconazol. Raramentese han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y quepresentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapiacardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden habercontribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución apacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como,· Prolongación del intervalo QT adquirida o congénita· Cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada· Bradicardia sinusal· Arritmias sintomáticas· Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QT.

Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre quesea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia ehipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que seexaminó el efecto sobre el intervalo QT del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatroveces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).

Toxicidad hepática: En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reaccioneshepáticas graves durante el tratamiento con VFEND (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallohepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugarprincipalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasiashematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, enpacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente erareversible tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

Monitorización de la función hepática: Los pacientes al comienzo del tratamiento con voriconazol ylos pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento conVFEND deben ser controlados rutinariamente por si se produjera un daño hepático más grave. Elcontrol del paciente debe incluir una evaluación analítica de la función hepática (especialmentepruebas de función hepática y bilirrubina). Debe considerarse la suspensión del tratamiento conVFEND si existen signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de una enfermedadhepática.La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en adultos como en niños.

5Acontecimientos adversos visuales: se han notificado casos de acontecimientos adversos visualesprolongados, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver sección 4.8).

Acontecimientos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravementeenfermos en tratamiento con VFEND. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol esténrecibiendo al mismo tiempo otras medicaciones nefrotóxicas y tengan patologías concurrentes quepuedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).

Monitorización de la función renal: Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese unainsuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

Monitorización de la función pancreática: Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreáticadurante el tratamiento con VFEND en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo depancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, transplante de células madre hematopoyéticas(HSCT)). En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

Reacciones dermatológicas: Durante el tratamiento con VFEND, algunos pacientes han presentadoexcepcionalmente reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si lospacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente, y si las lesionesprogresan, debe suspenderse el tratamiento con VFEND. Además, se ha asociado el uso de VFENDcon reacciones cutáneas de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados. Serecomienda que se advierta a los pacientes que eviten la exposición a la luz solar durante eltratamiento.

Uso en pediatría: No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años (vertambién secciones 4.8 y 5.1). Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad omayores. Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidadoral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con malabsorción y conpeso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazolintravenoso.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Se recomienda monitorizarcuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante convoriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficiosea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Rifabutina (inductor del CYP450): Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total decélulas sanguíneas y los efectos adversos de la rifabutina (p.ej. uveitis) cuando se administra rifabutinade forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutinaa menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Metadona (sustrato del CYP3A4): Se recomienda una monitorización frecuente de los efectosadversos y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando seadministra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadonatras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona(ver sección 4.5).

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): Se deber valorar la reducción de la dosis dealfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados porel CYP3A4 cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5). Dadoque la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamentecon voriconazol, puede ser necesario un período más largo de monitorización de la funciónrespiratoria.

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Debe evitarse laadministración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a

menos que el balance beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.5; para dosis másaltas ver sección 4.3).

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Cuando se administra voriconazolconcomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400mg cada 12 horas yla de efavirenz debe reducirse a 300mg cada 24 horas (ver secciones 4.2 y 4.5).

Los comprimidos de VFEND contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemashereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Salvo que se especifique lo contrario, los estudios de interacción farmacológica han sido realizados envarones adultos sanos utilizando dosis múltiples de 200 mg de voriconazol administrado por vía oraldos veces al día hasta alcanzar el equilibrio estacionario. Estos resultados son relevantes para otraspoblaciones y vías de administración.

Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazolsobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos. Las interacciones en los dos primeros casosse presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquéllas que precisen ajuste de dosis y uncontrol clínico y/o biológico cuidadoso y, finalmente, aquéllas que no presenten interacciónfarmacocinética significativa pero que pueden ser de interés desde el punto de vista clínico en estecampo terapéutico.

Efectos de otros medicamentos sobre voriconazol

Voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, lasconcentraciones plasmáticas de voriconazol.

Rifampicina (inductor del CYP450): La administración de rifampicina (600 mg una vez al día)disminuyó la Cmax (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentraciónplasmática frente al tiempo en un intervalo de dosis) de voriconazol en un 93% y 96%,respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está contraindicada(ver sección 4.3.).

Ritonavir (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Se estudió el efecto de laadministración concomitante de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) con una dosis alta (400mg) y otra baja (100 mg) de ritonavir oral en dos estudios diferentes en voluntarios sanos. La dosisalta de ritonavir (400 mg dos veces al día) disminuyó la Cmax en estado estacionario y el AUC devoriconazol oral en una media del 66% y 82% , mientras que la dosis baja de ritonavir (100 mg dosveces al día) disminuyó la Cmax y el AUC en una media del 24% y el 39% respectivamente. Laadministración de voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax media ni sobre el AUC deritonavir en el estudio con la dosis alta, aunque se observó una disminución menor en la Cmax en estadoestacionario y el AUC de ritonavir con una media del 25% y del 13% respectivamente en el estudiode interacciones con la dosis baja de ritonavir. Se identificó un sujeto fuera del límite de la normalidadcon niveles elevados de voriconazol en cada estudio de interacción con ritonavir. La administraciónconcomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y superiores, dos veces al día) estácontraindicada. Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir(100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso devoriconazol (ver secciones 4.3 y 4.4).

Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores del CYP450): Aunque no se ha estudiado, esprobable que carbamazepina o fenobarbital disminuyan significativamente las concentracionesplasmáticas de voriconazol. La administración concomitante de voriconazol con carbamazepina yfenobarbital está contraindicada (ver sección 4.3).Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico): La administración decimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmax y el AUC de voriconazol en un 18% y 23%,respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.

Ranitidina (aumenta el pH gástrico): La administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvoefectos significativos sobre la Cmax y el AUC de voriconazol.

Antibióticos macrólidos: La administración de eritromicina (inhibidor del CYP3A4; 1 g dos veces aldía) y azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC devoriconazol.

Hierba de San Juan / Hipérico (inductor del CYP450; inductor de la gp-P): en un ensayo clínico envoluntarios sanos, se observó que la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) producía un cortoefecto inhibitorio inicial, seguido de una indución del metabolismo de voriconazol. Después de 15 díasde tratamiento con la hierba de San Juan (300 mg tres veces al día), los niveles plasmáticos tras unadosis única de 400 mg de voriconazol disminuyeron en un 40-60%. Por tanto, está contraindicado eluso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan (ver sección 4.3).

Efectos de voriconazol sobre otros medicamentos

Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 yCYP3A4. Por lo tanto, es posible que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de losfármacos que se metabolizan a través de estas isoenzimas del CYP450.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante si seconoce que prolonga el intervalo QT. También está contraindicada la coadministración en los casos enlos que voriconazol pueda aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentosmetabolizados por el isoenzima CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida)(ver más adelante y en sección 4.3).

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos del CYP3A4): Aunque no se haestudiado, la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida,pimozida o quinidina está contraindicada, puesto que el aumento de las concentraciones plasmáticasde estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y a casos raros de torsades depointes (ver sección 4.3).

Sirolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol incrementó la Cmax y el AUC de sirolimus (dosis únicade 2 mg) en un 556% y 1014%, respectivamente. Está contraindicada la administración concomitantede voriconazol y sirolimus (ver sección 4.3).

Alcaloides ergotamínicos (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puedeincrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides ergotamínicos (ergotamina ydihidroergotamina) y provocar ergotismo. Está contraindicada la administración concomitante devoriconazol y alcaloides ergotamínicos (ver sección 4.3).

Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En pacientes receptores de trasplante renal estabilizados, eltratamiento con voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de ciclosporina al menos en un 13% y 70%,respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya estárecibiendo tratamiento con ciclosporina, se recomienda disminuir a la mitad la dosis de ciclosporina ymonitorizar cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina. Se han asociado niveles altos deciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, debenmonitorizarse cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina y aumentarse la dosis según seanecesario.

Metadona (sustrato del CYP3A4): La coadministración de voriconazol (400 mg dos veces al díadurante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al día durante cuatro días) en sujetos tratados con una

8dosis de mantenimiento de metadona (32-100 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUC de la R-metadona farmacológicamente activa un 31% y 47%, respectivamente, mientras que la Cmax y el AUCdel enantiómero-S incrementaron aproximadamente un 65% y 103%, respectivamente. Lasconcentraciones plasmáticas de voriconazol durante la administración concomitante de metadonaresultaron comparables a los niveles de voriconazol (datos históricos) en sujetos sanos sin ningunamedicación concomitante. Durante la administración concomitante se recomienda una monitorizaciónfrecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con el aumento de lasconcentraciones plasmáticas de metadona, incluyendo la prolongación del QT. Puede ser necesaria unareducción de la dosis de metadona.

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): la administración oral de voriconazol en estadoestacionario incrementó 6 veces el AUC de una dosis única de alfentanilo. Se debe valorar lareducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar aalfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (como fentanilo y sufentanilo) cuando se administren deforma concomitante con voriconazol (ver sección 4.4).

Tacrolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de tacrolimus (0,1 mg/kgen dosis única) en un 117% y 221%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazolen un paciente que ya está recibiendo tacrolimus, se recomienda disminuir a la tercera parte la dosisoriginal de tacrolimus y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus. Se haasociado el aumento en los niveles de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda eltratamiento con voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus yaumentarse la dosis según sea necesario.

Anticoagulantes orales:Warfarina (sustrato del CYP2C9): La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos vecesal día) con warfarina (30 mg en dosis única) aumentó el tiempo máximo de protrombina en un 93%.Se recomienda monitorizar cuidadosamente el tiempo de protrombina si se administranconcomitantemente warfarina y voriconazol.

Otros anticoagulantes orales p.ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4):Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de losanticoagulantes de tipo cumarínico y, por lo tanto, puede causar un incremento en el tiempo deprotrombina. En pacientes cotratados con anticoagulantes de tipo cumarínico y voriconazol debemonitorizarse cuidadosamente el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis delanticoagulante de acuerdo a éste.

Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar losniveles plasmáticos de las sulfonilureas (p.ej.: tolbutamida, glipizida y gliburida) y producir, por lotanto, hipoglucemia. Durante la administración concomitante con estos fármacos se recomienda unamonitorización rigurosa de la glucemia.

Estatinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha comprobado quevoriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lotanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de las estatinas que se metabolizanpor el CYP3A4. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de estatinas durante la administraciónconcomitante. Se han asociado concentraciones elevadas de estatinas con rabdomiolisis.

Benzodiazepinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha observadoque voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lotanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiazepinas que seanmetabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue su efecto sedante. Se recomiendaconsiderar un ajuste de la dosis de las benzodiazepinas durante la administración concomitante.

Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4): Aunque no se han estudiado, voriconazol puedeaumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (p. ej.: vincristina y vinblastina) yproducir neurotoxicidad.

9Prednisolona (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de prednisolona (dosisúnica de 60 mg) en un 11% y 34%, respectivamente. No se recomienda realizar ajuste de dosis.

Digoxina (transporte mediado por la P-glicoproteína): Voriconazol no tuvo ningún efecto significativosobre la Cmax y el AUC de digoxina (0,25 mg una vez al día).

Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuronil transferasa): Voriconazol no tuvo efecto sobre laCmax y el AUC del ácido micofenólico (dosis única de 1 g).

Interacciones bidireccionales

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Debe evitarse la administraciónconcomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo.La administración de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUC de voriconazol enun 49% y 69%, respectivamente. La administración de voriconazol (400 mg dos veces al día, ver lasección 4.2) aumentó la Cmax y el AUC de fenitoína (300 mg una vez al día) alrededor de un 67% y un81%, respectivamente. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de las concentracionesplasmáticas de fenitoína cuando se administre junto con voriconazol.

Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol seaumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos vecesal día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un pesoinferior a 40 kg), ver sección 4.2.

Rifabutina (inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol yrifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo.Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUC de voriconazol a la dosis de 200 mgdos veces al día en un 69% y un 78%, respectivamente. Durante la administración concomitante conrifabutina, la Cmax y el AUC de voriconazol con la dosis de 350 mg dos veces al día disminuyeron al96% y 68% de los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día.La Cmax y el AUC de voriconazol a la dosis de 400 mg dos veces al día aumentaron un 104% y 87% ,respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con la administración sola de voriconazola la dosis de 200 mg dos veces al día. La dosis de 400 mg de voriconazol dos veces al día incrementóla Cmax y el AUC de rifabutina en un 195% y un 331%, respectivamente.

Si la administración concomitante de rifabutina y voriconazol está justificada, la dosis demantenimiento de voriconazol se puede incrementar a 5 mg/kg por vía intravenosa, dos veces al día, ode 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al díaen pacientes con peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar cuidadosamenteel recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas a rifabutina (p.ej.: uveitis) cuando seadministra concomitantemente rifabutina con voriconazol.

Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4): La administración deomeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUC de voriconazol en un 15% y un 41%,respectivamente. No se recomienda el ajuste de dosis de voriconazol.La administración de voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de omeprazol en un 116% y 280%,respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya recibenomeprazol, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol.Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones queson sustratos del CYP2C19.

Anticonceptivos orales: La administración concomitante de voriconazol y un anticonceptivo oral (1mg noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol; una vez al día) en mujeres sanas resultó en un aumentode la Cmax y del AUC del etinilestradiol (36% y 61%, respectivamente) y de la noretisterona (15% y53%, respectivamente).

10La Cmax y el AUC de voriconazol aumentaron un 14% y un 46%, respectivamente. Se espera que losniveles de voriconazol vuelvan a los valores basales durante la semana en la que no se administra elanticonceptivo. Como la relación entre noretisterona y etinilestradiol se mantuvo similar durante lainteracción con voriconazol, probablemente no se vea afectada su actividad anticonceptiva. Aunque nose observó aumento de la incidencia de efectos adversos relacionados con la hormona durante elensayo clínico de interacciones, los niveles más altos de estrógeno y progestágeno podrían producirprincipalmente nauseas y alteraciones menstruales.No se han estudiado anticonceptivos orales que contengan dosis distintas a 1 mg de noretisterona y0,035 mg de etinilestradiol.

Agentes antirretrovirales:

Indinavir (sustrato e inhibidor del CYP3A4): La administración de indinavir (800 mg tres veces al día)no tuvo efectos significativos sobre la Cmax , Cmin y el AUC de voriconazol.La administración de voriconazol no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC de indinavir(800 mg tres veces al día).

Otros inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores del CYP3A4): Estudios in vitro sugieren quevoriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej.: saquinavir,amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro también demuestran que los inhibidores de la proteasadel VIH pueden inhibir el metabolismo de voriconazol. Sin embargo, los resultados de la combinaciónde voriconazol con otros inhibidores de la proteasa del VIH pueden no ser predecibles en humanossólo a partir de los estudios in vitro. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes por siapareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia durante la administración concomitante de voriconazol einhibidores de la proteasa del VIH.

Efavirenz (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido) (inductor del CYP450; inhibidor ysustrato del CYP3A4): La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y dosis estándarde voriconazol está contraindicada. Una vez alcanzado el estado estacionario en sujetos sanos (400 mgvía oral una vez al día), efavirenz disminuyó la Cmax en estado estado estacionario y el AUC devoriconazol en una media del 61% y 77%, respectivamente. En el mismo ensayo, voriconazol, una vezalcanzado el estado estacionario en sujetos sanos, aumentó la Cmax en estado estacionario y el AUC deefavirenz en una media del 38% y 44%, respectivamente.

En un estudio independiente en voluntarios sanos, con la dosis de 300 mg de voriconazol dos veces aldía en combinación con dosis bajas de efavirenz (300 mg una vez al día) no se alcanzó una exposiciónsuficiente a voriconazol.

Tras la administración concomitante de 400 mg de voriconazol dos veces al día con 300 mg deefavirenz por vía oral una vez al día, en voluntarios sanos, el AUC de voriconazol disminuyó en un7% y la Cmax se incrementó en un 23% en comparación con los valores alcanzados cuando seadministra 200 mg de voriconazol dos veces al día sin efavirenz. (El AUC de efavirenz aumentó un17% y la Cmax fue equivalente en comparación con los valores alcanzados tras la administración de600 mg de efavirenz una vez al día sin voriconazol). Estas diferencias no se consideraron clínicamentesignificativas.

Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento devoriconazol debe incrementarse a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz debe reducirse en un 50%,es decir, a 300 mg una vez al día (ver sección 4.2).

Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, se restaurará la dosis inicial de efavirenz.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI) (sustratos e inhibidores del CYP3A4, oinductores del CYP450): Estudios in vitro demuestran que delavirdina puede inhibir el metabolismode voriconazol. Aunque no se ha estudiado, nevirapina podría inducir el metabolismo de voriconazol.

11Un estudio in vivo demostró que voriconazol inhibe el metabolismo de efavirenz. La administración devoriconazol podría también inhibir el metabolismo de otros INNTIs, además de efavirenz. Debemonitorizarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de voriconazolcon INNTIs por si apariciese toxicidad y/o pérdida de eficacia. Se requiere un ajuste de dosis cuandovoriconazol y efavirenz se administren concomitantemente (ver secciones 4.2 y 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de información adecuada sobre la utilización de VFEND en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). Sedesconoce el posible riesgo para humanos.

VFEND no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superenclaramente a los riesgos potenciales para el feto.

Mujeres en edad fértilLas mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante eltratamiento.

LactanciaNo se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia alcomienzo del tratamiento con VFEND.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VFEND sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puedeproducir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visualalterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas,como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de2000 sujetos (1655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos). Esto representa una poblaciónheterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH concandidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia oaspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12semanas en 561 pacientes y superior a 6 meses en 136 pacientes.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas lasreacciones adversas, con una relación causal con el tratamiento, según el Sistema MedDRA deClasificación de Órganos y Frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10),frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muyraras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueronalteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edemaperiférico y dolor abdominal. La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente de leve amoderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridadpor edad, raza o sexo.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol

Sistema / Órgano Reacciones adversas

Exploraciones complementariasFrecuentes Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo ASAT, ALAT,Poco frecuentes Prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, nivelesTrastornos cardiacosMuy frecuentes Edema periféricoPoco frecuentes Fibrilación ventricular, arritmia ventricular, síncope, arritmiaRaras Torsades de pointes, taquicardia ventricular, bloqueo AV completo,Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia,Poco frecuentes Coagulación intravascular diseminada, agranulocitosis, linfadenopatía,Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes CefaleaFrecuentes Mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesiaPoco frecuentes Edema cerebral, ataxia, diplopia, vértigo, hipoestesiaRaras Convulsión, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré, síntomasTrastornos ocularesMuy frecuentes Alteración de la visión (incluida visión borrosa (ver sección 4.4),Poco frecuentes Papiledema (ver sección 4.4), trastorno del nervio óptico (incluidaRaras Hemorragia de la retina, atrofia óptica, movimiento oculógiro, opacidadTrastornos del oído y del laberintoRaras Hipoacusia, tinnitusTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultadTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarreaPoco frecuentes Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, lengua hinchada,Raras DisgeusiaTrastornos renales y urinariosFrecuentes Fallo renal agudo, hematuriaPoco frecuentes Nefritis, proteinuria

13Sistema / Órgano Reacciones adversas

Raras Necrosis tubular renalTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes Erupción/rashFrecuentes Dermatitis exfoliativa, edema facial, reacción de fotosensibilización,Poco frecuentes Síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis alérgica,Raras Necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, lupus eritematosoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes Dolor de espaldaPoco frecuentes ArtritisRaras Hipertonía muscularTrastornos endocrinosPoco frecuentesRarasTrastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes Hipoglucemia, hipopotasemiaInfecciones e infestacionesFrecuentes Gastroenteritis, enfermedad de tipo gripalRaras Colitis pseudomembranosaTrastornos vascularesFrecuentes Hipotensión, tromboflebitis, flebitisRaras LinfangitisTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy Frecuentes PirexiaFrecuentes Reacción local o inflamación en el lugar de inyección, escalofríos, asteniaTrastornos del sistema inmunológicoFrecuentes SinusitisPoco frecuentes Reacción anafilactoide, hipersensibilidadTrastornos hepatobiliaresFrecuentes Ictericia, ictericia colestáticaPoco frecuentes Insuficiencia hepática, hepatitis, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasisRaras Coma hepáticoTrastornos psiquiátricosFrecuentes Depresión, ansiedad, alucinacionesRaras Insomnio

Alteraciones visualesEn los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamientocon voriconazol. En estos ensayos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largoplazo, aproximadamente el 30% de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepciónvisual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fuerontransitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y

14no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias deatenuación con la administración repetida de voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmenteleves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo.Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En unensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana,voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERGmide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Reacciones dermatológicasLas reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayosclínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiplesmedicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve amoderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante eltratamiento con VFEND, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica yeritema multiforme.

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderseel tratamiento con VFEND si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad,especialmente durante tratamientos prolongados (ver también sección 4.4).

Pruebas de función hepáticaEn el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativasde transaminasas fue del 13,4% (200/1493) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones delas pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/odosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis,habiendo sido necesaria en algunos casos la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos pocofrecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendoictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallohepático letales (ver sección 4.4).

Uso pediátricoSe ha investigado la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edadtratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) y en el marco de usocompasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas en estos 245 pacientespediátricos fue similar al de los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieronvoriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no seexcluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1),pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1),rash (1) y papiledema (1).

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis enpacientespediátricos.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, querecibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la recomendada.Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, lahemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.

15


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos. Código ATC: J02AC03

Mecanismo de acción

Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente aespecies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata yC. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además,voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendoScedosporium o Fusarium, de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes. Sumecanismo de acción consiste en la inhibición de la 14--esterol desmetilación dependiente delcitocromo P450, una etapa esencial en la biosíntesis fúngica del ergosterol.

En estudios en animales existe una correlación entre los valores de concentración mínima inhibitoria yla eficacia frente a micosis experimentales. Por el contrario, en los estudios clínicos, no parece existircorrelación entre los valores de la concentración mínima inhibitoria y la evolución clínica. Tampocoparece existir una correlación entre los niveles plasmáticos y la evolución clínica. Este hecho escaracterístico de los antimicóticos azólicos.

Microbiología

Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experienciaclínica) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente aun número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp.,incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta a menudo parcial o completa) incluyeron casosaislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae,Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp.,Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de lascepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 microgramos/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce elsignificado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp.

Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología,histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismocausal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otrosestudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfecciosodebe ajustarse de acuerdo con ellos.

Se han identificado en aislados clínicos cepas con sensibilidad reducida a voriconazol. Sin embargo,las concentraciones mínimas inhibitorias elevadas no siempre se correlacionaban con el fracasoclínico, observándose éxito clínico en pacientes infectados con microorganismos resistentes a otrosazoles. La correlación entre la actividad in vitro y el resultado clínico es difícil, debido a la

complejidad de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos; no se han establecido todavía lospuntos de corte para el voriconazol.

Experiencia clínica

En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus ­ eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronósticoVoriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia ybeneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamientoprimario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Se observó una respuesta globalsatisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de lasalteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de lospacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparador. Latasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativaa la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamentesignificativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta elabandono debido a la toxicidad.

Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivoen los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injertocontra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidadcercana al 100%).

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientescon trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

Candidemia en pacientes no neutropénicos

La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en eltratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. 370 pacientesno neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos enel ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. 9 sujetos en el grupo de voriconazol y 5en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnósticomicológicoconfirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes coninsuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento.En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión deDatos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signosclínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos a las12 semanas tras la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuestafavorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medidaevaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina Bseguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente.La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos deevaluación se muestra en la siguiente tabla:

Tiempo de evaluación Voriconazol AnfotericinaEOT 178 (72%) 88 (72%)2 semanas después del EOT 125 (50%) 62 (51%)6 semanas después del EOT 104 (42%) 55 (45%)

12 semanas después del EOT 105 (42%) 51 (42%)

Infecciones refractarias graves por CandidaEl ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida(incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que eltratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultadosfavorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicansresistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones porC. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestascompletas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados desensibilidad.

Infecciones por Scedosporium y FusariumSe ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos pocofrecuentes:

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas,10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestasparciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuestasatisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendoScedosporium spp.

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestasparciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por variosmicroorganismos; en dos de ellos el resultado fue favorable.

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones rarasmencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

Duración del tratamientoEn los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

Experiencia en pacientes pediátricos61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas oprobables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.

La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En losensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientesrecibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estospacientes incluyeron neoplasias hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedadgranulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue laaspergilosis (43/61; 70%).

Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QTSe realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin deevaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una deketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg devoriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTcdesde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg deketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc 60 mseg desdeel nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg,considerado como de potencial relevancia clínica.

185.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generalesLa farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales ypacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días enpacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejidolinfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida yuniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetossanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentarla dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, comomedia, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al díase traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUC). Cuando se administran las dosis de cargarecomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas alequilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis decarga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentracionesplasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos.

AbsorciónVoriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándoseconcentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidadabsoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Cuando se administrandosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUC se reducen en un 34% y24%, respectivamente.La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

DistribuciónSe calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6l/kg, loque indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas esdel 58%.Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivomostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.

MetabolismoEstudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas delcitocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo devoriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20%de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, laprevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de razacaucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposicióna voriconazol (AUC) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Lossujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior avoriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitosradiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima queno contribuye a la eficacia global de voriconazol.

ExcreciónVoriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada deforma inalterada en la orina.

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de laradiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras laadministración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta enlas primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminaciónterminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

Relación farmacocinética-farmacodinámicaEn 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cadasujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rangointercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró unaasociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y laeficacia.

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaronasociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto delas pruebas de función hepática como de la visión.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

SexoEn un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUC en las mujeres sanasjóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanosjóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y elAUC entre los varones ancianos sanos y las mujeres ancianas sanas (65 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y lasconcentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto,no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

AncianosEn un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUC de varones ancianossanos ( 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenessanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUC entre las mujeresancianas sanas ( 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entrelas concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes ySi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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