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VIAGRA 100MG 8 COMPRIMIDOS

PFIZER LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIAGRA 25 mg, comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg de sildenafilo (como citrato).Excipiente: lactosa.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos de color azul, en forma de rombo, con bordes redondeados, grabado "PFIZER" en unacara y "VGR 25" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, que es la incapacidad para obtener o mantener unaerección suficiente para una actividad sexual satisfactoria.

Para que VIAGRA sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

4.2 Posología y forma de administración

Administración por vía oral.

Uso en adultos:La dosis recomendada es de 50 mg tomados a demanda, aproximadamente una hora antes de laactividad sexual. En base a la eficacia y tolerancia, la dosis se puede aumentar a 100 mg o disminuir a25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La pauta máxima de dosificación recomendadaes de una vez al día. Si se toma VIAGRA con alimentos, el inicio de su acción farmacológica podríaretrasarse en comparación a cuando se toma en ayunas (ver Sección 5.2).

Uso en ancianos:No se requiere ajuste de la dosis en ancianos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:Las dosis recomendadas descritas en "Uso en adultos" son aplicables a pacientes con insuficienciarenal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min).

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina <30 ml/min) debería considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a laeficacia y tolerancia, se puede incrementar la dosis a 50 mg y 100 mg.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo,cirrosis) debería considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia ytolerancia, se puede incrementar la dosis a 50 mg y 100 mg.

Uso en niños y adolescentes:

2VIAGRA no está indicado para su uso en menores de 18 años de edad.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos:A excepción de ritonavir, en que su administración concomitante con sildenafilo no se aconseja (verSección 4.4), una dosis inicial de 25 mg debe considerarse en aquellos pacientes que recibentratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 (ver Sección 4.5).

Con el fin de minimizar la potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que recibantratamiento con alfabloqueantes deberán encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar laadministración de sildenafilo. Asimismo, se deberá valorar el inicio del tratamiento con sildenafilo auna dosis de 25 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica(GMPc) (ver Sección 5.1), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos,estando contraindicada la administración concomitante de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico(tales como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.

No se deben utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, enhombres a los que la actividad sexual esté desaconsejada (por ejemplo: pacientes con disfuncionescardiovasculares graves tales como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).

VIAGRA está contraindicado en pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a neuropatíaóptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció ono con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lotanto, su uso está contraindicado en estos pacientes: insuficiencia hepática grave, hipotensión (tensiónarterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente isquémico cerebral o infarto de miocardio yconocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentosa (unaminoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es recomendable realizar una historia clínica y exploración física del paciente, para diagnosticar ladisfunción eréctil y determinar las causas potenciales subyacentes, antes de considerar el tratamientofarmacológico.

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico debería considerar el estadocardiovascular de sus pacientes, ya que existe algún riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual.Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, resultando en una disminución leve y transitoria de latensión arterial (ver Sección 5.1). Antes de prescribir sildenafilo, el médico deberá considerarcuidadosamente si sus pacientes con ciertas patologías subyacentes podrían verse afectados de formaadversa por tales efectos vasodilatadores, especialmente combinados con la actividad sexual. Lospacientes con una mayor susceptibilidad a vasodilatadores incluyen aquellos con obstrucción del flujoventricular izquierdo (por ejemplo: estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) oaquellos con el infrecuente síndrome de atrofia sistémica múltiple que se caracteriza por unainsuficiencia grave del control autónomo de la presión sanguínea.

VIAGRA potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver Sección 4.3).

Se ha informado, en la asociación temporal con el uso de VIAGRA, durante el seguimiento post-comercialización de acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, anginainestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico

3transitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecíanfactores de riesgo cardiovasculares anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieronlugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después deluso de VIAGRA sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos estándirectamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, se deben utilizar conprecaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosiscarvernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con antecedentes que puedan predisponer apriapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la asociación de sildenafilo con otros tratamientos para ladisfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Se han comunicado defectos visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica enasociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5. Debe advertirse a lospacientes que en el caso de un defecto visual repentino, dejen de tomar VIAGRA y consulteninmediatamente con un médico (ver sección 4.3).

No se recomienda la administración conjunta de sildenafilo con ritonavir (ver Sección 4.5).

Se recomienda tener precaución cuando se administre sildenafilo a pacientes en tratamiento con unalfabloqueante, ya que la administración simultánea de ambos fármacos puede producir hipotensiónsintomática en un pequeño número de pacientes más susceptibles de padecerla (ver sección 4.5). Éstaes más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo. Con el fin de minimizarla potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que reciban tratamiento conalfabloqueantes deberán encontrarse hemodinámicamente estables bajo el tratamiento conalfabloqueantes antes de iniciar la administración de sildenafilo. Por otro lado, se deberá valorariniciar el tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver sección 4.2). Asimismo, los médicosdeben informar a sus pacientes de qué medidas adoptar en caso de experimentar síntomas dehipotensión postural.

Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante delnitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo apacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debeadministrar a estos pacientes sólo tras la evaluación del beneficio-riesgo.

El recubrimiento del comprimido de VIAGRA contiene lactosa. No se debe administrar VIAGRA apacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o conproblemas de absorción de glucosa o galactosa.

El uso de VIAGRA no está indicado en mujeres.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo

Estudios in vitro:El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP)isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estasisoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo:El análisis de los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos, mostró que se produjo una reduccióndel aclaramiento de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores del CYP3A4(tales como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observó aumento de la incidencia de

acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando sildenafilo se administra concomitantemente conlos inhibidores del CYP3A4, se debería considerar una dosis inicial de 25 mg.

La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, el cual presenta una potenteacción inhibitoria sobre el citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) juntocon sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces superior) en la Cmax desildenafilo y del 1000% (11 veces superior) en la AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, losniveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente de 200 ng/ml, en comparacióncon los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho está enconcordancia con los efectos evidentes de ritonavir sobre un gran número de sustratos del citocromoP450. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de ritonavir. En base a estosresultados farmacocinéticos, no se aconseja la administración concomitante del sildenafilo conritonavir (ver Sección 4.4) y en ninguna circunstancia la dosis máxima de sildenafilo debe exceder de25 mg en 48 horas.

La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que también presenta unaacción inhibitoria sobre el citocromo CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día),con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del210% en la AUC de sildenafilo. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética desaquinavir (ver Sección 4.2). Cabría esperar efectos más intensos con inhibidores más potentes delcitocromo CYP 3A4, tales como ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidorespecífico del CYP3A4, hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo(AUC) cuando se alcanzó una concentración estable de eritromicina en plasma (500 mg, dos veces aldía, durante 5 días). En voluntarios varones sanos, no se observó ninguna evidencia de un efecto conazitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, la Cmax, el tmax, la constante de velocidadde eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo o de su metabolito principal en sangre.Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjoun aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administrósimultáneamente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en lapared intestinal que puede provocar pequeños incrementos de los niveles plasmáticos de sildenafilo.

Dosis únicas de antiácido (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron labiodisponibilidad de sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los fármacos posibles, elanálisis de los datos farmacocinéticos no mostró efecto alguno sobre la farmacocinética de sildenafilocuando se administró concomitantemente con inhibidores del CYP2C9 (tales como tolbutamida,warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (tales como inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados (diuréticos de asa yahorradores de potasio), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas del calcio,antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (tales como rifampicina,barbitúricos).

Nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a sucomponente nitrato, tiene el potencial de presentar una interacción grave con sildenafilo.

Efectos de sildenafilo sobre otros medicamentos

Estudios in vitro:Sildenafilo es un inhibidor débil del citocromo P450 isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4(IC50 > 150 µM). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafilo, tras las dosisrecomendadas, son de aproximadamente 1 µM, no es probable que VIAGRA altere el aclaramiento delos substratos de estas isoenzimas.

5No se dispone de datos de interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa,tales como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo:De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilopotenció los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, su administración concomitante con losdadores del óxido nítrico o nitratos está contraindicada (ver sección 4.3).

La administración concomitante de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puedeproducir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes que puede ser más susceptible depadecerla. Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (versecciones 4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administraronsimultáneamente el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) apacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) y que se encontraban ya estables en el tratamientocon doxazosina. En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron unas reducciones mediasadicionales de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mmHg, de 9/5 mmHg y de 8/4 mmHg, yunas reducciones medias adicionales de la presión arterial en bipedestación de 6/6 mmHg, de 11/4mmHg y de 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando sildenafilo y doxazosina fueron administradossimultáneamente a pacientes estables en el tratamiento con doxazosina, los casos notificados depacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática fueron poco frecuentes. Estos casosincluyeron mareos o sensación de vahído, pero no síncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg)concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizándose ambos por elCYP2C9.

Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácidoacetilsalicílico (150 mg).

Sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con nivelesmáximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El análisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de fármacos antihipertensivos:diuréticos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, fármacosantihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes de las neuronas adrenérgicas,calcio antagonistas y bloqueantes alfa-adrenérgicos, mostró que no existen diferencias en el perfil deefectos secundarios en pacientes a los que se administró sildenafilo, en comparación con el tratamientocon placebo. En un estudio de interacción específico, cuando sildenafilo (100 mg) se administróconcomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reducción media adicional en la tensiónarterial sistólica en posición supina fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de latensión arterial diastólica en posición supina fue de 7 mmHg.Estas reducciones adicionales en la tensión arterial fueron de una magnitud similar a aquellasobservadas cuando se administró sildenafilo como único fármaco a voluntarios sanos (ver Sección5.1).

Sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética del estado de equilibrio de los inhibidores de laproteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del citocromo CYP3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

El uso de VIAGRA no está indicado en mujeres.

Tras la administración oral de sildenafilo no se observaron efectos adversos relevantes en los estudiosde reproducción realizados en ratas y conejos.

64.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En los estudios clínicos con sildenafilo se informó de mareos, y trastornos visuales, por lo tanto, lospacientes deben saber cómo reaccionan a VIAGRA, antes de conducir vehículos o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Viagra se basa en 8691 pacientes que recibieron el régimen posológicoadecuado en 67 ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas másfrecuentemente notificadas en los ensayos clínicos entre los pacientes tratados con sildenafilo fuerondolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, alteraciones visuales, congestión nasal, mareos, y distorsiónvisual de los colores

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización se han recogidocubriendo un período estimado superior a 9 años. Dado que no todas las reacciones adversas se hannotificado al titular de la autorización de comercialización e incluido en la base de datos de seguridad,las frecuencias de estas reacciones adversas no pueden determinarse de modo fiable.

En la tabla de abajo aparecen todas las reacciones adversas clíncamente importantes, que ocurrieron enlos ensayos clínicos con una incidencia superior al placebo, listadas según la clasificación por órganosy sistemas (muy frecuentes 1/10), frecuentes ( 1/100 y < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 y <1/100), raras ( 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Además, la frecuencia de las reacciones adversas clínicamente importantes notificadas a partir de laexperiencia post-comercialización, se incluye como frecuencia no conocida.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas clínicamente importantes notificadas con una incidencia superior aplacebo en ensayos clínicos controlados y reacciones adversas clínicamente importantesnotificadas a partir de la experiencia post-comercialización.

Clasificación por órganos y sistemas Reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológicoRaros Reacciones de hipersensibilidadTrastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes CefaleaFrecuentes MareoPoco frecuentes Somnolencia, hipoestesiaRaros Accidente cerebrovascular, síncopeMuy raros Ataque isquémico transitorio, convulsiones, convulsionesTrastornos oculares:Frecuentes Trastornos visuales, distorsión visual de los coloresPoco frecuentes Trastornos conjuntivales, trastornos del ojo, trastornos de laNo conocidos Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-Trastornos del oido y del laberinto:Poco frecuentes Vértigo, AcúfenosRaros: Sordera*

Trastornos vascularesFrecuentes RubefacciónRaros Hipotensión, hipertensión

Trastornos cardiacosPoco frecuentes Palpitaciones, taquicardiaRaros Infarto de miocardio, fibrilación auricular.No conocidos Arritmia ventricular, angina inestable, muerte cardíacaTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.Frecuentes Congestión nasalRarosTrastornos gastrointestinalesFrecuentes DispepsiaPoco frecuentes Vómitos, naúsea, boca secaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes Erupciones cutáneasTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoPoco frecuentes MialgiaTrastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes Erección prolongada, priapismoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes Dolor torácico, fatigaInvestigacionesPoco frecuentes Frecuencia cardíaca aumentada

* Trastornos del oído y del laberinto: sordera súbita. Durante los ensayos clínicos y la experienciapost-comercialización se han notificado un número reducido de casos de disminución o pérdida súbitade la audición en pacientes tratados con inhibidores de la PDE5, entre ellos sildenafilo.

4.9 Sobredosis

En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversasfueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero la incidencia y gravedad aumentó. Dosisde 200 mg no incrementaron la eficacia pero sí la incidencia de reacciones adversas (cefalea,enrojecimiento, mareos, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas normales de apoyo. Dado que sildenafilo se uneintensamente a proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renalacelere el aclaramiento del fármaco.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil. Código ATC G04B E03.

Sildenafilo es una terapia de administración oral para el tratamiento de la disfunción eréctil. Encondiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deterioradamediante el aumento del flujo sanguíneo al pene.

El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico(ON) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa la enzimaguanilatociclasa, lo que da lugar a un aumento de los niveles de guanosina monofosfato cíclica(GMPc), que produce una relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos del pene, permitiendola afluencia de sangre y subsiguiente llenado de los mismos.

8Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica GMPc delos cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradación del GMPc. Sildenafiloactúa a nivel periférico sobre la erección. Sildenafilo no tiene un efecto relajante directo sobre loscuerpos cavernosos humanos aislados, pero aumenta potentemente el efecto relajante del ON en estetejido. Cuando se encuentra activada la vía ON/GMPc, como ocurre durante la estimulación sexual, lainhibición de la PDE5 por sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerposcavernosos. Por lo tanto es necesario estimulación sexual para que sildenafilo produzca sus efectosfarmacológicos beneficiosos previstos.

Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5, implicada en el proceso deerección. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tieneuna selectividad 10 veces mayor que por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducciónen la retina. A las dosis máximas recomendadas, tiene una selectividad 80 veces superior por la PDE1y 700 veces superior por la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Particularmente, sildenafilo es 4.000 vecesmás selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica AMPc relacionadacon el control de la contractilidad cardíaca.

Dos estudios clínicos fueron específicamente diseñados para evaluar la ventana durante la cualsildenafilo podría producir una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudioutilizando plestismografía peneana (RigiScan) con pacientes en ayunas, el tiempo mediano de iniciode una erección con rigidez superior al 60% (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (rangode 12-37 minutos) tras la administración de sildenafilo. En otro estudio utilizando también RigiScan,sildenafilo, a las 4-5 horas de ser administrado, aún fue capaz de producir una erección en respuesta ala estimulación.

Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria en la tensión arterial que, en la mayoría de loscasos, no se traduce en efectos clínicos. La disminución máxima media de la tensión arterial sistólica,en posición supina, tras una dosis oral de 100 mg de sildenafilo, fue de 8,4 mmHg y de 5,5 mmHg enla tensión arterial diastólica. Estas disminuciones en la tensión arterial concuerdan con los efectosvasodilatadores de sildenafilo, probablemente debido al aumento en los niveles de GMPc en lamusculatura lisa vascular. Dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos noprodujeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafiloadministrada por vía oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria obstructiva grave (estenosis >70%de al menos una arteria coronaria), la presión arterial sistólica y diastólica media en reposodisminuyeron alrededor del 7% y 6%, respectivamente, en comparación a los datos basales. La presiónarterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9%. Sildenafilo no presentó efectos sobre elrendimiento cardíaco, y no afectó al flujo sanguíneo en arterias coronarias estenosadas.

Se demostró que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el tiempo necesario paradesencadenar la aparición de una angina con el uso de sildenafilo en comparación con placebo en unestudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, con 144 pacientes con disfuncióneréctil y angina estable crónica que estaban tomando medicación antianginosa habitual (exceptonitratos).

En algunos pacientes, se han detectado diferencias leves y transitorias en la discriminación del color(azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth-Munsell 100, una hora después deadministrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de laadministración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de color se relacionacon la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina. Sildenafilono tiene efectos sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un estudio controlado conplacebo de pequeño tamaño en pacientes con degeneración macular temprana documentada (n=9), sedemostró que sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebasvisuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminación de los colores estimulados por lasluces de tráfico, perímetro de Humphrey y fotoestrés).

9No hubo ningún efecto sobre la motilidad o la morfología de esperma tras la administración oral dedosis únicas de 100 mg de sildenafilo en voluntarios sanos.

Información adicional sobre ensayos clínicos:En los ensayos clínicos sildenafilo se administró a más de 8000 pacientes en edades comprendidasentre los 19 y 87 años. Los siguientes grupos de pacientes estuvieron representados: ancianos (19,9%),pacientes con hipertensión (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), enfermedades cardíacas isquémicas(5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesión medular (0,6%), depresión (5,2%), resección transuretral de lapróstata (3,7%), prostatectomía radical (3,3%). Los siguientes grupos, no estuvieron bienrepresentados o se excluyeron de los ensayos clínicos: pacientes con cirugía de pelvis, pacientes quehan sido sometidos a radioterapia, pacientes con disfunción renal o hepática grave y pacientes conciertos trastornos cardiovasculares (ver Sección 4.3).

En los estudios de dosis fijas, la proporción de pacientes que reconoció que el tratamiento mejoró suserecciones fue del 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) en comparación a un 25% conplacebo. En ensayos clínicos controlados, la proporción de abandonos atribuibles a sildenafilo fue bajay similar a placebo.

Considerando todos los estudios clínicos, la proporción de pacientes que informaron de mejoría consildenafilo fue la siguiente: disfunción eréctil psicógena (84%), disfunción eréctil mixta (77%),disfunción eréctil orgánica (68%), ancianos (67%), diabetes mellitus (59%), enfermedad cardíacaisquémica (69%), hipertensión (68%), resección transuretral de la próstata (RTUP) (61%),prostatectomía radical (43%), lesión medular (83%), depresión (75%). La seguridad y eficacia desildenafilo se mantuvo en los estudios a largo plazo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:Sildenafilo se absorbe rápidamente. Tras la administración oral, en estado de ayuno, se observanconcentraciones plasmáticas máximas entre 30 y 120 minutos (mediana de 60 minutos) post-dosis. Labiodisponibilidad oral absoluta media es del 41% (rango del 25 al 63%). Tras la administración oral desildenafilo el AUC y Cmax aumentaron en proporción a la dosis en el rango de dosis recomendado (25-100 mg).

Cuando sildenafilo se administra con alimentos, la velocidad de absorción disminuye con un retrasomedio en la tmax de 60 minutos y una reducción media en la Cmax del 29%.

Distribución:El volumen medio de distribución (Vd) en estado de equilibrio para sildenafilo es de 105 l, indicandouna distribución tisular del fármaco. Tras la administración de una dosis única de 100 mg, laconcentración plasmática máxima total media de sildenafilo es aproximadamente 440 ng/ml (CV40%). Dado que sildenafilo (y su metabolito principal circulante N-desmetilo) se encuentra unido aproteínas plasmáticas en un 96%,, esto da como resultado una concentración plasmática libre media desildenafilo de 18 ng/ml (38 nM). La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totalesde ambos compuestos.

En el eyaculado de voluntarios sanos que recibían sildenafilo (100 mg como dosis única), se detectómenos del 0,0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada, 90 minutos después de ladosificación.

Metabolismo:Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4(principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N-desmetilación de sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasassimilar a sildenafilo y la potencia in vitro por PDE5 es de aproximadamente el 50% de la del principio

activo original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente el 40% delas observadas para sildenafilo. El metabolito N-desmetilo continúa metabolizándose, con una vidamedia terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminación:El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una fase terminal resultante en una vida mediade 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitospredominantemente en heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menormedida en orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Ancianos:Sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos ancianos (más de 65 años), siendolas concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetilo un 90% más altasque las observadas en voluntarios sanos jóvenes (18-45 años). La concentración de sildenafilo libre enel plasma fue aproximadamente el 40% mayor, debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre launión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia renal:En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min),no se alteró la farmacocinética de sildenafilo después de recibir una única dosis oral de 50 mg. ElAUC y Cmax medios del metabolito N-desmetilo aumentaron el 126% y el 73% respectivamente, encomparación a voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la elevadavariabilidad entre personas, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarioscon insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se redujo el aclaramiento desildenafilo, con un aumento del AUC y Cmax del 100% y del 88% respectivamente, en comparación alos voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de AUC y Cmax para elmetabolito N-desmetilo aumentaron significativamente, 79% y 200%, respectivamente.

Insuficiencia hepática:En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B), el aclaramiento desildenafilo se redujo, resultando en aumentos del AUC (84%) y Cmax (47%) en comparación convoluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. La farmacocinética de sildenafilo enpacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no revelaron un riesgo especial para humanos, según los estudiosconvencionales de farmacología de seguridad, de toxicidad de dosis repetidas, de genotoxicidad, depotencial carcinogénico y de toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:celulosa microcristalinafosfato cálcico dibásico (anhidro)croscarmelosa sódicaestearato magnésico

Cubierta pelicular:hipromelosadióxido de titanio (E 171)lactosa

11triacetinalaca aluminio con carmín de índigo (E 132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de lámina de aluminio/PVC en envases con 2, 4, 8 ó 12 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer LimitedSandwichKent CT13 9NJReino Unido


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/077/002-004EU/1/98/077/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 de septiembre de 1998Fecha de la primera renovación de la autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIAGRA 50 mg, comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de sildenafilo (como citrato).Excipiente: lactosa.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos de color azul, en forma de rombo, con bordes redondeados, grabado "PFIZER" en unacara y "VGR 50" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, que es la incapacidad para obtener o mantener unaerección suficiente para una actividad sexual satisfactoria.

Para que VIAGRA sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

4.2 Posología y forma de administración

Administración por vía oral.

Uso en adultos:La dosis recomendada es de 50 mg tomados a demanda, aproximadamente una hora antes de laactividad sexual. En base a la eficacia y tolerancia, la dosis se puede aumentar a 100 mg o disminuir a25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La pauta máxima de dosificación recomendadaes de una vez al día. Si se toma VIAGRA con alimentos, el inicio de su acción farmacológica podríaretrasarse en comparación a cuando se toma en ayunas (ver Sección 5.2).

Uso en ancianos:No se requiere ajuste de la dosis en ancianos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:Las dosis recomendadas descritas en "Uso en adultos" son aplicables a pacientes con insuficienciarenal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min).

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina <30 ml/min) debería considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a laeficacia y tolerancia, se puede incrementar la dosis a 50 mg y 100 mg.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo,cirrosis) debería considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia ytolerancia, se puede incrementar la dosis a 50 mg y 100 mg.

13Uso en niños y adolescentes:VIAGRA no está indicado para su uso en menores de 18 años de edad.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos:A excepción de ritonavir, en que su administración concomitante con sildenafilo no se aconseja (verSección 4.4), una dosis inicial de 25 mg debe considerarse en aquellos pacientes que recibentratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 (ver Sección 4.5).

Con el fin de minimizar la potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que recibantratamiento con alfabloqueantes deberán encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar laadministración de sildenafilo. Asimismo, se deberá valorar el inicio del tratamiento con sildenafilo auna dosis de 25 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica(GMPc) (ver Sección 5.1), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos,estando contraindicada la administración concomitante de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico(tales como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.

No se deben utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, enhombres a los que la actividad sexual esté desaconsejada (por ejemplo: pacientes con disfuncionescardiovasculares graves tales como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).

VIAGRA está contraindicado en pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a neuropatíaóptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció ono con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lotanto, su uso está contraindicado en estos pacientes: insuficiencia hepática grave, hipotensión (tensiónarterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente isquémico cerebral o infarto de miocardio yconocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentosa (unaminoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es recomendable realizar una historia clínica y exploración física del paciente, para diagnosticar ladisfunción eréctil y determinar las causas potenciales subyacentes, antes de considerar el tratamientofarmacológico.

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico debería considerar el estadocardiovascular de sus pacientes, ya que existe algún riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual.Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, resultando en una disminución leve y transitoria de latensión arterial (ver Sección 5.1). Antes de prescribir sildenafilo, el médico deberá considerarcuidadosamente si sus pacientes con ciertas patologías subyacentes podrían verse afectados de formaadversa por tales efectos vasodilatadores, especialmente combinados con la actividad sexual. Lospacientes con una mayor susceptibilidad a vasodilatadores incluyen aquellos con obstrucción del flujoventricular izquierdo (por ejemplo: estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) oaquellos con el infrecuente síndrome de atrofia sistémica múltiple que se caracteriza por unainsuficiencia grave del control autónomo de la presión sanguínea.

VIAGRA potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver Sección 4.3).

Se ha informado, en la asociación temporal con el uso de VIAGRA, durante el seguimiento post-comercialización de acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina

14inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémicotransitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecíanfactores de riesgo cardiovasculares anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieronlugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después deluso de VIAGRA sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos estándirectamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, se deben utilizar conprecaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosiscarvernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con antecedentes que puedan predisponer apriapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la asociación de sildenafilo con otros tratamientos para ladisfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Se han comunicado defectos visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica enasociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5. Debe advertirse a lospacientes que en el caso de un defecto visual repentino, dejen de tomar VIAGRA y consulteninmediatamente con un médico (ver sección 4.3).

No se recomienda la administración conjunta de sildenafilo con ritonavir (ver Sección 4.5).

Se recomienda tener precaución cuando se administre sildenafilo a pacientes en tratamiento con unalfabloqueante, ya que la administración simultánea de ambos fármacos puede producir hipotensiónsintomática en un pequeño número de pacientes más susceptibles de padecerla (ver sección 4.5). Éstaes más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo. Con el fin de minimizarla potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que reciban tratamiento conalfabloqueantes deberán encontrarse hemodinámicamente estables bajo el tratamiento conalfabloqueantes antes de iniciar la administración de sildenafilo. Por otro lado, se deberá valorariniciar el tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver sección 4.2). Asimismo, los médicosdeben informar a sus pacientes de qué medidas adoptar en caso de experimentar síntomas dehipotensión postural.

Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante delnitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo apacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debeadministrar a estos pacientes sólo tras la evaluación del beneficio-riesgo.

El recubrimiento del comprimido de VIAGRA contiene lactosa. No se debe administrar VIAGRA apacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o conproblemas de absorción de glucosa o galactosa.

El uso de VIAGRA no está indicado en mujeres.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo

Estudios in vitro:El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP)isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estasisoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo:El análisis de los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos, mostró que se produjo una reduccióndel aclaramiento de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores del CYP3A4(tales como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observó aumento de la incidencia de

15acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando sildenafilo se administra concomitantemente conlos inhibidores del CYP3A4, se debería considerar una dosis inicial de 25 mg.

La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, el cual presenta una potenteacción inhibitoria sobre el citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) juntocon sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces superior) en la Cmax desildenafilo y del 1000% (11 veces superior) en la AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, losniveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente de 200 ng/ml, en comparacióncon los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho está enconcordancia con los efectos evidentes de ritonavir sobre un gran número de sustratos del citocromoP450. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de ritonavir. En base a estosresultados farmacocinéticos, no se aconseja la administración concomitante del sildenafilo conritonavir (ver Sección 4.4) y en ninguna circunstancia la dosis máxima de sildenafilo debe exceder de25 mg en 48 horas.

La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que también presenta unaacción inhibitoria sobre el citocromo CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día),con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del210% en la AUC de sildenafilo. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética desaquinavir (ver Sección 4.2). Cabría esperar efectos más intensos con inhibidores más potentes delcitocromo CYP 3A4, tales como ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidorespecífico del CYP3A4, hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo(AUC) cuando se alcanzó una concentración estable de eritromicina en plasma (500 mg, dos veces aldía, durante 5 días). En voluntarios varones sanos, no se observó ninguna evidencia de un efecto conazitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, la Cmax, el tmax, la constante de velocidadde eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo o de su metabolito principal en sangre.Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjoun aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administrósimultáneamente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en lapared intestinal que puede provocar pequeños incrementos de los niveles plasmáticos de sildenafilo.

Dosis únicas de antiácido (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron labiodisponibilidad de sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los fármacos posibles, elanálisis de los datos farmacocinéticos no mostró efecto alguno sobre la farmacocinética de sildenafilocuando se administró concomitantemente con inhibidores del CYP2C9 (tales como tolbutamida,warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (tales como inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados (diuréticos de asa yahorradores de potasio), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas del calcio,antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (tales como rifampicina,barbitúricos).

Nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a sucomponente nitrato, tiene el potencial de presentar una interacción grave con sildenafilo.

Efectos de sildenafilo sobre otros medicamentos

Estudios in vitro:Sildenafilo es un inhibidor débil del citocromo P450 isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4(IC50 > 150 µM). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafilo, tras las dosisrecomendadas, son de aproximadamente 1 µM, no es probable que VIAGRA altere el aclaramiento delos substratos de estas isoenzimas.

16No se dispone de datos de interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa,tales como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo:De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilopotenció los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, su administración concomitante con losdadores del óxido nítrico o nitratos está contraindicada (ver sección 4.3).

La administración concomitante de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puedeproducir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes que puede ser más susceptible depadecerla. Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (versecciones 4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administraronsimultáneamente el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) apacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) y que se encontraban ya estables en el tratamientocon doxazosina. En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron unas reducciones mediasadicionales de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mmHg, de 9/5 mmHg y de 8/4 mmHg, yunas reducciones medias adicionales de la presión arterial en bipedestación de 6/6 mmHg, de 11/4mmHg y de 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando sildenafilo y doxazosina fueron administradossimultáneamente a pacientes estables en el tratamiento con doxazosina, los casos notificados depacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática fueron poco frecuentes. Estos casosincluyeron mareos o sensación de vahído, pero no síncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg)concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizándose ambos por elCYP2C9.

Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácidoacetilsalicílico (150 mg).

Sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con nivelesmáximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El análisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de fármacos antihipertensivos,diuréticos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, fármacosantihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes de las neuronas adrenérgicas,calcio antagonistas y bloqueantes alfa-adrenérgicos, mostró que no existen diferencias en el perfil deefectos secundarios en pacientes a los que se administró sildenafilo, en comparación con el tratamientocon placebo. En un estudio de interacción específico, cuando sildenafilo (100 mg) se administróconcomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reducción media adicional en la tensiónarterial sistólica en posición supina fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de latensión arterial diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales en latensión arterial fueron de una magnitud similar a aquellas observadas cuando se administró sildenafilocomo único fármaco a voluntarios sanos (ver sección 5.1).

Sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética del estado de equilibrio de los inhibidores de laproteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del citocromo CYP3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

El uso de VIAGRA no está indicado en mujeres.

Tras la administración oral de sildenafilo no se observaron efectos adversos relevantes en los estudiosde reproducción realizados en ratas y conejos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En los estudios clínicos con sildenafilo se informó de mareos, y trastornos visuales, por lo tanto, lospacientes deben saber cómo reaccionan a VIAGRA, antes de conducir vehículos o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Viagra se basa en 8691 pacientes que recibieron el régimen posológicoadecuado en 67 ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas másfrecuentemente notificadas en los ensayos clínicos entre los pacientes tratados con sildenafilo fuerondolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, alteraciones visuales, congestión nasal, mareos, y distorsiónvisual de los colores

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización se han recogidocubriendo un período estimado superior a 9 años. Dado que no todas las reacciones adversas se hannotificado al titular de la autorización de comercialización e incluido en la base de datos de seguridad,las frecuencias de estas reacciones adversas no pueden determinarse de modo fiable.

En la tabla de abajo aparecen todas las reacciones adversas clínicamente importantes, que ocurrieronen los ensayos clínicos con una incidencia superior al placebo, listadas según la clasificación porórganos y sistemas (muy frecuentes 1/10), frecuentes ( 1/100 y < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000y < 1/100), raras ( 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Además, la frecuencia de las reacciones adversas clínicamente importantes, notificadas a partir de laexperiencia post-comercialización, se incluye como frecuencia no conocida.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia

Tabla 1: Reacciones adversas clínicamente importantes notificadas con una incidencia superiora placebo en ensayos clínicos controlados y reacciones adversas clínicamente importantesnotificadas a partir de la experiencia post-comercialización.

Clasificación por órganos y sistemas Reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológicoRaros Reacciones de hipersensibilidadTrastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes CefaleaFrecuentes MareoPoco frecuentes Somnolencia, hipoestesiaRaros Accidente cerebrovascular, síncopeMuy raros Ataque isquémico transitorio, convulsiones, convulsionesTrastornos oculares:Frecuentes Trastornos visuales, distorsión visual de los coloresPoco frecuentes Trastornos conjuntivales, trastornos del ojo, trastornos de laNo conocidos Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-Trastornos del oido y del laberinto:Poco frecuentes Vértigo, AcúfenosRaros: Sordera*

Trastornos vascularesFrecuentes RubefacciónRaros Hipotensión, hipertensión

Trastornos cardiacosPoco frecuentes Palpitaciones, taquicardiaRaros Infarto de miocardio, fibrilación auricular.No conocidos Arritmia ventricular, angina inestable, muerte cardíacaTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.Frecuentes Congestión nasalRarosTrastornos gastrointestinalesFrecuentes DispepsiaPoco frecuentes Vómitos, naúsea, boca secaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes Erupciones cutáneasTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoPoco frecuentes MialgiaTrastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes Erección prolongada, priapismoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes Dolor torácico, fatigaInvestigacionesPoco frecuentes Frecuencia cardíaca aumentada

* Trastornos del oído y del laberinto: sordera súbita. Durante los ensayos clínicos y la experienciapost-comercialización se han notificado un número reducido de casos de disminución o pérdida súbitade la audición en pacientes tratados con inhibidores de la PDE5, entre ellos sildenafilo.

4.9 Sobredosis

En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversasfueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero la incidencia y gravedad aumentó. Dosisde 200 mg no incrementaron la eficacia pero sí la incidencia de reacciones adversas (cefalea,enrojecimiento, mareos, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas normales de apoyo. Dado que sildenafilo se uneintensamente a proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renalacelere el aclaramiento del fármaco.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil. Código ATC G04B E03.

Sildenafilo es una terapia de administración oral para el tratamiento de la disfunción eréctil. Encondiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deterioradamediante el aumento del flujo sanguíneo al pene.

El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico(ON) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa la enzimaguanilatociclasa, lo que da lugar a un aumento de los niveles de guanosina monofosfato cíclica

(GMPc), que produce una relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos del pene, permitiendola afluencia de sangre y subsiguiente llenado de los mismos.

Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica GMPc delos cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradación del GMPc. Sildenafiloactúa a nivel periférico sobre la erección. Sildenafilo no tiene un efecto relajante directo sobre loscuerpos cavernosos humanos aislados, pero aumenta potentemente el efecto relajante del ON en estetejido. Cuando se encuentra activada la vía ON/GMPc, como ocurre durante la estimulación sexual, lainhibición de la PDE5 por sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerposcavernosos. Por lo tanto es necesario estimulación sexual para que sildenafilo produzca sus efectosfarmacológicos beneficiosos previstos.

Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5, implicada en el proceso deerección. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tieneuna selectividad 10 veces mayor que por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducciónen la retina. A las dosis máximas recomendadas, tiene una selectividad 80 veces superior por la PDE1y 700 veces superior por la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Particularmente, sildenafilo es 4.000 vecesmás selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica AMPc relacionadacon el control de la contractilidad cardíaca.

Dos estudios clínicos fueron específicamente diseñados para evaluar la ventana durante la cualsildenafilo podría producir una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudioutilizando plestismografía peneana (RigiScan) con pacientes en ayunas, el tiempo mediano de iniciode una erección con rigidez superior al 60% (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (rangode 12-37 minutos) tras la administración de sildenafilo. En otro estudio utilizando también RigiScan,sildenafilo, a las 4-5 horas de ser administrado, aún fue capaz de producir una erección en respuesta ala estimulación.

Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria en la tensión arterial que, en la mayoría de loscasos, no se traduce en efectos clínicos. La disminución máxima media de la tensión arterial sistólica,en posición supina, tras una dosis oral de 100 mg de sildenafilo, fue de 8,4 mmHg y de 5,5 mmHg enla tensión arterial diastólica. Estas disminuciones en la tensión arterial concuerdan con los efectosvasodilatadores de sildenafilo, probablemente debido al aumento en los niveles de GMPc en lamusculatura lisa vascular. Dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos noprodujeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafiloadministrada por vía oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria obstructiva grave (estenosis >70%de al menos una arteria coronaria), la presión arterial sistólica y diastólica media en reposodisminuyeron alrededor del 7% y 6%, respectivamente, en comparación a los datos basales. La presiónarterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9%. Sildenafilo no presentó efectos sobre elrendimiento cardíaco, y no afectó al flujo sanguíneo en arterias coronarias estenosadas.

Se demostró que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el tiempo necesario paradesencadenar la aparición de una angina con el uso de sildenafilo en comparación con placebo en unestudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, con 144 pacientes con disfuncióneréctil y angina estable crónica que estaban tomando medicación antianginosa habitual (exceptonitratos).

En algunos pacientes, se han detectado diferencias leves y transitorias en la discriminación del color(azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth-Munsell 100, una hora después deadministrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de laadministración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de color se relacionaSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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